邵林楠 張樹婷 段 瑩 梁曉華 于衛(wèi)建 周世航

(大連市血液中心，大連 116001)

人類白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)是迄今為止最為復(fù)雜的人類基因群，位于6號染色體的短臂 6p21.3 處,與人的免疫應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)。人類第一個HLA由法國Dausset在1958年檢出。接下去的幾十年間，對HLA的研究突飛猛進(jìn)，成為免疫遺傳學(xué)、免疫生物學(xué)和生物化學(xué)等學(xué)科的一個重要新興研究領(lǐng)域。因HLA分布在人體所有有核細(xì)胞表面并參與抗原的免疫呈遞,參與個體的調(diào)節(jié)免疫和移植排斥反應(yīng)，故又稱移植抗原，被廣泛地應(yīng)用于器官移植及疾病相關(guān)性研究中。HLA基因具有高度的遺傳多態(tài)性，不僅表現(xiàn)在等位基因種類繁多并且仍在不斷出現(xiàn)新的基因類型，而且還表現(xiàn)在其基因間存在顯著的連鎖不平衡狀態(tài)而呈現(xiàn)基因單倍型的多樣性[1]。因此，HLA等位基因及單倍型成為一種較理想的遺傳標(biāo)記,被用于人類的起源、進(jìn)化、遷移、融合等人類遺傳學(xué)研究中。本研究對大連地區(qū)健康漢族造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者進(jìn)行HLA-A、-B、-DRB1位點基因分型，估算其單倍型頻率，并計算與其他人群間遺傳距離，得到了較大樣本量的數(shù)據(jù)及相關(guān)遺傳參數(shù)資料，對大連地區(qū)漢族人群HLA多態(tài)性分布情況有了進(jìn)一步了解，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1研究對象 隨機(jī)選擇中國造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資料庫(CMDP)大連分庫采集的健康漢族造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者10 000名，符合捐獻(xiàn)者健康征詢表的要求，年齡18～45歲。為了避免結(jié)果偏倚，每個家庭中只能選取一名成員。取每名造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者10 ml外周血保存于EDTA抗凝管中。

1.2方法 DNA提取純化試劑盒(QIAgen.Hilden,Germany)，HLA-A、-B、-DRB1基因分型試劑盒(One Lambda,USA；Invitrogen,USA；ROSE Europe,Germany)。DNA提取嚴(yán)格按照試劑廠商說明書操作，并測定其濃度純度，保證濃度40～100 ng/μl，純度OD260/280：1.6～1.8。HLA-A、-B、-DRB1基因分型采用基因測序及序列特異性寡核苷酸探針的方法進(jìn)行基因分型，嚴(yán)格按照試劑廠商說明書操作。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 HLA-A,-B和-DRB1等位基因頻率采取直接計數(shù)法計算而得。利用ARLEQUIN軟件(3.5.2.2版本)對三個基因位點做Hardy-Weinberg平衡檢驗，估算單倍型頻率及連鎖不平衡參數(shù)(r2)。使用poptree2軟件計算兩人群間遺傳距離(DA)。

2 結(jié)果

2.1Hardy-Weinberg平衡檢驗 HLA-A,-B和-DRB1三個位點基因分型結(jié)果都符合Hardy-Weinberg平衡，P值均>0.05，未發(fā)現(xiàn)偏移。

2.2基因頻率 大連地區(qū)漢族人群HLA-A、-B、-DRB1位點等位基因頻率分布如表1所示。在10 000 名受試者中，共發(fā)現(xiàn)63個等位基因，其中HLA-A位點18個，HLA-B位點32個，HLA-DRB1位點13個。在HLA-A位點中，HLA-A*02、A*11和A*24三個等位基因累計頻率占65.71%，其中HLA-A*02等位基因最為常見(31.65%)。HLA-B位點中，HLA-B*40(14.84%)、B*15(14.34%)和 B*13(11.79%)等位基因頻率最高，累計占40.97%。HLA-DRB1位點中最常見等位基因分別是HLA-DRB1*15(15.82%)、DRB1*09(13.33%)和DRB1*12(12.37%)。

表1大連地區(qū)漢族人群HLA-A、-B、-DRB1位點等位基因頻率

Tab.1HLA-A, -Band-DRB1allelefrequenciesinDalianHanpopulation

AlleleFrequencyAlleleFrequencyAlleleFrequencyAlleleFrequencyA*010.041 2 A*690.000 7 B*440.047 9 B*780A*020.316 5 A*740.000 4 B*450.000 8 B*810.001 4 A*030.040 8 A*800B*460.0758 B*820A*110.177 2 B*470.000 2 B*830A*230.002 9 B*070.035 2 B*480.033 3 A*240.163 4 B*080.009 1 B*490.001 6 DRB1*010.026 5 A*250.000 4 B*130.117 9 B*500.007 0 DRB1*030.039 4 A*260.031 1 B*140.004 3 B*510.072 1 DRB1*040.110 1 A*290.007 9 B*150.143 4 B*520.034 5 DRB1*070.107 2 A*300.070 0 B*180.004 4 B*530.000 2 DRB1*080.067 3 A*310.038 4 B*270.020 2 B*540.031 5 DRB1*090.133 3 A*320.015 6 B*350.051 7 B*550.020 6 DRB1*100.014 9 A*330.083 6 B*370.014 9 B*560.003 9 DRB1*110.062 7 A*340.000 5 B*380.024 9 B*570.015 0 DRB1*120.123 7 A*360B*390.018 6 B*580.050 7 DRB1*130.066 4 A*430B*400.148 4 B*590.000 6 DRB1*140.069 7 A*660.000 8 B*410.000 9 B*670.009 1 DRB1*150.158 2 A*680.008 9 B*420.000 7 B*730DRB1*160.020 8

2.3單倍型頻率及連鎖不平衡 通過期望極大似然估算法，在大連地區(qū)漢族人群中共得到3 012個HLA-A-B-DRB1三位點單倍型，406個HLA-A-B兩位點單倍型和388個HLA-B-DRB1兩位點單倍型。頻率最高的HLA-A、-B、-DRB1三位點單倍型如表2所示，其中A*30-B*13-DRB1*07(4.56%)頻率最占優(yōu)勢，A*02-B*46-DRB1*09(2.43%)次之。大連地區(qū)漢族人群頻率大于0.01的兩位點單倍型分布如表3所示，A*30-B*13(6.00%)與B*13-DRB1*07(59.89%)為頻率最高的兩位點單倍型。兩位點強(qiáng)連鎖不平衡單倍型如表4所示，A*33-B*58與B*13-DRB1*07為大連地區(qū)漢族人群中最強(qiáng)連鎖不平衡單倍型，r2分別為0.336 6和0.665 1。

表2大連地區(qū)漢族人群頻率最高的HLA-A、-B、-DRB1三位點單倍型

Tab.2Mostfrequentthree-locushaplotypesinDalianHanpopulation

HaplotypeFrequencyHaplotypeFrequencyA*30-B*13-DRB1*070.045 636 A*02-B*15-DRB1*090.011 022A*02-B*46-DRB1*090.024 281 A*11-B*15-DRB1*040.010 540A*33-B*58-DRB1*031)0.019 668A*02-B*46-DRB1*080.010 226A*02-B*15-DRB1*150.016 510A*02-B*40-DRB1*151)0.009 936A*33-B*58-DRB1*130.014 148A*02-B*15-DRB1*040.009 757A*11-B*15-DRB1*121)0.013 329A*01-B*37-DRB1*100.008 723A*33-B*44-DRB1*130.012 765A*24-B*40-DRB1*150.007 879A*24-B*40-DRB1*090.011 910A*11-B*40-DRB1*120.007 557A*02-B*13-DRB1*121)0.011 196A*01-B*57-DRB1*070.006 872A*02-B*40-DRB1*091)0.011 154A*02-B*15-DRB1*120.006 767

Note：1)ThePvalue of linkage disequilibrium in HLA-A-B or HLA-B-DRB1 is greater than 0.05.

表3大連地區(qū)漢族人群頻率大于0.01的兩位點單倍型

Tab.3Two-locushaplotypesinDalianHanpopulationwithfrequenciesmorethan0.01

HaplotypeFrequencyPHaplotypeFrequencyPA*30-B*130.060 048 <0.001B*13-DRB1*070.059 885 <0.001A*02-B*150.059 484 <0.001B*46-DRB1*090.033 064 <0.001A*02-B*460.056 008 <0.001B*40-DRB1*090.032 961 <0.001A*02-B*400.051 376 0.082 3B*15-DRB1*150.032 714 <0.001A*24-B*400.041 786 <0.001B*15-DRB1*040.030 395 <0.001A*11-B*150.040 392 <0.001B*13-DRB1*120.026 954 0.079 7A*33-B*580.040 021 <0.001B*40-DRB1*150.025 705 <0.001A*11-B*400.034 445 <0.001B*15-DRB1*120.025 218 0.093 7A*24-B*150.024 079 <0.001B*58-DRB1*030.023 675 0.066 1A*02-B*510.023 345 <0.001B*40-DRB1*120.021 630 <0.001A*02-B*130.021 670 <0.001B*52-DRB1*150.020 163 <0.001A*33-B*440.021 109 <0.001B*15-DRB1*090.019 948 <0.001A*11-B*130.016 978 0.246 9B*44-DRB1*130.019 541 <0.001A*02-B*480.015 437 0.154 8B*51-DRB1*090.017 622 <0.001A*24-B*540.014 395 <0.001B*40-DRB1*040.017 211 0.930 5A*02-B*350.014 186 <0.05B*40-DRB1*110.016 912 <0.001A*24-B*540.013 669 <0.001B*46-DRB1*080.016 726 <0.001A*02-B*380.013 556 <0.001B*58-DRB1*130.016 352 <0.001A*11-B*510.013 439 0.142 6B*44-DRB1*070.015 267 <0.001A*24-B*350.011 005 0.251 8B*40-DRB1*080.014 452 <0.001A*24-B*130.010 832 <0.001B*07-DRB1*150.013 809 <0.001A*01-B*370.010 660 <0.001B*54-DRB1*040.013 536 0.185 7A*11-B*520.010 155 <0.05B*40-DRB1*140.011 682 0.156 7B*37-DRB1*100.011 483 <0.001B*57-DRB1*070.010 528 <0.001B*13-DRB1*150.010 226 <0.001

表4大連地區(qū)漢族人群兩位點強(qiáng)連鎖單倍型

Tab.4Stronglinkagedisequilibriatwo-locushaplotypesinDalianHanpopulation

HaplotypeFrequencyr2PHaplotypeFrequencyr2PA*33-B*580.040 021 0.336 6 <0.001B*13-DRB1*070.010 410 0.665 1 <0.001A*01-B*370.010 660 0.054 9 <0.001B*37-DRB1*100.023 079 0.287 9 <0.001A*32-B*520.006 094 0.054 3 <0.001B*08-DRB1*030.061 365 0.248 3 <0.001A*33-B*440.021 109 0.031 9 <0.001B*67-DRB1*160.007 245 0.154 1 <0.001A*31-B*510.009 378 0.019 7 <0.001B*14-DRB1*010.019 632 0.105 3 <0.001A*02-B*150.059 484 0.019 3 <0.001B*52-DRB1*150.003 355 0.074 1 <0.001A*66-B*490.000 200 0.017 3 <0.001B*58-DRB1*130.002 503 0.071 0 <0.001A*23-B*450.000 300 0.017 2 <0.001B*07-DRB1*010.032 744 0.067 2 <0.001A*02-B*580.004 329 0.016 6 <0.001B*44-DRB1*130.015 951 0.061 2 <0.001A*30-B*130.060 048 0.016 6 <0.001B*15-DRB1*040.010 405 0.057 1 <0.001

Note：r2standardized disequilibrium values.

圖1 大連地區(qū)漢族人群與國內(nèi)其他20個省份人群間DA值熱力圖Fig.1 Hot map of DA between Dalian Han population and other 20 Chinese populationsNote: *.Data were obtained from database (http://www.allelefrequencies.net/).

圖2 大連地區(qū)漢族人群與15個國家人群遺傳距離DA值熱力圖Fig.2 Hot map of DA between Dalian Han population and other 15 worldwide populationsNote: Worldwide population Data were obtained from database (http://www.allelefrequencies.net/).

圖3 單倍型A*30-B*13-DRB1*07與A*02-B*46-DRB1*09在各人群中的分布Fig.3 Haplotype distribution of A*30-B*13-DRB1*07 and A*02-B*46-DRB1*09 in Chinese populations

2.4遺傳距離 通過HLA-A、-B、-DRB1三位點等位基因頻率結(jié)果，得到大連地區(qū)漢族人群與國內(nèi)其他20個省份人群間DA值熱力圖，結(jié)果如圖1所示，遺傳距離最近的是黑龍江(0.001)，其次為吉林(0.002)和山東(0.002)，遺傳距離最遠(yuǎn)的是臺灣(0.047)；大連與15個國家人群遺傳距離DA值熱力圖結(jié)果如圖2所示，遺傳距離最近的是泰國(0.029)和韓國(0.03)，而遺傳距離最遠(yuǎn)的是意大利(0.183)。

3 討論

HLA基因分型技術(shù)的不斷推進(jìn)和完善，推動了HLA研究的進(jìn)展。此技術(shù)廣泛應(yīng)用于不同人群遺傳關(guān)系的人類學(xué)研究，疾病的易感性及組織器官移植等相關(guān)領(lǐng)域。目前，造血干細(xì)胞移植已成為諸多血液系統(tǒng)惡性病、腫瘤以及自身免疫性疾病等的有效治療措施之一，而在移植過程中HLA是決定移植排斥反應(yīng)高低的重要因素。在進(jìn)行造血干細(xì)胞移植時，供者和受者之間HLA相容程度越高，排斥反應(yīng)的發(fā)生率就越低，移植成功率和長期存活率就越高；反之，就越容易發(fā)生排斥反應(yīng)。本文中，我們分析了大連地區(qū)漢族人群HLA-A、-B、-DRB1三位點等位基因及單倍型頻率，對于認(rèn)識生命現(xiàn)象的本質(zhì)及臨床研究具有重要價值。

通過基因分型，我們并未發(fā)現(xiàn)等位基因A*36、A*43、A*80、B*73、B*78、B*82以及B*83，說明這些等位基因在大連漢族人群中非常罕見甚至不存在。在其他地區(qū)漢族人群中，這些等位基因同樣罕見[2-4,8-11]。但是在某些少數(shù)民族群體中他們卻比較常見，如青海省互助縣土族人群中A*36頻率為0.01，甘肅肅南縣裕固族人群中B*73頻率為0.02[21]。因此，這些基因或許可以作為特有的遺傳標(biāo)記來區(qū)別漢族人群與某些少數(shù)民族人群。

不同的HLA位點的基因緊密連鎖組成一條單倍型，以單倍型的方式遺傳，存在著顯著的連鎖不平衡現(xiàn)象，并且這種連鎖不平衡現(xiàn)象有著顯著的人種、地域差異，單倍型的研究也是人類遺傳學(xué)研究的一項重要內(nèi)容。在大連漢族人群中，單倍型A*30-B*13-DRB1*07與A*02-B*46-DRB1*09最為常見，通過與其他省份人群進(jìn)一步比較，發(fā)現(xiàn)上海以北地區(qū)人群中，A*30-B*13-DRB1*07分布頻率要高于A*02-B*46-DRB1*09，而上海以南地區(qū)人群分布情況恰恰相反，上海地區(qū)此兩單倍型頻率基本相同；按照東西走向并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的分布規(guī)律(圖3)。因此，我們認(rèn)為這兩種常見的單倍型在人群中的分布情況可以作為區(qū)分北方人群和南方人群的一種標(biāo)志。這種分布特征可以用一種“重疊模式”的人類遷徙理論所解釋：現(xiàn)今的東亞人分別是幾萬年前由喜馬拉雅山脈兩側(cè)的兩條路徑遷徙而來，其一通過南方路徑自南向北遷徙而到達(dá)東亞，另一條路線(稍晚些)為北方路徑，自北向南進(jìn)行遷徙，而最終像“夾鉗”一樣與自南向北方遷徙的南方路徑重疊[23]?；蜃g不同等位基因的組合遠(yuǎn)遠(yuǎn)偏離隨機(jī)分布而呈現(xiàn)連鎖不平衡，在大連漢族人群中發(fā)現(xiàn)1個HLA-A-B 及5個HLA-B-DRB1兩位點強(qiáng)連鎖單倍型(r2≥0.1)，而在江蘇省漢族人群中有11個HLA-A-B及6個HLA-B-DRB1兩位點強(qiáng)連鎖單倍型[10]。雖然某些單倍型在大連及江蘇漢族人群中都表現(xiàn)出較強(qiáng)的連鎖不平衡，但其強(qiáng)度存在一定的差異，如B*67-DRB1*16在大連漢族人群中r2=0.154 1，而在江蘇漢族人群中r2=0.029?？赡苁且驗檫z傳學(xué)上不同的人群彼此混合、一系列的建立者效應(yīng)、路程隔離、自然選擇等機(jī)制作用使相同單倍型在不同區(qū)域人群中連鎖不平衡強(qiáng)度存在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，不僅高頻率單倍型存在較強(qiáng)連鎖現(xiàn)象(如A*30-B*13，A*30-DRB1*07等)，而某些低頻率單倍型同樣存在較強(qiáng)連鎖不平衡(如A*66-B*49，A*23-B*45等)。這可能是在選擇壓力情況下形成的，從某種意義上說，可以幫助攜帶有罕見等位基因的造血干細(xì)胞移植患者更容易找到合適的供者。

在單倍型頻率估算過程中，我們認(rèn)為連鎖關(guān)系是非常重要的，但往往容易被人們忽視。在兩位點單倍型中，若兩位點非連鎖，那么理論上說，單倍型頻率應(yīng)該為所含有的等位基因頻率之乘積。只有當(dāng)兩位點存在連鎖不平衡現(xiàn)象時(P<0.05)，估算單倍型頻率才有實際意義。同樣的，在三位點單倍型中，估算其頻率時要注意若相鄰兩位點間均非連鎖(即兩組P值均>0.05)，那么也沒有估算其頻率的必要性。

遺傳距離是衡量兩個種群之間總體進(jìn)化分歧的指標(biāo)，是研究兩群體間由于歷史、地域、種族等原因引起進(jìn)化趨異的一種手段，HLA基因多態(tài)性可以被很好地應(yīng)用于遺傳距離研究中。我們通過三個位點等位基因頻率結(jié)果，計算得到大連與其他人群間的遺傳距離。大連漢族人群與國內(nèi)某些人群進(jìn)行比較，遺傳距離最近的是黑龍江，其次為吉林和山東，遺傳距離最遠(yuǎn)的是臺灣，其次為海南、福建、湖南等地。大連漢族人群與北方人群遺傳距離較近，而與南方人群遺傳距離較遠(yuǎn)，由此可見，大連屬于北方人群，與其地理位置相符合。有意思的是，雖然大連地理位置相對江蘇安徽等省份來說與北京相對較近，但是研究結(jié)果顯示，大連與北京遺傳距離要大于江蘇安徽等地，這可能是因為北京作為國際大都市，容納了來自全國各地的來京人員。與國外其他人群進(jìn)行比較，遺傳距離最近的是泰國和韓國，而遺傳距離最遠(yuǎn)的是意大利。大連人群符合亞洲人遺傳特點，與亞洲國家遺傳距離相對較近。

大連位于中國東北部，遼東半島最南端，其人群基因的形成和發(fā)展無疑也經(jīng)歷了復(fù)雜的融合遷徙等過程。大連地區(qū)漢族人群HLA-A,-B,-DRB1基因具有較為豐富的多態(tài)性，其分布符合北方人群的特點。通過對本地區(qū)基因頻率、單倍型及遺傳距離等方面進(jìn)行研究，可以從一個側(cè)面反映出地區(qū)性遺傳特征，對群體遺傳、東亞遷徙史等人類學(xué)研究提供一些基礎(chǔ)資料，同時為今后開展的HLA與相關(guān)疾病、法醫(yī)鑒定等研究提供正常人群參考數(shù)據(jù)，為需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者找到匹配的供者。

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