樊長瑩(山東安舜制藥有限公司，山東 德州 253611)

0 引言

他唑巴坦是繼克拉維酸、舒巴坦之后的一種新型β-內(nèi)酰胺抑制劑，從藥物來源來看，其從舒巴坦衍生物篩選而來。在臨床實踐中，該抑制劑的適用性極強，其本身具有較強的抑酶效果，而且還能和氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林等藥物聯(lián)合使用，臨床應(yīng)用價值極高[1]。近年來，他唑巴坦在臨床醫(yī)學中的應(yīng)用不斷深入，為進一步提升他唑巴坦的應(yīng)用效果，還應(yīng)注重其合成工藝的持續(xù)優(yōu)化。本文就他唑巴坦的合成工藝創(chuàng)新方法展開分析。

1 他唑巴坦的物理性質(zhì)

作為第三代抗菌強增效劑，他唑巴坦分為S 構(gòu)型和R 構(gòu)型兩種形式，就S 構(gòu)型而言，其包含了C2、C3兩種形態(tài)，而R 構(gòu)型主要為C5形。在常溫狀態(tài)下，他唑巴坦表現(xiàn)為晶體形式，含一定的酸性，酸度系數(shù)PKa 為2.1。將他唑巴坦溶于水后，其會表現(xiàn)為兩種形式：其一，他唑巴坦在水中以游離酸的姿態(tài)存在，該狀態(tài)下，其溶解度約為5.5g/L；而當他唑巴坦以鈉鹽的形式存在于水中時，其溶解度一般為500g/L。需注意的是，在水中溶解后，他唑巴坦游離酸可以按照任何比例和DMF 進行互溶；對于有機醇、脂、醚等溶劑而言，其會表現(xiàn)為稍溶、微溶和不溶三種狀態(tài)[2]。

2 他唑巴坦的合成工藝

2.1 基于舒巴坦原料的他唑巴坦合成

舒巴坦是合成他唑巴坦的一種基本原料，在合成過程中，需要先對舒巴坦進行酯化反應(yīng)處理，以此來保護羧基、疊氮化、構(gòu)造三唑環(huán)，最終脫保護形成他唑巴坦[3]。從他唑巴坦合成過程來看，這種合成方式的反應(yīng)線路相對較短，然原材料的成本的較高。同時在反應(yīng)中，一旦磷位硫被完全砜化，則甲基上很難直接進行疊氮化反應(yīng)，故而收率較低。這使得該合成工藝在實際生產(chǎn)中的適用性較低，難以進行大規(guī)模的他唑巴坦合成生產(chǎn)。

2.2 基于青霉素G鉀鹽的他唑巴坦合成

相比于舒巴坦原料，采用青霉素G 鉀鹽合成他唑巴坦的造價成本較低，然青霉素G 鉀鹽的來源難度較大，在實際生產(chǎn)中，很難大范圍的獲得青霉素G 鉀鹽。同時其生產(chǎn)過程容易產(chǎn)生一定的異構(gòu)化副產(chǎn)物，副產(chǎn)物分離難度較大，影響了整體收率。需要注意的是，基于青霉素G 鉀鹽的他唑巴坦合成，其前置環(huán)節(jié)與6-氨基青霉烷酸不同，后續(xù)反應(yīng)線路相同。就青霉素G 鉀鹽前置反應(yīng)環(huán)節(jié)而言，其基本項目形式如圖1 所示。

圖1 青霉素G鉀鹽前置反應(yīng)環(huán)節(jié)線路圖

2.3 基于6-氨基青霉烷酸的他唑巴坦合成

現(xiàn)階段，工業(yè)上多采用6-氨基青霉烷酸為原料來合成他唑巴坦。在實際合成中，前幾步一般經(jīng)過氨基鹵化亞砜化、酯化和脫鹵素處理，得到青霉烷酸二苯甲脂亞砜中間體。最后兩步經(jīng)過高錳酸鉀氧化成砜、間甲酚脫保護得到他唑巴坦?；?-氨基青霉烷酸的他唑巴坦合成路徑如圖2 所示。

圖2 基于6-氨基青霉烷酸的他唑巴坦合成路徑

3 他唑巴坦的合成工藝創(chuàng)新設(shè)計

3.1 他唑巴坦的合成工藝創(chuàng)新設(shè)計的必要性

他唑巴坦具有強大的抑酶活性作用，其在臨床上的應(yīng)用極為廣泛。然而長期以來，受抗生素濫用等因素的影響，細菌的耐藥性逐漸增強，這對人們的疾病治療造成較大困擾。為合理地解決這一問題，人們在疾病治療時，常常將β-內(nèi)酰胺酶抗生素與他唑巴坦進行聯(lián)合使用，這使得藥物的抑菌作用提升，且藥效作用時間延長?；诖?，臨床上對于他唑巴坦的需求量不斷增加，然而當前他唑巴坦的生產(chǎn)線路較長，收率較低，這使得他唑巴坦的成本較高，基于此，需進行他唑巴坦合成工藝的系統(tǒng)優(yōu)化和升級[4]。

3.2 他唑巴坦的合成工創(chuàng)新設(shè)計思路

從熱裂解開環(huán)反應(yīng)開始，一直到上三氮唑環(huán)反應(yīng)，其中間還存在鹵代環(huán)合反應(yīng)，這些環(huán)節(jié)均是合成他唑巴坦的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其對于后期合成的總收率具有深刻影響。基于此，處于提升他唑巴坦合成收率因素，應(yīng)從這三個環(huán)節(jié)對其進行合成工藝創(chuàng)新。

就熱裂解開環(huán)反應(yīng)合成工藝改進而言，可采用混合溶劑的方法對其進行優(yōu)化，然后分析不同反應(yīng)條件下的他唑巴坦和成情況，并在控制副產(chǎn)物生成的同時，提升產(chǎn)品的整體收率。

而在鹵代環(huán)合反應(yīng)工藝優(yōu)化中，可分析不同鹵代環(huán)合實際對實際反應(yīng)結(jié)果的影響。該過程中，可采用氫溴酸、亞硝酸鈉等試劑，探究該工藝下能否制備出溴代環(huán)合物，最后，在單因素分析或正交試驗下，選擇最優(yōu)的合成制備工藝。

此外，在上三氮唑環(huán)反應(yīng)工藝優(yōu)化中，可直接引入三氮唑，這樣通過單因素實驗，即可探索到他唑巴坦合成的最優(yōu)條件，進而提高他唑巴坦合成的實際收率和純度。

4 基于6-氨基青霉烷酸的他唑巴坦的合成工藝創(chuàng)新

4.1 熱裂解開環(huán)制備工藝改進

基于6-氨基青霉烷酸制備他唑巴坦時，到熱裂解開環(huán)制備環(huán)節(jié)，先需要在圓底燒瓶中加入一定的甲苯，隨后加入6-氨基青霉烷酸二苯甲酯亞砜和2-巰基苯并噻唑，并對其進行加熱回流處理。在加熱回流中，攪拌反應(yīng)1.5h 后，通過分水裝置分離出甲苯水混合物，并停止反應(yīng)，最終通過減壓旋蒸獲得目標產(chǎn)品。

在對其進行工藝改進時，選擇一定體積的圓底燒瓶，反應(yīng)材料添加順序與原工藝基本保持一致，所不同之處在于：在甲苯添加時，需增加一定的低沸點溶劑。隨后當產(chǎn)生第一滴回流液后，開始就進行計時，并持續(xù)反應(yīng)2h。然后采用分水器將混合液放出，要求從開始回流到停止反應(yīng)的時間控制在2.5h。將反應(yīng)后的溶液進行自然降溫，并在特定溫度下進行旋蒸處理，得到乙醚結(jié)晶后，對其進行抽濾和析晶處理，該操作持續(xù)兩次，最終干燥得到熱裂解開環(huán)物。研究表明，采用改進工藝合成他唑巴坦時，采用甲苯和環(huán)己烷混合液，其反應(yīng)條件最佳。

4.2 鹵代環(huán)合反應(yīng)環(huán)節(jié)工藝改進

對鹵代環(huán)合反應(yīng)環(huán)節(jié)進行工藝改進時，應(yīng)注重鹵代環(huán)合試劑的合理選擇。采用溴化銅、無水氯化銅、鹽酸/亞硝酸鈉等鹵帶環(huán)合試劑[5]。本研究對不同鹵代環(huán)合試劑的應(yīng)用進行工藝改進，并通過單因素實驗來分析實際合成效果。

就溴化銅而言，改進工藝中將溴化銅和熱裂解開環(huán)物的配比控制在1:1.9；而二氯甲烷和熱裂解開環(huán)物的配為7:1；隨后控制反應(yīng)時間為6h，并在-15℃條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)收率為84.6%。采用該改進工藝進行生產(chǎn)他唑巴坦，成品的收率相對較高，然其反應(yīng)時間加長，反應(yīng)溫度較低，能耗較大，這對于整體設(shè)備的應(yīng)用要求較高。

采用無水氯化銅做環(huán)合試劑材料時，將其與熱裂解開環(huán)物的配比控制在1:1.3，該條件下，控制反應(yīng)時間4h，而反應(yīng)溫度保持在-5℃，然后6:1 的要求進行溶劑質(zhì)量配置，可將反應(yīng)收率控制在71.2%。該反應(yīng)過程溫度溫和，然而價格較為昂貴，反應(yīng)條件較為苛刻，在工業(yè)生產(chǎn)中阻礙較大。

鹽酸/亞硝酸鈉等環(huán)合試劑反應(yīng)中，鹽酸、亞硝酸鈉與熱裂解開環(huán)物的配比控制在3:10:1；同時要求二氯甲烷和熱裂解開環(huán)物的質(zhì)量比控制在7:1；隨后在-7℃條件下反應(yīng)4h，并采用8%的四丁基氯化銨進行催化，可將生成物的收率控制在85.4%。

實驗表明，采用鹽酸/亞硝酸鈉作為鹵代環(huán)合反應(yīng)試劑時，其整體收率較高，能滿足大范圍生產(chǎn)需要，即在后期藥品生產(chǎn)中，可將其作為鹵代環(huán)合反應(yīng)環(huán)節(jié)的主要工藝，進行實際生產(chǎn)控制。

4.3 上三氮唑環(huán)反應(yīng)工藝改進

在上三氮唑環(huán)反應(yīng)工藝改進中，重點探討中間體2α-甲基-2β-(1H-1，2，3-三氮唑)甲基青霉烷酸二苯甲酯合成工藝，在弱堿性陰離子交換樹脂催化作用下進行產(chǎn)品生產(chǎn)，該過程中，引入三氮唑環(huán)進行他唑巴坦產(chǎn)品生產(chǎn)。具體而言，該工藝環(huán)節(jié)先進行有機溶劑選擇。本研究中，基于乙腈/水、丙酮/水和二氯甲烷/水對該環(huán)節(jié)的工藝進行改進。研究表明，三種溶劑的收率分別為69%、65.8%和48.5%?？紤]產(chǎn)品價格、毒性及適用性隱私，最終選擇將丙酮/水作為上三氮唑環(huán)反應(yīng)改進工藝制備中的主要試劑。該試劑下，將原料配比控制在1:20，同時溶劑體積配比控制在3.5:1，在40℃環(huán)境下，反應(yīng)15h，可得到65.8%的目標產(chǎn)品，有效地提升了他唑巴坦合成的收率，而且成品質(zhì)量得以顯著提升。

5 結(jié)語

他唑巴坦合成工藝對于成品的收率和品質(zhì)具有重大影響。采用6-氨基青霉烷酸合成他唑巴坦時，傳統(tǒng)工藝環(huán)節(jié)較多，收率較低；針對其工藝，可從熱裂解開環(huán)反應(yīng)、鹵代環(huán)合反應(yīng)、上三氮唑環(huán)反應(yīng)等環(huán)節(jié)對其進行工藝創(chuàng)新改進，這樣能有效提升他唑巴坦的總收率，滿足臨床應(yīng)用需要。