張崖冰 胡善聯(lián) 何江江

中圖分類號 R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0662-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.22

摘 要 目的：評價(jià)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（國產(chǎn)商品名：益賽普）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的經(jīng)濟(jì)性。方法：通過文獻(xiàn)檢索查找國外重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的“頭對頭”研究文獻(xiàn)或在中國對重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗進(jìn)行比較的文獻(xiàn)，對其成本進(jìn)行本土化轉(zhuǎn)換，并把效果指標(biāo)轉(zhuǎn)化成質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），然后進(jìn)行成本-效用分析（CUA）和增量成本-效用分析（ICUR）。結(jié)果：得到3篇符合要求的文獻(xiàn)，對第1篇Wu B等（2012年）報(bào)道內(nèi)容的轉(zhuǎn)化研究顯示，益賽普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗的CUA分別是4.82、3.66、10.46萬元/QALY，ICUR分別是11.98、11.64、31.34萬元/QALY；對第2篇Santos-Moreno P等（2015年）報(bào)道內(nèi)容的轉(zhuǎn)化研究顯示，益賽普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗的CUA分別是9.31、11.82、24.92萬元/QALY，ICUR分別是11.75、15.13、32.79萬元/QALY；對第3篇Santos-Moreno P等（2016年）報(bào)道內(nèi)容的轉(zhuǎn)化研究顯示，益賽普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗的CUA分別是10.70、13.16、27.38萬元/QALY，ICUR分別是13.96、17.25、36.98萬元/QALY。益賽普的ICUR均小于3倍2015年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（14.81萬元）。結(jié)論：從對這3篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果來看，與英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗比較，益賽普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有更高的經(jīng)濟(jì)性。

關(guān)鍵詞 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；成本-效用分析；增量成本-效用分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To conduct the economic evaluation of recombinant human type Ⅱ tumor necrosis factor receptor- antibody fusion protein （trade name： Etanercept） in the treatment of rheumatoid arthritis. METHODS： By literature retrieval， foreign literatures about Etanercept “head to head” research or Chinese literatures about the comparison of recombinant human type Ⅱ tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein with infliximab and adalimumab were collected. The costs were localized， indicators of effectiveness were converted into quality-adjusted life year （QALY），then cost-utility analysis （CUA） and incremental cost-utility ratio （ICUR） were conducted. RESULTS： Three qualified literatures were acquired. The translational research of the first report of WU B and so forth （2012 year） showed that CUA of Etanercept， infliximab and adalimumab were 48.2， 36.6 and 104.6 thousand yuan/QALY， and ICUR were 119.8， 116.4 and 313.4 thousand yuan/QALY， respectively. The translational research of the second report of Santos-Moreno P and so forth （2015 year） showed that CUA of Etanercept， infliximab and adalimumab were 93.1， 118.2 and 249.2 thousand yuan/QALY， and ICUR were 117.5， 151.3 and 327.9 thousand yuan/QALY， respectively. The translational research of the third report of Santos-Moreno P and so forth （2016 year） showed that CUA of Etanercept， infliximab and adalimumab were 107.0， 131.6 and 273.8 thousand yuan/QALY， and ICUR were 139.6， 172.5 and 369.8 thousand yuan/QALY， respectively. ICUR of Etanercept were all smaller than 3 times of GDP 148.1 thousand yuan in 2015. CONCLUSIONS： From the results of the study of these 3 literatures， compared with infliximab and adalimumab， Etanercept shows economy for rheumatoid arthritis.

KEYWORDS Recombinant human type Ⅱ tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein； Rheumatoid arthritis； Cost- utility analysis； Incremental cost-utility ratio

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）的治療藥物以緩解病情的抗風(fēng)濕藥物（Disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）為主，DMARDs分為非生物制劑和生物制劑兩類。非生物制劑DMARDs即傳統(tǒng)DMARDs（Traditional DMARDs，tDMARDs）主要包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、氯喹、羥氯喹和來氟米特等。生物制劑DMARDs主要有腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）拮抗藥（重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗）、人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）、人類人共刺激分子細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4（CTLA-4Ig）受體抗體融合蛋白（阿巴西普）和人源化抗白細(xì)胞介素6（IL-6）受體抗體（托珠單抗）等[1]。tDMARDs的特點(diǎn)是起效緩慢，一般需要3～6個(gè)月才能逐漸觀察到藥物的療效，而生物制劑DMARDs起效迅速，一般2周就能顯效，3個(gè)月能控制和緩解大部分患者的臨床癥狀。美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）在循證的基礎(chǔ)上先后提出了RA患者使用生物制劑DMARDs的建議[2-3]。我國在2010年3月發(fā)表了中國專家組關(guān)于依那西普治療RA的使用建議[4]。由于生物制劑DMARDs的使用逐步增加，因此，有必要從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度對常用的生物制劑DMARDs進(jìn)行研究。

本研究旨在對重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白治療RA進(jìn)行成本-效用分析（Cost-utility analysis，CUA）和增量成本-效用分析（Incremental cost-utility ratio，ICUR），并與最常用的同類型生物制劑DMARDs英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗進(jìn)行比較，為其醫(yī)保政策的制定提供一定的參考。

1 研究對象與資料來源

研究藥品為重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白，其國內(nèi)上市的商品名為益賽普。益賽普與英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗的基本情況見表1（價(jià)格為IMS Data數(shù)據(jù)庫中2015年的平均價(jià)格）。

1.1 文獻(xiàn)篩選方法

本次文獻(xiàn)評閱目的是檢索查找重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白的“頭對頭”的療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)或在中國對重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白與英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗進(jìn)行比較的文獻(xiàn)。中文檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方和維普，外文檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of Science、Elsevier和Ovid數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”“英夫利西單抗”“阿達(dá)木單抗”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“效果”“效用”“經(jīng)濟(jì)學(xué)”“成本效果”“成本效用”“成本效益”“最小成本分析”等；英文檢索詞包括“recombinant human type Ⅱ tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein”“infliximab”“adalimumab”“rheumatoid arthritis”“effectiveness”“utility”“economics”“cost-effectiveness”“cost-benefit”“cost minimum analysis”。檢索年限：未作限定。從主題、摘要、關(guān)鍵詞展開混合檢索。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）完整的療效或經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；（2）研究的疾病為RA；（3）研究的藥物為重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）不完整的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)或療效研究，如只發(fā)表了摘要、檢索數(shù)據(jù)庫無法獲得全文的研究；（2）研究的疾病非RA；（3）非中文或英文文章；（4）不完整的經(jīng)濟(jì)學(xué)或療效研究，如只評價(jià)經(jīng)濟(jì)或效果中的一方面；（5）非人體研究。在篩選文獻(xiàn)時(shí)，由兩名研究者對檢索結(jié)果進(jìn)行獨(dú)立的評閱。對于存在爭議的文獻(xiàn)，由第3名研究者進(jìn)行評閱，以此確定最終納入研究的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過文獻(xiàn)去重和評閱，共獲得3篇合格文獻(xiàn)[5-7]，文中的依那西普為重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白的原研藥，其商品名為恩利[6]。有研究對依那西普與在益賽普的產(chǎn)品特征進(jìn)行過比較，認(rèn)為益賽普在關(guān)鍵質(zhì)量特性上與原研藥依那西普高度相似，為同種同型[12]。因此，本研究把依那西普替換為益賽普。擬對這3篇文獻(xiàn)進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)轉(zhuǎn)化研究。

2 研究方法

2.1 Wu B（2012年）的研究

Wu B等[5]采用Markov模型對我國中、重度RA患者的tDMARDs治療與生物治療進(jìn)行了終身的成本-效果分析，模型的循環(huán)時(shí)限為6個(gè)月。研究起始時(shí)間為2010年。該研究采用的7種治療策略分別是tDMARDs、依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普+利妥昔單抗、英夫利西單抗+利妥昔單抗和阿達(dá)木單抗+利妥昔單抗。

模型中假設(shè)隊(duì)列的基線數(shù)據(jù)來源于發(fā)表的文獻(xiàn)，平均年齡49歲，平均體質(zhì)量65 kg，女性占85.6%，平均健康評估問卷（Health assessment questionnaire，HAQ）評分為1.6。臨床療效采用ACR的反應(yīng)作為初始終點(diǎn)，數(shù)據(jù)來源于文獻(xiàn)的間接比較。有文獻(xiàn)報(bào)告ACR和疾病活動度評分（Disease activity score，DAS）的結(jié)果是相似的，通過治療提高的HAQ評分通過ACR反應(yīng)轉(zhuǎn)換得到，-0.1、 -0.45、-0.85和-1.11分別代表無反應(yīng)、ACR20、ACR50和ACR70[5]。假設(shè)在治療和姑息治療期間每6個(gè)月HAQ評分分別提高0.017和0.065[8-9]。效用值通過公式Utility（HUI-3）=0.76-0.286HAQ+0.056FEMALE計(jì)算，進(jìn)而得到質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality-adjusted life years，QALYs）[10]。

直接成本來源于中國的衛(wèi)生系統(tǒng)，包括藥品、監(jiān)測、給藥、毒副反應(yīng)和住院的成本。藥品的使用參照藥品說明書。間接成本為生產(chǎn)力損失，由于國內(nèi)資料的缺乏，參考瑞典HAQ評分與住院天數(shù)的關(guān)系，通過HAQ評分分層來估計(jì)住院天數(shù)，再根據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局公布的每天生產(chǎn)力損失數(shù)據(jù)來計(jì)算[11]?？偝杀景ㄖ苯映杀竞烷g接成本。

文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，與tDMARDs相比，依那西普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗的ICUR結(jié)果分別為77 357.70、26 562.40、57 838.40美元/QALY。把依那西普替換為益賽普，重新計(jì)算ICUR。由于該研究中所有成本都是2011年的，貨幣單位為美元，所以，要將成本和結(jié)果都轉(zhuǎn)算成2015年的值，藥品價(jià)格直接采用2015年IMS Data中的平均價(jià)格，其他成本的貼現(xiàn)率取3%。人民幣對美元的匯率取2015年的平均值6.23。

2.2 Santos-Moreno P等（2015年）的研究

Santos-Moreno P等[6]報(bào)道的研究是全球首篇關(guān)于益賽普與阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗治療RA的“頭對頭”比較研究。2007年益賽普已在哥倫比亞獲批上市，當(dāng)?shù)氐纳唐访麨镋tanar。該研究為橫斷面研究。納入158例確診為RA、到專科RA治療中心至少隨訪6次的患者，女性125例（79.1%），男性33例（20.9%）。基線時(shí)益賽普組62例，英夫利西單抗組35例，阿達(dá)木單抗組61例，平均年齡59歲，平均病程11年。隨訪頻率由研究者根據(jù)患者28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)的DAS情況而定。若DAS28>5.1則每3～5周隨訪一次，若DSA28≥3.1且≤5.1則每7～9周隨訪1次，若DAS28<3.1則每11～13周隨訪1次。除患者條件不允許外，若DAS28>3.2則需調(diào)整治療方案。每組患者分別在基線時(shí)和24個(gè)月時(shí)按照DAS28分為臨床緩解-低疾病活動度（Rem/LDA）和中、高疾病活動度（MDA/SDA）兩種狀態(tài)。把24個(gè)月時(shí)由MDA/SDA達(dá)到Rem/LDA的患者比例作為緩解率。益賽普組有2例失訪。

該文獻(xiàn)描述了各組的病例分布，基線時(shí)和治療24個(gè)月時(shí)各組的疾病嚴(yán)重程度、緩解率和DAS28的變化，但是，沒有交代具體的用藥方案。本研究假定這3種藥品對哥倫比亞人和中國人具有相同的療效，假定都采用了藥品說明書中的推薦治療劑量，患者平均體質(zhì)量按70 kg計(jì)算，按照中國的價(jià)格計(jì)算藥品成本，同時(shí)，按照隨訪頻率和上海市三級醫(yī)院的現(xiàn)行診查費(fèi)計(jì)算隨訪成本，按照用藥頻率和上海市三級醫(yī)院現(xiàn)行的注射費(fèi)用計(jì)算注射成本，把藥品成本、隨訪成本和注射成本相加作為總成本，把緩解率和DAS28的變化作為結(jié)果指標(biāo)，參照文獻(xiàn)[13]對RA患者的效用與DAS的關(guān)系的研究結(jié)果：EQ-5D Utility=-0.084DAS28+0.887，將DAS28的變化換算成效用值，計(jì)算QALYs。然后計(jì)算CUA和ICUR。將文獻(xiàn)[5]研究中的tDMARDs組作為假設(shè)的對照組，計(jì)算3種藥品的ICUR。為了與Santos-Moreno P等（2015年）的研究中的總成本口徑保持一致，tDMARDs組的總成本也采用直接成本。

由于在該研究中對DAS28>3.2的患者進(jìn)行了治療方案的調(diào)整，但沒有交代具體的調(diào)整方案。根據(jù)藥品說明書，益賽普沒有增加用量的說明，而英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗的用量都可以增加約1倍。3組也可能會增加一些非生物藥的使用，但與生物藥相比，非生物藥的費(fèi)用可以忽略不計(jì)。因此，將MDA/SDA患者英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗的用量增加1倍作為調(diào)整劑量，并對此進(jìn)行藥品費(fèi)用的敏感性分析。

2.3 Santos-Moreno P等（2016年）的研究

繼前一研究之后，2016年Santos-Moreno P等[7]又對依那西普（益賽普）、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗治療RA的效果和副反應(yīng)進(jìn)行了規(guī)模更大、隨訪時(shí)間更長的研究。研究設(shè)計(jì)為觀察性、回顧性隊(duì)列研究，納入了18歲以上的307例中、重度RA患者，其中，益賽普組92例，英夫利西單抗組107例，阿達(dá)木單抗組108例。所有患者都同時(shí)服用常規(guī)劑量的tDMARDs。292例完成隨訪。結(jié)果指標(biāo)主要采用DAS28和HAQ。至少每季度隨訪，共隨訪36個(gè)月?；€時(shí)和36個(gè)月時(shí)3組的DAS28和HAQ均無顯著差異，36個(gè)月時(shí)的緩解率也無顯著差異。但是，副反應(yīng)發(fā)生率益賽普組明顯低于其他兩組。

既然3種藥品的效果沒有顯著性差異，那就可以采用最小成本法進(jìn)行分析，但是，為了能與ICUR的閾值進(jìn)行比較，本文仍采用CUA方法。同樣由于該研究是3種藥品的比較，沒有對照組，仍然將文獻(xiàn)[5]研究中的tDMARDs組作為假設(shè)的對照組，計(jì)算3種藥品的ICUR。各組的總成本也采用直接成本，效用仍通過公式EQ-5D Utility=-0.084DAS28+0.887計(jì)算。

3 研究結(jié)果

3.1 Wu B等（2012年）的研究

將原研藥依那西普的價(jià)格替換為益賽普的價(jià)格后，該組的藥品成本和總成本都大幅度降低，而效用不變，因此，研究結(jié)果發(fā)生了較大的變化。Wu B等（2012年）報(bào)道的CUA和ICUR的結(jié)果見表2。

國家統(tǒng)計(jì)局公布的2015年全國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（Gross domestic product，GDP）為49 351元，3倍人均GDP為148 053元。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的推薦意見，認(rèn)為獲得每QALY 的ICUR低于3倍人均GDP是具有成本-效果優(yōu)勢的。參照這個(gè)閾值，益賽普和英夫利西單抗的ICUR都在閾值之下，進(jìn)入可接受范圍，而阿達(dá)木單抗則遠(yuǎn)高于閾值。

3.2 Santos-Moreno P等（2015年）的研究

在Bin W等[5]的研究中，研究對象的平均年齡49歲，女性比例85.6%，按照中國男性平均壽命72.00歲，女性平均壽命77.00歲計(jì)算，研究對象的平均壽命為76.28，平均剩余壽命為27.28年。經(jīng)過換算，tDMARDs組的成本和效用分別為0.47萬元和0.21QALYs。

Santos-Moreno P等（2015年）報(bào)道的CUA和ICUR的結(jié)果見表3。

由表3可知，益賽普的ICUR小于3倍人均GDP的閾值，而英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗的ICUR大于3倍人均GDP的閾值。

Santos-Moreno P等[6]（2015年）報(bào)道的CUA和ICUR的敏感性分析見表4。由表4可知，經(jīng)過敏感性分析，益賽普的優(yōu)勢更加明顯。

3.3 Santos-Moreno P等（2016）的研究

Santos-Moreno P等[7]（2016）的研究結(jié)果與前兩個(gè)研究的結(jié)果比較接近，其CUA和ICUR見表5。由表5可知，益賽普的ICUR仍在3倍人均GDP的閾值之下，而英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗的ICUR都超過了3倍人均GDP的閾值。

4 討論

隨著RA患病率的提高，其治療藥物的研發(fā)成為熱

點(diǎn)之一，尤其是生物制劑DMARDs的上市。一方面，該類藥物在臨床上取得了比較好的療效，另一方面，由于其價(jià)格較高，醫(yī)保和患者承受著較重的負(fù)擔(dān)。通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究篩選出具有成本-效用的藥品具有重要的實(shí)踐意義，有助于臨床和醫(yī)保管理者的決策。

基于前瞻性臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究固然具有嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的優(yōu)勢，但是耗時(shí)、耗財(cái)、耗力，往往會受到客觀條件的限制而無法開展，而且，研究結(jié)果取決于調(diào)查數(shù)據(jù)的質(zhì)量，要保證調(diào)查數(shù)據(jù)的質(zhì)量也非易事。所以，在缺乏直接研究資料的情況下，選擇符合要求的國外文獻(xiàn)進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究不失為一種值得嘗試的方法，其可以在比較短的時(shí)間內(nèi)得到研究結(jié)果。

“頭對頭”的研究結(jié)果會直接影響到藥品的臨床使用和市場份額，藥廠、醫(yī)師和藥師等研究者可能會有一定的顧慮，因此，很難找到符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究要求的國內(nèi)文獻(xiàn)。在做國外文獻(xiàn)轉(zhuǎn)換研究的時(shí)候要特別注意成本和療效的變化，需要的話可以進(jìn)行進(jìn)一步的敏感性分析，以了解不確定因素對研究結(jié)果的影響。

本研究結(jié)果顯示，益賽普的ICUR均小于WHO推薦的3倍人均GDP的閾值，可以作為進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄的參考依據(jù)。

治療RA的生物制劑DMARDs的發(fā)展比較快，持續(xù)有新藥上市，希望在不久的將來能夠由中立的機(jī)構(gòu)在國內(nèi)開展前瞻性的“頭對頭”臨床試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，以期得到最合理的研究結(jié)果，提供最優(yōu)的決策依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 靳洪濤，高麗霞.風(fēng)濕免疫病生物制劑治療進(jìn)展[J].臨床薈萃，2016，31（5）：490-495.

[ 2 ] BATHON JM，COHEN SB. The 2008 American college of rheumatology recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis：where the rubber meets the road[J]. Arthritis Rheum，2008，59（6）：757-759.

[ 3 ] SMOLEN JS，ALETAHA D，BIJLSMA JW，et al. Treating rheumatoid arthritis to target：recommendations of an international task force[J]. Ann Rheum Dis，2010 69（4）：631-637.

[ 4 ] 依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎專家組.依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的專家建議[J].中華內(nèi)科雜志，2010，49（6）：546-549.

[ 5 ] WU B，WILSON A，WANG FF，et al. Cost-effectiveness of different treatment strategies in the treatment of patients with moderate to severe rheumatoid arthritis in China[J]. PLoS ONE，2012，7（10）：1-11.

[ 6 ] SANTOS-MORENO P，SAAVEDRA-MARTINEZ G，VILLARREAL L，et al. SAT0360 etanar：a etanercept biosimilar is as effective as adalimumab and infliximab in a cohort of real-life of patients with rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis，2015，74（Suppl 2）：789-790.

[ 7 ] SANTOS-MORENO P，S?NCHEZ G，G?MEZ D，et al. Direct comparative effectiveness among 3 anti-tumor necrosis factor biologics in a real-life cohort of patients with rheumatoid arthritis[J]. J Clin Rheumatol，2016，22（2）：57-62.

[ 8 ] BRENNAN A，BANSBACK N，REYNOLDS A，et al. Modelling the cost effectiveness of etanercept in adults with rheumatoid arthritis in the UK[J]. Rheumatology，2004，43（1）：62-72.

[ 9 ] KIELHORN A，PORTER D，DIAMANTOPOULOS A，et al. UK cost-utility analysis of rituximab in patients with rheumatoid arthritis that failed to respond adequately to a biologic disease-modifying antirheumatic drug[J]. Curr Med Res Opin，2008，24（9）：2639-2650.

[10] BOGGS R，SENGUPTA N，ASHRAF T. Estimating health utility from a physical function assessment in rheumatoid arthritis （RA） patients treated with adalimumab （D2E7）[J]. Value Health，2002，5（6）：452-453.

[11] KOBELT G，EBERHARDT K，JONSSON L，et al. Economic consequences of the progression of rheumatoid arthritis in Sweden[J]. Arthritis Rheum，1999，42（2）：347- 356.

[12] TAN Q，GUO Q，F(xiàn)ANG C，et al. Characterization and comparison of commercially available TNF receptor 2-Fc fusion protein products[J]. Mabs，2012，4（6）：761-774.

[13] ADAMS R，WALSH G，VEALE D，et al. Understanding the relationship between the EQ-5D，SF-6D，HAQ and disease activity in inflammatory arthritis[J]. Pharmacoeconomics，2010，28（6）：477-487.

（收稿日期：2017-05-02 修回日期：2017-08-01）

（編輯：鄒麗娟）