趙長闊，王先恒，袁 智，曹 穎，徐 浪

（遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，貴州 遵義 563099）

茚是醫(yī)藥及化工領(lǐng)域中重要的一類化學(xué)結(jié)構(gòu)，其衍生物主要包括茚、二氫化茚、茚酮及茚醇等廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥等生物活性分子[1-5]。目前已有多個茚類藥物上市，抗抑郁藥物茚達(dá)曲林（indatralline）、用于成人慢性阻塞性肺疾病患者的維持治療的支氣管擴張劑茚達(dá)特羅為二氫化茚胺化合物；治療老年癡呆癥的多奈哌齊（Donepezil）和治療HIV感染和艾滋病的蛋白酶抑制劑茚地那韋（Indinavir）為茚酮類藥物[2]；茚并吡唑 （GN39484）屬于微管蛋白抑制劑，具有較好的抗惡性腫瘤活性。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，7-氯-4-羥基二氫化茚是合成許多活性藥物分子的重要結(jié)構(gòu)片段[6-8]。例如，7-氯-4-羥基二氫化茚的化合物Ia具有膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）抑制活性，抑制CETP蛋白可抑制膽固醇酯從高密度脂蛋白（HDL）轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白（LDL）和極低密度脂蛋白（VLDL），從而導(dǎo)致HDL的增高以抑制動脈粥樣硬化[6]。輝瑞制藥（Pfizer）報道的苯并哌嗪類的化合物具有γ-分泌酶調(diào)節(jié)活性，能夠可穿透血腦屏障，有潛力用于阿茲海默癥的治療[8]。

文獻(xiàn)對于7-氯-4-羥基二氫化茚的合成報道不多：Buck J S報道了使用4-羥基二氫化茚a在冰醋酸溶液中與二氯亞砜在55℃反應(yīng)1 h得到5-及7-位單氯代混合產(chǎn)物，由于氯代反應(yīng)對于苯環(huán)鄰、對位置選擇性不佳，7-氯-4-羥基二氫化茚1 收率僅為 47%[9]（Scheme 1）。

Scheme 1 4-氯-7-羥基二氫化茚1的合成路線[9]

Am Ende CW在專利文獻(xiàn)WO2012131539A1中報道了將1-氧代-4-羥基二氫化茚b用氰基硼氫化鈉還原后用三甲基氯硅烷處理后，得到4-羥基二氫化茚c，再用氯代琥珀酰亞胺氯化后得到化合物1，但沒有報道產(chǎn)物收率[10]。

Scheme 2 7-氯-4-羥基二氫化茚1的合成路線[10]

由于上述兩種合成方法中均是以4-羥基二氫化茚衍生物作為原料，原料昂貴也不易制備獲得；因此本研究嘗試了一種新的便宜的合成方法：以對氯苯酚為起始原料，依次通過酚羥基酯化、Fries?；嘏藕笥H電取代得到茚環(huán)、酮羰基還原三步驟反應(yīng)得到7-氯-4-羥基二氫化茚 （化合物1），總收率高達(dá)46.2%。

1 材料與儀器

1.1 材料

對氯苯酚 （分析純，Adrich）、β-氯丙酰氯、三乙基硅烷、濃鹽酸（35%）（分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司）；無水氯化鋁、三氟乙酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂 （化學(xué)純，國藥集團）；二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、己烷（化學(xué)純，成都市科龍化工試劑廠）；硅膠薄層板（青島海洋化工廠）、柱層析用硅膠（200～300 目）；自制純化水。

1.2 儀器

Varian 400 MHz核磁共振波譜儀 （TMS作內(nèi)標(biāo)，安捷倫科技有限公司）；LC-10ATVP型高效液相色譜儀（日本島津公司）；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實驗設(shè)備有限公司，DMG-914M型）；暗箱三用紫外分析儀 （上海司樂儀器有限公司，81-2型）。

2 合成方法與討論

2.1 化合物1的合成路線

以對氯苯酚為起始原料，依次通過酚羥基酯化、Fries酰基重排后親電取代得到茚環(huán)、酮羰基還原三步驟反應(yīng)得到7-氯-4-羥基二氫化茚 （化合物1），總收率高達(dá)46.2%。

Scheme 3 化合物1的合成路線

2.1.1 對氯苯基 β-氯丙酸酯2的制備

在40℃～50℃下， 將 β-氯丙酰氯 （63 g，0.50 mol） 在攪拌下滴加至對氯苯酚 （64 g，0.50 mol）中；滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在 40 ℃～50℃下攪拌2 h，然后加熱至100℃攪拌反應(yīng)3 h。蒸餾所得反應(yīng)油狀混合物，得到化合物2（101.8 g，93% 產(chǎn)率）， 為無色油狀物。1H NMR（300 MHz， CDCl3） δ 7.41 （d， J=8Hz， 2H），7.12 （d， J=8Hz， 2H）， 3.92 （t， 2H）， 3.09 （t，2H）； GC-MS 218[M]+.

2.1.2 7-氯-2，3-二氫-4-羥基茚-1-酮 3 的制備

將化合物 2 （138 g，0.63 mol）與無水氯化鋁（250 g，1.87 mol）的混合物在 100 ℃下攪拌 3 h，然后升溫至180℃～190℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)3 h。將所得混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次（200 mL×3）。合并有機層，并用水洗滌直到pH為6～7，用無水MgSO4干燥。有機層濃縮后，所得殘留物通過快速柱色譜純化后得到化合物3，為黃色固體 （83 g，72%產(chǎn)率）。1H NMR （300 MHz，CDCl3） δ =9.00 （s， 1H）， 7.47 （d，J=8 Hz，1H）， 6.79 （d， J=8 Hz， 1H）， 3.14 （t， 2H），2.80 （t， 2H）； LC-MS 183[M+H]+.

2.1.3 7-氯-4-羥基二氫化茚 1 的制備

在氮氣保護(hù)下，向化合物 3 （83 g，0.45 mol）的三氟乙酸 （300 mL）溶液中加入三乙基硅烷（160 g，1.38 mol），然后將反應(yīng)溶液在加熱回流溫度下攪拌4 h。反應(yīng)液減壓除去溶劑后，將所得殘留物倒入 aq.NaOH （2 mol/L，1 L）中，用己烷萃取3次 （300 mL×3）。將水層用濃鹽酸酸化至pH=1，用乙酸乙酯萃取3次 （300 mL×3）。 合并有機層，用水洗滌并用無水Na2SO4干燥。有機層減壓濃縮蒸除溶劑后，所得殘余物用石油醚 （b.p.90℃～120℃）中結(jié)晶，得到化合物1，為白色固體 （53 g，69%產(chǎn)率）：1H NMR （300 MHz， CDCl3）δ=7.03 （d， J=8Hz，1H）， 6.59（d， J=8Hz， 1H），4.64 （s， 1H）， 3.00～2.89（m， 4H）， 2.19～2.09 （m，2H）；HPLC 94.1%（Purity）；GC-MS 168[M]+.

2.2 討論

2.2.1 酯化反應(yīng)

對于第一步的4-氯苯酚與β-氯丙酰氯的反應(yīng)，雖然β-氯丙酰氯分子中存在兩個氯原子，但是由于酰氯的活潑性，因此更加容易發(fā)生酯化反應(yīng)，而不容易發(fā)生醚化反應(yīng)。在工藝優(yōu)化時，我們發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度對于反應(yīng)收率有很大影響。在50℃反應(yīng)24 h收率可達(dá)74%，而當(dāng)溫度升至100℃，反應(yīng)5 h，收率高達(dá)93%。

Scheme 4 化合物1的酰氯合成法[9]

表1 溫度對化合物2的影響Table 1 Temperature effect on compound 2

2.2.2 還原反應(yīng)

還原反應(yīng)是整個反應(yīng)路線當(dāng)中最重要的一步反應(yīng)，我們對于還原試劑的選擇，溶劑的影響作了充分的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7-氯-2，3-二氫-4-羥基茚-1-酮3在（CH3）3SiH還原條件下，以三氟乙酸為溶劑，得到目標(biāo)化合物1。

表2 還原反應(yīng)的工藝優(yōu)化Table 2 Process optimization of reduction reaction

3 結(jié)論

本文發(fā)展了一條以對氯苯酚為起始原料，依次通過酚羥基酯化、?；嘏藕笥H電取代得到茚環(huán)、酮羰基還原三步驟反應(yīng)得到7-氯-4-羥基二氫化茚1的新工藝，總收率高達(dá)46.2%。該方法為二氫化茚類衍生物的合成提供了一條新的選擇。

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