趙　君　張宏光　田愛平　代巧云　楊　莉　張　序,4　楊雪瑩　馬　旭,4*

1.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所，國家人類遺傳資源中心(北京，100081)；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)四川省人口和計劃生育科學(xué)研究所；3.四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會；4.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定與再生育審批是具有中國特色計劃生育系統(tǒng)工程的重要組成部分，對于預(yù)防出生缺陷，最大限度地減少先天性疾病患兒的出生具有重要意義，是我國落實計劃生育政策，提高出生人口素質(zhì)的有力保障[1]。病殘兒致殘原因主要有先天性疾病(包括遺傳性和非遺傳性疾病)，后天或不明原因疾病，意外傷害(損傷、中毒和外因)三類。有文獻(xiàn)報道，一孩為先天性疾病的病殘兒，其父母是不良遺傳基因較為集中的群體，再生育時會有同樣甚至更高的病殘風(fēng)險[2]，因此由先天性疾病導(dǎo)致的病殘兒是醫(yī)學(xué)鑒定及再生育審批的重點人群。本研究基于標(biāo)準(zhǔn)化的國際疾病分類(ICD-10)編碼體系，對四川省2004年—2015年先天性病殘兒的醫(yī)學(xué)鑒定資料進(jìn)行疾病順位及趨勢分析，以利于發(fā)現(xiàn)病殘兒先天性疾病的主要病種和變化趨勢，為預(yù)防和降低出生缺陷及兒童先天性疾病的發(fā)生率和致殘率，探討有效的重點防治策略提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

本研究以2004年—2015年四川省20個市(州)(甘孜藏族自治州除外)完成地市級醫(yī)學(xué)鑒定流程，《病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定申請表》中的地市級醫(yī)學(xué)鑒定結(jié)果及再生育審批結(jié)論填寫完整，且至少有一個鑒定診斷滿足“先天性疾病”的病殘兒為研究對象。研究資料來源于國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所研發(fā)的病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定信息管理與決策分析系統(tǒng)[1](以下簡稱“病殘兒系統(tǒng)”)，主要包括病殘兒基本人口學(xué)特征、病史及癥狀體征、鑒定診斷、鑒定審批信息以及鑒定結(jié)論和關(guān)鍵臨床診斷資料。質(zhì)量控制見已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)研究論文[3]。

1.2 疾病分類和統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)

本研究將“先天性疾病”的ICD-10編碼[4]定義為以下3個部分：①“先天性畸形、變形和染色體異常”(Q00～Q99)；②“內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾病”中“代謝紊亂”部分(E70～E90)；③包含“先天性”或“遺傳性”關(guān)鍵詞的疾病對應(yīng)的編碼，以及某些明確屬于先天性疾病(如地中海貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥等)對應(yīng)的編碼。疾病歸類和統(tǒng)計的基本原則見發(fā)表的文獻(xiàn)[3,5]，疾病構(gòu)成及順位統(tǒng)計參照國際標(biāo)準(zhǔn)，按病種數(shù)分類統(tǒng)計。

1.3 統(tǒng)計分析

按照上述疾病分類標(biāo)準(zhǔn)在病殘兒系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行篩選，對篩選出的符合條件的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SAS 9.2、R3.3.3統(tǒng)計軟件，進(jìn)行頻數(shù)分布、分類匯總、χ2檢驗、Cochran-Armitage趨勢檢驗等統(tǒng)計分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本人口學(xué)特征

四川省20個市(州)2004年—2015年共有18 897例先天性病殘兒完成地市級醫(yī)學(xué)鑒定，其中批準(zhǔn)再生育的家庭為15 737個，平均鑒定審批率為83.3%。先天性病殘兒鑒定時的年齡為(7.7±4.0)歲，其中0～4歲、5～9歲、10～14歲、≥15歲年齡組分別占24.0%、47.0%、22.4%和6.6%。男性11 192例(59.2%)，女性7700例(40.7%)，性別比為145.4，另有5例為兩性畸形。根據(jù)家庭住址劃分為城鎮(zhèn)組和農(nóng)村組，農(nóng)村組先天性病殘兒占77.5%(14 652例)，明顯多于城鎮(zhèn)組；全省12年先天性病殘兒性別比農(nóng)村為155.5，城鎮(zhèn)為115.9，χ2檢驗結(jié)果表明，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=70.24，P<0.001)。

2.2 先天性疾病總體順位

將納入研究的18 897例先天性病殘兒對應(yīng)的21 059個鑒定診斷按照ICD-10的三位數(shù)類目編碼及其對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)疾病名稱進(jìn)行歸類的順位分析。結(jié)果顯示，四川省2004年—2015年先天性病殘兒鑒定診斷共有131種疾病。構(gòu)成比在>1%的有22種疾病，共計包含15 446個鑒定診斷，占先天性疾病診斷總數(shù)的73.3%。見表1。

表1　四川省2004年—2015年病殘兒先天性疾病構(gòu)成比順位情況(部分)

2.3 先天性疾病地區(qū)順位

四川省2004年—2015年各市(州)先天性病殘兒鑒定結(jié)果分析顯示，除瀘州市構(gòu)成比居首位的先天性疾病為腦的其他先天性畸形外，其余19個市(州)均為心臟的其他先天性畸形或心間隔先天性畸形(即先天性心臟病)；睪丸未降在達(dá)州、巴中、成都、廣安、廣元、樂山、眉山、南充、內(nèi)江、攀枝花、雅安、資陽市為構(gòu)成比第2～5位先天性疾病，但不在綿陽市的前10位先天性疾病中；唐氏綜合征在成都、德陽、樂山、眉山、遂寧、自貢、瀘州、廣安、廣元、綿陽、內(nèi)江市為構(gòu)成比第4～6位先天性疾病，但不在雅安、資陽市的前10位先天性疾病中；肌肉骨骼的其他先天性變形，腦的其他先天性畸形，頭、面、脊柱和胸的先天性肌肉骨骼變形等在各市(州)的先天性疾病構(gòu)成中均占有較大比例。

2.4 先天性疾病年度順位

四川省2004年—2015年各年度先天性疾病構(gòu)成比順位居前10位的分布情況見圖1。全省12年間共有22種先天性疾病進(jìn)入前10 位，其中≥4次進(jìn)入前10位的有16種，其構(gòu)成比年度變化情況見圖2。先天性疾病順位及構(gòu)成比變化情況可總結(jié)為以下3個方面：①四川省2004年—2012年構(gòu)成比居前3位先天性疾病順位排列相對穩(wěn)定，分別為心臟的其他先天性畸形、心間隔先天性畸形、腦的其他先天性畸形，而2013年—2015年唐氏綜合征替代腦的其他先天性畸形，上升為第3位先天性疾病。②2004年—2008年唐氏綜合征為第7～9位先天性疾病，2009年—2011年逐漸上升至第6，5，4位，2012年—2015年連續(xù)4年為第3位先天性疾病。經(jīng)Cochran-Armitage趨勢檢驗，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異(Z=6.57，P<0.001)，可以認(rèn)為唐氏綜合征在四川省病殘兒先天性疾病中占比有逐年上升的趨勢。此外，心間隔先天性畸形雖然在各年度一直位居前3位，但從構(gòu)成比變化情況來看，也有逐年上升的趨勢(Z=9.30，P<0.001)；而地中海貧血雖然只在2012年—2015年進(jìn)入前10位，但從2004年的0.3%上升為2015年的3.4%(Z=10.98，P<0.001)。③肌肉骨骼的其他先天性變形2004年—2008年構(gòu)成比居第4位先天性疾病，2009年—2011年逐漸下降至第5、6、8位，2012年—2014年均位于第9位，2015年已不在前10位先天性疾病中，Cochran-Armitage趨勢檢驗有統(tǒng)計學(xué)差異(Z=-10.36，P<0.001)，可以認(rèn)為肌肉骨骼的其他先天性變形在四川省病殘兒先天性疾病構(gòu)成中所占比例有逐年下降的趨勢。綜合順位分布和構(gòu)成比年度變化情況來看，腦的其他先天性畸形(Z=-7.09，P<0.001)、睪丸未降(Z=-6.19，P<0.001)也呈逐年下降趨勢。

圖1　四川省2004年—2015年各年度病殘兒前10位先天性疾病順位分布情況

圖2　四川省2004年—2015年≥4次進(jìn)入前10位的病殘兒先天性疾病構(gòu)成比變化情況

3 討論

張思霖等[6]曾于1985年始在四川全省范圍內(nèi)(包括現(xiàn)在的四川省和重慶市)開展了為期5年的“四川省遺傳病流行病學(xué)調(diào)查研究”，其中以0～14歲年齡組兒童為研究人群進(jìn)行的遺傳性疾病流行病學(xué)描述性研究，可視為迄今為止四川省兒童遺傳性疾病患病本底情況最為全面和深入的一次調(diào)查研究[7]。近30年來，我國兒童先天性/遺傳性疾病構(gòu)成、順位及趨勢分析以病殘兒為研究對象的研究，以小區(qū)域范圍、小樣本人群[8-12]居多；以醫(yī)院、學(xué)校為研究現(xiàn)場的較大樣本人群(調(diào)查人群≥10萬)研究，又以單一病種[13-18]居多；大范圍(覆蓋全省)、綜合性的先天性/遺傳性疾病流行病學(xué)調(diào)查研究由于實施難度較大少有報道[19]。本研究雖然不足以彌補這方面的研究結(jié)果，但卻是迄今為止在全省范圍內(nèi)，以先天性病殘兒為研究對象、年份跨度較長、人群樣本量最大的一項研究，這對于確定病殘兒先天性疾病重點防治措施，提供病因?qū)W研究具有重要意義。此外，本研究通過自主研發(fā)的ICD-10自動匹配程序，將鑒定診斷轉(zhuǎn)化為亞型、部位、嚴(yán)重程度等疾病特征信息明確的編碼，極大地降低了疾病手工分類統(tǒng)計的工作量，有利于進(jìn)行國際間類似研究的交流比較[5]，是將自然語言處理技術(shù)應(yīng)用于疾病順位及趨勢分析研究的一次實踐。

本研究基于標(biāo)準(zhǔn)化的ICD-10疾病名稱自動歸類流程，對四川省12年間完成地市級醫(yī)學(xué)鑒定的18 897例先天性病殘兒的資料進(jìn)行疾病順位及趨勢分析后發(fā)現(xiàn)，先天性疾病共有131種，22種疾病占先天性疾病診斷總數(shù)的73.3%，分布較為集中。從總體順位來看，前5位高發(fā)病種為先天性心臟病(包括心臟的其他先天性畸形、心間隔先天性畸形)，先天性腦畸形，唇腭裂(包括唇裂、腭裂、腭裂伴有唇裂)、睪丸未降，先天性肌肉骨骼變形，與中國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測網(wǎng)出生缺陷監(jiān)測結(jié)果存在較大差異。分析原因，主要是兩個項目在覆蓋地區(qū)、監(jiān)測方法、監(jiān)測對象方面有所不同，出生缺陷監(jiān)測覆蓋30個省(區(qū)、市)(西藏除外)的64個區(qū)縣，采用人群和醫(yī)院試點監(jiān)測方法，監(jiān)測對象為居住在監(jiān)測地區(qū)的產(chǎn)婦所分娩的妊娠滿28周的胎嬰兒，收集從出生到生后42d內(nèi)首次確診的出生缺陷[20-21]，重點監(jiān)測23種先天畸形，更易于獲得每年死胎、死產(chǎn)、7天內(nèi)死亡圍產(chǎn)兒及出生后即有體表畸形的新發(fā)病例；病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定及再生育監(jiān)測以省(自治區(qū)、直轄市)為單位，覆蓋區(qū)域內(nèi)參加醫(yī)學(xué)鑒定的全部鑒定兒，監(jiān)測時間以病殘兒先天性疾病發(fā)病時間為終點，病種沒有絕對的范圍限制，只要先天性疾病發(fā)現(xiàn)、確診并有足夠醫(yī)療證據(jù)即可參加鑒定，更易于獲得功能性異常等非體表畸形的先天性及遺傳性疾病的累積病例。因此，出生缺陷監(jiān)測和病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定應(yīng)有效結(jié)合，將監(jiān)測人群擴(kuò)大，監(jiān)測時間延長，以此形成更為完整的先天性及遺傳性疾病監(jiān)測體系，有利于明確我國兒童先天性/遺傳性疾病的流行狀況和順位趨勢，為減少我國出生缺陷兒的發(fā)生、促進(jìn)先天性病殘兒的康復(fù)、開展病殘兒家庭再生育風(fēng)險評估提供科學(xué)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

從先天性疾病地區(qū)順位分布結(jié)果來看，除瀘州市構(gòu)成比居首位的先天性疾病為腦先天性畸形外，其余市(州)均為先天性心臟病。肌肉骨骼先天性變形，腦先天性畸形，頭、面、脊柱和胸的先天性肌肉骨骼變形等在各市(州)也占有較大比例。但有些先天性畸形、變形和染色體異常在各市(州)的構(gòu)成比存在差異，如睪丸未降在達(dá)州、巴中、成都等市(州)構(gòu)成比較高，在綿陽市相對較低；唐氏綜合征在成都、德陽、樂山等市(州)構(gòu)成比較高，在雅安、資陽市相對較低，這可能是由于四川省復(fù)雜的地理、人口分布特點造成地區(qū)間疾病的種類構(gòu)成及順位差異所致，因地制宜地針對各高發(fā)疾病制定切實有效的重點防治策略是十分必要的。

觀察疾病的年度變化可以為病因?qū)W研究提供線索，在有遺傳背景的先天性疾病研究中，對揭示環(huán)境因素與遺傳因素的作用也有一定的意義。通常認(rèn)為，遺傳因素起主導(dǎo)作用的先天性疾病逐年變化呈隨機波動性質(zhì)，而呈現(xiàn)上升或下降趨勢的先天性疾病，一般受環(huán)境因素影響較大[6]。本研究先天性疾病年度順位結(jié)果顯示，唐氏綜合征、心間隔先天性畸形和地中海貧血構(gòu)成比有明顯的上升趨勢，而肌肉骨骼的先天性變形、腦先天性畸形和睪丸未降構(gòu)成比呈下降趨勢，提示這6種疾病可能受自然環(huán)境以及政策、經(jīng)濟(jì)等社會環(huán)境影響較大。值得注意的是，近年來國內(nèi)外普遍報道唐氏綜合征的發(fā)生有上升趨勢，如英格蘭唐氏綜合征患兒出生率在15年內(nèi)上升了25%，歐洲和北美唐氏綜合征患者人數(shù)已超過以往，達(dá)600 000人[22-24]，中國圍產(chǎn)兒唐氏綜合征監(jiān)測資料分析表明全國年度發(fā)生率總體呈上升趨勢[25]，北京市唐氏綜合征的發(fā)病率從2010年7.27/萬上升至2014年10.95/萬[26]，本研究也顯示唐氏綜合征患兒構(gòu)成比較高。唐氏綜合征為染色體病，其發(fā)生與母親受孕年齡增大導(dǎo)致的卵巢微環(huán)境改變，卵母細(xì)胞逐漸老化，胎兒染色體畸變概率增加有關(guān)[21,25]。本研究對象大多為農(nóng)村病殘兒家庭，而四川是我國人口輸出大省，流動人口較多，近年來流動人口的婚育年齡逐漸推遲，我國西南農(nóng)村地區(qū)育齡人群孕產(chǎn)保健依從性也較差，非住院分娩人數(shù)仍占相當(dāng)比例，綜合考慮，唐氏綜合征、先天性心臟病構(gòu)成比呈現(xiàn)上升趨勢可能與這些因素有關(guān)。而地中海貧血是最常見的單基因遺傳性血紅蛋白病之一，其遺傳方式是常染色體隱性遺傳，主要流行于熱帶、亞熱帶以及地中海沿岸國家和地區(qū)[27-28]，具有明顯的地域性和種族性。作為一個多民族的區(qū)域，四川是我國地中海貧血的高發(fā)省之一[29]，國家衛(wèi)生計生委2014年向全國10個地中海貧血高發(fā)省份(包括四川省)印發(fā)了地中海貧血防控試點項目技術(shù)服務(wù)規(guī)范，四川省應(yīng)據(jù)此制定有針對性的人群預(yù)防篩查及臨床診斷策略。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)四川省12年間完成地市級醫(yī)學(xué)鑒定審批率(83.3%)，高于全省同期全部病殘兒鑒定審批率(74.1%)[3]，在目前無法普遍為病殘兒家庭提供全面的再生育優(yōu)生監(jiān)測服務(wù)(如科學(xué)的再生育指導(dǎo)建議、普適的產(chǎn)前診斷技術(shù)和精準(zhǔn)的遺傳優(yōu)生咨詢)的情況下，這對于降低先天性病殘兒父母的遺傳風(fēng)險反而會造成不利影響，同時也從另一個側(cè)面反映了病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定與再生育審批大多停留在行政審批的層面，及時科學(xué)管控這一高風(fēng)險群體再生育時的病殘風(fēng)險，對于降低我國兒童先天性疾病的發(fā)生率和致殘率，提高出生人口素質(zhì)至關(guān)重要。

志謝：感謝四川省21個市(州)181個區(qū)(縣)4657個鄉(xiāng)(鎮(zhèn)、街道)的衛(wèi)生和計劃生育管理和服務(wù)人員為該項目提供的支持和幫助。