胡梅園

(浙江省縉云縣中醫(yī)醫(yī)院西藥房，浙江 縉云　321400)

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是主要由半合成的廣譜青霉素哌拉西林鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉2種藥品制成的復(fù)方制劑，主要用于治療對哌拉西林耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌所致感染，具有殺菌能力強(qiáng)、抗菌能力廣泛和對β-內(nèi)酰胺酶強(qiáng)效抑制等特點(diǎn)[1-2]。隨著哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在臨床上的廣泛使用，其發(fā)生藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報道越來越多，嚴(yán)重影響了患者的健康，增加了醫(yī)療費(fèi)用。更好地了解ADR發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，對臨床用藥非常重要[3]?，F(xiàn)回顧性分析浙江省縉云縣中醫(yī)醫(yī)院(以下簡稱“我院”)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR病例，報告如下。

1　資料與方法

調(diào)取2015年2月至2018年1月我院哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(華北制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20073378)的使用數(shù)據(jù)，共10 000例患者使用了該藥，其中年齡>60歲者3 020例(占30.20%)，男性患者6 874例，女性患者3 126例；哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引發(fā)ADR共400例(ADR發(fā)生率為4.00%)，對患者性別、年齡、原發(fā)疾病、過敏史、用藥情況、ADR發(fā)生時間、ADR類型及臨床表現(xiàn)、處理措施及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2　結(jié)果

2.1　發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者中，男性216例(占54.00%)，女性184例(占46.00%)；<18歲者153例(占38.25%)；18～60歲者70例(占17.50%)；>60歲者177例(占44.25%)。

2.2　發(fā)生ADR患者的原發(fā)疾病分布

我院是一家縣級惠民中醫(yī)院，患者以中老年人居多。400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者中，原發(fā)病診斷為慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎急性發(fā)作等呼吸系統(tǒng)慢性病的患者共200例，占2.00%；腹腔感染患者126例，占31.50%；惡性腫瘤患者46例，占11.50%；腦膜炎患者15例，占3.75%；腎盂腎炎患者10例，占2.50%；尿路感染患者3例，占0.75%。

2.3　發(fā)生ADR患者的過敏史及皮膚過敏試驗(yàn)情況

400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者中，記載為過敏史不詳?shù)挠?05例(占76.25%)，記載為無藥物過敏史的有95例(占23.75%)。

2.4　發(fā)生ADR患者使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的情況

400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者均為正常給藥劑量；均通過靜脈滴注方式給藥；均聯(lián)合用藥，其中，210例為在原有治療藥物(如抗精神藥、抗癲癇藥及循環(huán)系統(tǒng)用藥)基礎(chǔ)上加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后出現(xiàn)ADR，190例為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與其他藥物(如其他抗菌藥物、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能藥物等)同時使用后出現(xiàn)ADR；停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后，ADR消失。

2.5　ADR發(fā)生時間分布

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR主要發(fā)生于用藥開始后10 min～72 h內(nèi)，最快發(fā)生于用藥開始后3 min，最慢為用藥72 h后發(fā)生。其中，發(fā)生于用藥后>72 h的ADR有160例(占40.00%)，0.5～72 h內(nèi)200例(占50.00%)，<0.5 h 40例(占10.00%)；嚴(yán)重的過敏性休克均發(fā)生于用藥后0.5 h內(nèi)。

2.6　ADR類型分布及其臨床表現(xiàn)

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導(dǎo)致的ADR主要為血液系統(tǒng)反應(yīng)、全身性過敏反應(yīng)和皮膚黏膜過敏等，見表1。

表1　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR類型分布及其臨床表現(xiàn)Tab 1　Distribution of types of ADR induced by piperacillin sodium and tazobactam sodium and clinical manifestations

2.7　ADR的處理措施及轉(zhuǎn)歸

所有患者在發(fā)生ADR后均立即停止用藥，然后根據(jù)出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行對癥治療。其中，3例患者發(fā)生了嚴(yán)重的過敏反應(yīng)(胸悶、氣急及呼吸困難)，經(jīng)過搶救后好轉(zhuǎn)并痊愈；其他患者也在停藥并對癥處理后逐漸好轉(zhuǎn)。

3　討論

3.1　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)反應(yīng)

本調(diào)查結(jié)果顯示，使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的大多為60歲以上的慢性病患者。文獻(xiàn)報道，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導(dǎo)致的ADR中，最常見的是血液系統(tǒng)反應(yīng)，40例患者在用藥后6 h內(nèi)發(fā)生ADR，160例在用藥12 h后發(fā)生，200例在用藥72 h后發(fā)生，大部分為遲發(fā)型不良反應(yīng)[4]。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞和血紅蛋白壓積降低、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥等[5]。目前，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)損傷的機(jī)制尚不明確，部分學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)存在以下可能：(1)藥物過敏，因?yàn)槊坷颊叩纳眢w情況均不一樣，對某些藥劑過敏的癥狀都不明確，對藥物過敏者，即使常規(guī)用量也會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥[6]；(2)藥物是一種半抗原，容易在過敏者體內(nèi)和白細(xì)胞蛋白結(jié)合形成新的抗原，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞抗體，使白細(xì)胞溶解或被破壞，導(dǎo)致白細(xì)胞計數(shù)降低[7]；(3)藥物中毒，使用藥物可以對正常的骨髓造血干細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境造成損壞，使白細(xì)胞計數(shù)降低，導(dǎo)致骨髓抑制，情況嚴(yán)重者會造成器官感染和出血等情況[8]。對于使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者，必須進(jìn)行定期的血常規(guī)監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)存在的問題，及時解決。

3.2　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致過敏反應(yīng)

本調(diào)查中，過敏史記載不明確的患者占大多數(shù)，說明很多醫(yī)務(wù)人員對原有過敏史及其與ADR之間的關(guān)系均不夠重視。12例發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者的青霉素皮膚敏感試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，但仍發(fā)生了嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。提示，即使皮膚試驗(yàn)結(jié)果為陰性，也仍有可能發(fā)生嚴(yán)重的ADR。因此，在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉前，一定要仔細(xì)詢問患者的青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物及其他藥物過敏史，在有搶救設(shè)備的情況下用藥；用藥期間，一定要加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，過敏性休克多發(fā)生于用藥后20 min內(nèi)，對患者家屬應(yīng)加強(qiáng)用藥交代，在靜脈滴注藥物過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的基本情況(是否有胸悶、氣急、呼吸困難及大汗淋漓等情況)；一旦患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，必須立刻停止用藥，過敏情況嚴(yán)重者，應(yīng)使用腎上腺素等進(jìn)行急救[9-10]。

3.3　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR的高發(fā)人群

>60歲老年人使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR的發(fā)生率最高，這應(yīng)該與老年人體質(zhì)下降、合并其他疾病及聯(lián)合用藥有關(guān)，而且老年患者腎臟清除率也較低。本調(diào)查中，8例60歲以上患者發(fā)生了過敏性體克；4例64歲大葉性肺炎患者發(fā)生了剝脫性皮炎。剝脫性皮炎是一種重癥皮膚疾病，表現(xiàn)為全身皮膚彌漫性紅腫、鱗片狀或葉片狀脫皮，還伴有肝腎損傷和食管破裂等情況，嚴(yán)重者會因器官衰竭而死亡[9]。因此，老年患者特別是同時存在多種合并癥的患者使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時，一定要注意藥物的劑量和聯(lián)合用藥情況[11]。藥物劑量應(yīng)根據(jù)患者的肌酐清除率來計算，老年人的腎功能呈不同程度減退，肌酐水平在正常范圍內(nèi)，不代表肌酐清除率也在正常范圍內(nèi)，故應(yīng)根據(jù)肌酐水平、年齡及體質(zhì)量，按照公式計算出肌酐清除率，再決定藥物的劑量[12]。同時，注意聯(lián)合用藥情況，蛋白類藥物也可引起過敏反應(yīng)，如果聯(lián)合用藥中有氨基酸、脂肪乳類制劑，應(yīng)盡量錯開用藥時間，以減少過敏反應(yīng)，同時便于準(zhǔn)確判斷是何藥所致過敏[13]。

總之，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉屬于青霉素類+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，藥物本身不是致敏原，引起過敏的原因是生產(chǎn)合成過程中的雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物。青霉噻唑高聚物進(jìn)入體內(nèi)后，與體內(nèi)組織蛋白形成全抗原，引起過敏反應(yīng)。在藥物的運(yùn)輸、使用過程中，溫度、光照及金屬離子等因素也會引起雜質(zhì)增加[4]。醫(yī)院各部門均應(yīng)在減少ADR的發(fā)生方面起到重要作用。藥劑部門應(yīng)采購質(zhì)量有保證的廠家的藥品；藥庫驗(yàn)收人員在驗(yàn)收時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測運(yùn)送到的藥品是否符合儲存溫度，應(yīng)放置于陰涼庫避光儲存；護(hù)理部門用藥時，藥物稀釋后應(yīng)馬上使用，藥液現(xiàn)配現(xiàn)用。只有從多方面入手，才能減少ADR的發(fā)生。