李維娜，何飛

MicroRNA是真核生物中的一類小分子非編碼RNA，能調(diào)控約1/3人類基因的表達(dá)，在細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖、凋亡和腫瘤發(fā)生發(fā)展等生理及病理過程中都發(fā)揮著重要作用[1-7]。miR-140最早被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于軟骨細(xì)胞，能夠調(diào)控軟骨的發(fā)育[8-9]。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)miR-140在多種腫瘤中呈低表達(dá)，可能發(fā)揮抑癌基因的作用[10]。

1 miR-140概述

MicroRNA主要通過結(jié)合mRNA的3'非翻譯區(qū)(UTR)來影響mRNA的降解或翻譯，進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)。microRNA的5'端6～9個(gè)核苷酸的種子序列(seed sequence)與mRNA的3'-UTR形成不完全互補(bǔ)，因此一個(gè)種子序列可能與數(shù)百個(gè)mRNA結(jié)合，調(diào)控?cái)?shù)百個(gè)靶基因的表達(dá)。microRNA由Ⅱ型RNA聚合酶合成，首先在核內(nèi)轉(zhuǎn)錄成初級轉(zhuǎn)錄本miRNA(pri-miRNA)，后者經(jīng)Drosha核糖核酸酶剪切加工后形成約70nt大小、呈莖環(huán)樣結(jié)構(gòu)的前體miRNA(pre-miRNA)，pre-miRNA在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin-5和Ran-GTP的作用下轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核。在核糖核酸內(nèi)切酶Dicer的作用下，pre-miRNA被加工為大小約20～23個(gè)堿基對的雙鏈RNA，后者與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RISC)結(jié)合之后解開雙鏈，此時(shí)將靠近5'端的一條RNA鏈稱為miR-X-5p，而靠近3'端的互補(bǔ)鏈稱為miR-X-3p。通常情況下，microRNA只有一條RNA鏈豐度高，而另一條則被降解[2-4]。但是，人miR-140與大多數(shù)microRNA不同，有miR-140-5p和miR-140-3p兩種形式(圖1)，二者表達(dá)豐度基本相當(dāng)[11]，其內(nèi)在的分子機(jī)制目前仍不清楚。

miR-140位于人染色體16q22.1上，該位點(diǎn)是染色體的脆性部位(圖2)。研究發(fā)現(xiàn)，miR-140位于E3泛素連接酶WWP2的內(nèi)含子中，成熟miR-140與WWP2-C的剪接體基因共表達(dá)，受其啟動(dòng)子調(diào)控[12]。

圖1 pre-miR-140的莖環(huán)結(jié)構(gòu)以及兩種成熟形式Fig.1 A stem-loop structure and two mature forms of pre-miR-140

圖2 miR-140在人類染色體的位置Fig. 2 Schematic diagram of the position of miR-140 gene

2 miR-140與腫瘤

2.1 miR-140與乳腺腫瘤 miR-140與乳腺癌密切相關(guān)。在早期乳腺癌中，Li等[13]比較了正常乳腺組織和不同惡性程度乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌(DCIS)miRNA表達(dá)譜的差異，發(fā)現(xiàn)DCIS中miR-140-3p表達(dá)降低，且DCIS惡性程度越高，miR-140-3p表達(dá)越低；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在雌激素受體陰性(ERα–)的基底樣癌中，腫瘤干細(xì)胞(CD44+CD24–)的miR-140-3p表達(dá)水平低于乳腺干細(xì)胞；在乳腺癌發(fā)生模型MCF10中，過表達(dá)miR-140-3p可抑制克隆形成和細(xì)胞增殖，抑制腫瘤干細(xì)胞的自我更新和腫瘤生長，而敲低miR-140-3p則能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，在ERα–的乳腺癌腫瘤干細(xì)胞中，miR-140-3p低表達(dá)與DNA的異常甲基化有關(guān)。miR-140啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化程度明顯增高，用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理后，miR-140表達(dá)水平升高。此外，對miR-140-3p的下游靶基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，miR-140-3p可能是通過調(diào)控干細(xì)胞調(diào)節(jié)因子人性別決定區(qū)Y框蛋白9(SOX9)和乙醛脫氫酶1(ALDH1)的表達(dá)來影響腫瘤干細(xì)胞生長的[13]。

同時(shí)，在雌激素受體陽性(ERα+)的侵襲性和非侵襲性乳腺癌中，miR-140-3p的表達(dá)水平亦下降[14]。miR-140-3p能調(diào)控雌激素受體(ERα)作用下乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的自我更新，從而發(fā)揮抑癌基因作用。ERα通過雌二醇(E2)結(jié)合于miR-140-3p啟動(dòng)子區(qū)的雌激素應(yīng)答元件(ERE)，抑制miR-140-3p的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致miR-140-3p的下游靶基因干細(xì)胞調(diào)節(jié)因子SOX2表達(dá)升高。

與Li等[13]的研究類似，Yoshida等[15]亦發(fā)現(xiàn)miR-140能調(diào)控乳腺腫瘤干細(xì)胞的干性，發(fā)揮抑制腫瘤的作用。他們發(fā)現(xiàn)抑癌基因Rb通過正性調(diào)節(jié)miR-140的表達(dá)，抑制白細(xì)胞介素6(IL-6)的表達(dá)，而IL-6能促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞的自我更新[16]。但是Rb如何調(diào)控miR-140的表達(dá)，其機(jī)制尚未闡明。

外泌體是調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞龕活性的一個(gè)重要途徑[17]。Gernapudi等[18]發(fā)現(xiàn)紫草素(SK)能使乳腺脂肪前體細(xì)胞外泌體中的miR-140含量明顯增加，從而抑制乳腺腫瘤干細(xì)胞的自我更新和腫瘤生長，發(fā)揮抑癌作用。此外，miR-140也能作為判斷乳腺癌患者預(yù)后的指標(biāo)之一。Chang等[19]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)miR-140-3p的患者預(yù)后好。

2.2 miR-140與肝臟腫瘤 肝癌是最常見的腫瘤之一，我國肝癌發(fā)病率居世界首位[20]。肝癌的發(fā)生與肝臟的慢性炎性反應(yīng)密切相關(guān)，與核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B(NF-κB)信號傳導(dǎo)失調(diào)有關(guān)[21]。Takata等[22]發(fā)現(xiàn)miR-140-3p能抑制NF-κB共激活因子NRIP的表達(dá)，從而抑制NF-κB的信號活性。Takata等[23]通過進(jìn)一步建立二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)肝細(xì)胞肝癌(HCC)模型，發(fā)現(xiàn)miR-140敲除小鼠更容易出現(xiàn)HCC。分子機(jī)制研究表明，蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物miRNP蛋白DEAD框解旋酶20(DDX20)表達(dá)降低可導(dǎo)致miR-140-3p功能障礙，使其下游靶基因Dnmt1表達(dá)增高，金屬硫蛋白MTs啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化，MTs表達(dá)下降，NF-κB信號活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[23]。

除miR-140-3p在肝癌中發(fā)揮抑癌基因作用外，miR-140-5p也可抑制肝癌細(xì)胞的生長。Yang等[24]發(fā)現(xiàn)在肝癌組織和多種肝癌細(xì)胞系中miR-140-5p表達(dá)降低。他們發(fā)現(xiàn)miR-140-5p通過調(diào)控下游靶基因轉(zhuǎn)化生長因子β受體1(TGFBR1)和成纖維細(xì)胞生長因子9(FGF9)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，從而影響肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖。Yan等[25]發(fā)現(xiàn)miR-140-5p可作用于下游靶基因脯胺酰異構(gòu)酶Pin1，降低蛋白激酶B(Akt)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)的磷酸化，阻斷多種促癌信號的激活。Lv等[26]發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞非編碼長鏈RNA(lncRNA)Unigene56159的表達(dá)，而Unigene56159是miR-140-5p的競爭性內(nèi)源RNA(ceRNA)，拮抗miR-140-5p行使功能，因此，HBV可通過Unigene56159/miR-140-5p/Slug途徑促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移。

miR-140-5p不僅在HCC中發(fā)揮抑癌作用，同樣也在膽管細(xì)胞癌中發(fā)揮抑制腫瘤的作用。研究發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p在膽管細(xì)胞癌中呈低表達(dá)，其靶基因腫瘤促進(jìn)基因(tumor promoting gene)Septin2表達(dá)上調(diào)[27]。

2.3 miR-140與肺癌 近年來，研究者對miR-140在肺癌中的作用機(jī)制展開了一系列研究。Yanaihara等[28]早在2006年就比較了肺癌組織與正常肺組織的microRNA表達(dá)譜，從中發(fā)現(xiàn)43種表達(dá)異常的microRNA，其中肺癌組織中miR-140-5p表達(dá)下調(diào)。Tan等[29]進(jìn)一步比較了肺組織與肺鱗狀細(xì)胞癌(SCC)的microRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)了5個(gè)可以區(qū)分正常組織與癌組織的具有差異表達(dá)特性的microRNA，miR-140-3p即為其中之一，它在SCC中表達(dá)降低。Kong等[30]和Dong等[31]亦發(fā)現(xiàn)miR-140-3p在肺癌組織中低表達(dá)，而其過表達(dá)可抑制肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，其靶基因?yàn)锳TP6AP2和ATP8A1。Yuan等[32]發(fā)現(xiàn)miR-140-5p在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞系中低表達(dá)，miR-140-5p的低表達(dá)導(dǎo)致其靶基因胰島素樣因子1受體(IGF1R)高表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)Smad3是miR-140-5p的靶基因，肺癌細(xì)胞中miR-140-5p的低表達(dá)導(dǎo)致pSmad3活性增強(qiáng)，后者不僅促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，同時(shí)也作用于癌基因Trib2啟動(dòng)子，增加Trib2的表達(dá)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖。

本課題組研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化相關(guān)基因(MMD)在肺癌組織中高表達(dá)，且與miR-140-5p的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而進(jìn)一步研究表明MMD是miR-140-5p的靶基因[34]。miR-140-5p通過調(diào)控MMD的表達(dá)而影響細(xì)胞增殖相關(guān)信號途徑MAPKERK1/2的活性[34]。

Izzotti等[35]通過建立大鼠吸煙模型，發(fā)現(xiàn)吸煙能使大鼠肺組織中miR-140的表達(dá)下降，因此推測miR-140是吸煙導(dǎo)致肺癌的分子機(jī)制之一。

2.4 miR-140與消化道腫瘤 miR-140與各種消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在食管癌中，Li等[36]發(fā)現(xiàn)，與相鄰正常的食管組織相比，miR-140-5p在食管癌組織中表達(dá)水平降低。進(jìn)一步研究表明，在食管癌細(xì)胞中，miR-140-5p可通過調(diào)控靶基因Slug的表達(dá)來影響腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

Liang等[37]發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p在胰腺癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)明顯下降，在人胰腺癌PANC-1細(xì)胞中，過表達(dá)的miR-140-5p能削弱腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力。同時(shí)，他們的研究還發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p能作用于靶基因凋亡刺激蛋白P53的抑制因子(iASPP)，過表達(dá)miR-140-5p會降低PANC-1中iASPP、腫瘤蛋白63(ΔNp63)、基質(zhì)金屬蛋白酶2/9(MMP2/9)的水平，從而發(fā)揮抑癌作用。

Zou等[38]發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織和多種胃癌細(xì)胞系中存在miR-140-5p表達(dá)降低的情況，在人胃癌細(xì)胞HGC-27中過表達(dá)miR-140-5p能抑制腫瘤細(xì)胞存活和克隆形成，導(dǎo)致G0/G1期阻滯，推測其分子機(jī)制可能是miR-140-5p作用于靶基因SOX4，從而抑制了胃癌細(xì)胞的增殖。

Piepoli等[39]通過microRNA表達(dá)譜篩選了19例結(jié)腸癌樣本中差異表達(dá)的microRNA，發(fā)現(xiàn)4個(gè)失調(diào)的miRNA，即miR-195、miR-1280、miR-140-3p和miR-1246，其中miR-140-3p表達(dá)下調(diào)。Zhang等[40]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌樣本和細(xì)胞系中miR-140-5p的表達(dá)下調(diào)，通過靶基因血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲，且miR-140-5p低表達(dá)的程度與結(jié)腸癌的惡性程度及患者生存率密切相關(guān)。與此研究相似，Yu等[41]發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌中的miR-140-5p表達(dá)下降，但不同的是，miR-140-5p可能是通過靶基因血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶5(ADAMTS5)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5(IGFBP5)來影響結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和遷移的。趙文月等[42]認(rèn)為miR-140-5p通過作用于靶基因蠕蟲果蠅母抗同源蛋白3(Smad3)來影響結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Zhai等[43]研究發(fā)現(xiàn)miR-140-5p還能調(diào)控結(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞(CSC，CD44highCD133high)的功能。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-140-5p能明顯抑制CSC的生長和干細(xì)胞球的形成，而體內(nèi)研究則發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-140-5p可抑制結(jié)腸癌CSC的成瘤和轉(zhuǎn)移[43]。他們認(rèn)為miR-140-5p可通過靶基因Smad2來調(diào)節(jié)結(jié)腸癌的增殖和侵襲、轉(zhuǎn)移。此外他們還發(fā)現(xiàn)miR-140-5p可使自噬相關(guān)蛋白12(ATG12)的表達(dá)降低，從而干擾CSC的自噬能力。盡管miR-140-5p能抑制結(jié)腸癌CSC的增殖能力，但Song等[44]認(rèn)為miR-140-5p可導(dǎo)致CSC對5-氟尿嘧啶等細(xì)胞周期化療藥物的敏感性降低。

2.5 miR-140與骨肉瘤 miR-140最早被發(fā)現(xiàn)高表達(dá)于軟骨細(xì)胞，其與軟骨的發(fā)育密切相關(guān)[8-9]。但miR-140與骨腫瘤的關(guān)系尚不清楚。Xiao等[45]發(fā)現(xiàn)，與正常骨組織相比，骨肉瘤中miR-140-5p的表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)miR-140-5p能抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖和遷移。miR-140-5p能通過作用于靶基因組蛋白去乙?；?(HDAC4)抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖。Song等[44]發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p可誘導(dǎo)p53和p21蛋白的表達(dá)并作用于靶基因HDAC4，使骨肉瘤細(xì)胞在G1和G2期阻斷，抑制細(xì)胞增殖。同時(shí)，體外研究發(fā)現(xiàn)，由于miR-140-5p抑制細(xì)胞周期的作用，導(dǎo)致骨肉瘤細(xì)胞對5-氟尿嘧啶等細(xì)胞周期特異性化療藥物不敏感。但與此不同的是，Meng等[46]發(fā)現(xiàn)，在對化療藥物抵抗的骨肉瘤組織標(biāo)本中miR-140-5p的表達(dá)明顯低于對化療藥物敏感的標(biāo)本，故推測過表達(dá)miR-140-5p可增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞對甲氨蝶呤等化療藥物的敏感性，其分子機(jī)制是miR-140-5p作用于靶基因高遷移率族核小體結(jié)合域蛋白5(HMGN5)，從而抑制了細(xì)胞自噬，而自噬則是腫瘤化療藥物抵抗的重要機(jī)制之一[47]。

2.6 miR-140與其他腫瘤

2.6.1 頭頸部腫瘤 Sand等[48]用microRNA芯片技術(shù)分別篩選了皮膚基底樣細(xì)胞癌組織與正常組織、皮膚鱗狀細(xì)胞癌與正常組織中差異表達(dá)的microRNA，分別發(fā)現(xiàn)了10個(gè)和6個(gè)表達(dá)下調(diào)的microRNA，而miR-140-3p是其中之一。Jing等[49]發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p在下咽癌腫瘤組織中低表達(dá)，并且與下咽癌患者腫瘤TN分期明顯相關(guān)，miR-140-5p能抑制下咽癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，這種作用可能是通過調(diào)控整合素金屬蛋白酶10(ADAM10)的表達(dá)，進(jìn)而影響Notch1蛋白的激活來實(shí)現(xiàn)的。Kai等[50]在舌部鱗狀細(xì)胞癌中也發(fā)現(xiàn)miR-140-5p可通過ADAM10調(diào)控舌癌細(xì)胞的遷移和侵襲，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)遷移相關(guān)基因HDAC7、層粘連蛋白Gamma 1(LAMC1)和配對盒基因6(PAX6)是miR-140-5p的靶基因。

2.6.2 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤。Liu等[51]發(fā)現(xiàn)，miR-140在膠質(zhì)瘤樣本和細(xì)胞系中低表達(dá)，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過表達(dá)miR-140-5p能抑制細(xì)胞的增殖和侵襲，他們推測miR-140發(fā)揮此作用的靶基因可能是ADAM9。腫瘤相關(guān)的lncRNA H19在多種腫瘤中呈高表達(dá)[52]，Zhao等[53]發(fā)現(xiàn)H19在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，且能與miR-140-5p結(jié)合并抑制其功能，導(dǎo)致miR-140-5p下游靶基因iASPP的表達(dá)升高，而后者升高能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。

2.6.3 血液腫瘤 Reddemann等[54]篩選了30例血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)樣本的microRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)miR-140-3p表達(dá)下調(diào)。Correia等[55]發(fā)現(xiàn)miR-140-5p在急性T淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)樣本和細(xì)胞系中低表達(dá)，其靶基因是與T-ALL發(fā)生密切相關(guān)的促癌基因T淋巴細(xì)胞白血病因子1(TAL1)。

2.6.4 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤 宮頸癌和卵巢癌都是女性的常見腫瘤。Su等[56]在宮頸癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)miR-140-5p和miR-140-3p都呈低表達(dá)，且miR-140-5p低表達(dá)與患者的預(yù)后密切相關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)miR-140-5p能通過靶基因IGF2BP1調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。Iorio等[57]通過microRNA芯片技術(shù)比較了69例惡性卵巢癌樣本、15例正常卵巢樣本和5種卵巢癌細(xì)胞系中差異表達(dá)的microRNA，其中miR-140-5p表達(dá)下調(diào)。Miles等[58]通過microRNA芯片發(fā)現(xiàn)在卵巢癌樣本中miR-140-3p呈低表達(dá)。Lan等[59]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，部分miR-140-5p通過作用于靶基因血小板源性生長因子受體A(PDGFRA)而發(fā)揮抑制卵巢癌細(xì)胞生長的作用。Ingelmo-Torres等[60]發(fā)現(xiàn)，膀胱癌組織中miR-140-5p表達(dá)水平降低，且miR-140-5p的表達(dá)水平越低，膀胱癌的惡性程度越高。Wang等[61]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-140-5p可通過降低ΔNp63基因的表達(dá)來抑制膀胱癌的進(jìn)展。

2.7 miR-140的促癌作用 盡管在大多數(shù)腫瘤中miR-140都能發(fā)揮抑制腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，但也有相反的報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)miR-140-3p在脊索瘤中表達(dá)增高，增高的miR-140-3p與腫瘤復(fù)發(fā)和患者預(yù)后密切相關(guān)[62]。甲狀腺乳頭狀癌患者血清中miR-140-3p水平明顯高于甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者[63]。

綜上所述，miR-140受多種因子調(diào)控，在多種腫瘤中呈低表達(dá)，無論是成熟的miR-140-5p還是miR-140-3p，在乳腺癌、肝癌、肺癌、消化道腫瘤、骨肉瘤等多數(shù)腫瘤中均發(fā)揮著抑癌基因作用。由表1可見，它們通過抑制多種下游靶基因的表達(dá)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和侵襲轉(zhuǎn)移。

3 展 望

miR-140在大多數(shù)腫瘤中低表達(dá)，可能成為多種腫瘤的標(biāo)志物之一，與其他指標(biāo)相結(jié)合，可用于健康篩查、早期診斷和腫瘤復(fù)發(fā)的檢測。此外，檢測組織樣本或血液中miR-140的表達(dá)水平可能有助

于判斷腫瘤的惡性程度及預(yù)后情況。

表1 miR-140在多種腫瘤中的表達(dá)及其下游靶基因和功能Tab.1 Expression, target and function of miR-140 in different tumors

miR-140在多種腫瘤中發(fā)揮抑癌基因的作用，有望成為腫瘤治療的靶標(biāo)。通過調(diào)控miR-140來治療腫瘤的策略有：①外源性補(bǔ)充miR-140；②去除抑制miR-140表達(dá)的因素，促進(jìn)其內(nèi)源性表達(dá)；③抑制miR-140下游靶基因的表達(dá)或功能?？傊?，miR-140在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中都發(fā)揮著重要作用，是一種重要的抑癌miRNA，但目前的研究仍處在初步探索階段，進(jìn)一步深入研究的結(jié)果值得期盼。

[1] Ambros V. The functions of animal microRNAs[J]. Nature,2004, 431(7006): 350-355.

[2] Bartel DP. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions[J]. Cell, 2009, 136(2): 215-233.

[3] Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function[J]. Cell, 2004, 116(2): 281-297.

[4] Fabian MR, Sonenberg N, Filipowicz W. Regulation of mRNA translation and stability by microRNAs[J]. Annu Rev Biochem,2010, 79: 351-379.

[5] Liu D, Gao NJ, Tian XX, et al. Effects of microRNA-124 on the proliferation and apoptosis of human umbilical vein endothelial cells[J]. Med J Chin PLA, 2016, 41(1): 7-11. [劉丹, 高乃婧, 田孝祥, 等. MicroRNA-124對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 41(1): 7-11.]

[6] Cao D, Sun XF. Research progress of Micro RNA expression in renal fibrosis[J]. Chin J Pract Intern Med, 2017, 37(3): 262-266.[曹聃, 孫雪峰. MicroRNA在腎組織纖維化中的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2017, 37(3): 262-266.]

[7] Liu D, Gao NJ, Tian XX, et al. Effects of microRNA-124 on the proliferation and apoptosis of human umbilical vein endothelial cells[J]. Med J Chin PLA, 2016, 41(1): 7-11. [劉丹, 高乃婧, 田孝祥, 等. MicroRNA-124對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 41(1): 7-11.]

[8] Lagos-Quintana M, Rauhut R, Yalcin A, et al. Identification of tissue-specific microRNAs from mouse[J]. Curr Biol, 2002,12(9): 735-739.

[9] Miyaki S, Sato T, Inoue A, et al. MicroRNA-140 plays dual roles in both cartilage development and homeostasis[J]. Genes Dev,2010, 24(11): 1173-1185.

[10] Green D, Dalmay T, Fraser WD. Role of miR-140 in embryonic bone development and cancer[J]. Clin Sci (Lond), 2015,129(10): 863-873.

[11] Rakoczy J, Fernandez-Valverde SL, Glazov EA, et al. MicroRNAs-140-5p/140-3p modulate Leydig cell numbers in the developing mouse testis[J]. Biol Reprod, 2013, 88(6): 143.

[12] Yang J, Qin S, Yi C, et al. MiR-140 is co-expressed with Wwp2-C transcript and activated by Sox9 to target Sp1 in maintaining the chondrocyte proliferation[J]. FEBS Lett, 2011, 585(19): 2992-2997.

[13] Li Q, Yao Y, Eades G, et al. Downregulation of miR-140 promotes cancer stem cell formation in basal-like early stage breast cancer[J]. Oncogene, 2014, 33(20): 2589-2600.

[14] Zhang Y, Eades G, Yao Y, et al. Estrogen receptor α signaling regulates breast tumor-initiating cells by down-regulating miR-140 which targets the transcription factor SOX2[J]. J Biol Chem,2012, 287(49): 41514-41522.

[15] Yoshida A, Kitajima S, Li F, et al. MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6[J]. Oncotarget, 2017, 8(8): 13872-13885.

[16] Korkaya H, Kim GI, Davis A, et al. Activation of an IL6 inflammatory loop mediates trastuzumab resistance in HER2+breast cancer by expanding the cancer stem cell population[J].Mol Cell, 2012, 47(4): 570-584.

[17] Barcellos-Hoff MH, Lyden D, Wang TC. The evolution of the cancer niche during multistage carcinogenesis[J]. Nat Rev Cancer, 2013, 13(7): 511-518.

[18] Gernapudi R, Yao Y, Zhang Y, et al. Targeting exosomes from preadipocytes inhibits preadipocyte to cancer stem cell signaling in early-stage breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2015,150(3): 685-695.

[19] Chang JT, Wang F, Chapin W, et al. Identification of MicroRNAs as breast cancer prognosis markers through the cancer genome atlas[J]. PLoS One, 2016, 11(12): e0168284.

[20] Block TM, Mehta AS, Fimmel CJ, et al. Molecular viral oncology of hepatocellular carcinoma[J]. Oncogene, 2003, 22(33): 5093-5107.

[21] Luedde T, Schwabe RF. NF-κB in the liver--linking injury,fibrosis and hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8(2): 108-118.

[22] Takata A, Otsuka M, Kojima K, et al. MicroRNA-22 and microRNA-140 suppress NF-κB activity by regulating the expression of NF-κB coactivators[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2011, 411(4): 826-831.

[23] Takata A, Otsuka M, Yoshikawa T, et al. MicroRNA-140 acts as a liver tumor suppressor by controlling NF-κB activity by directly targeting DNA methyltransferase 1 (Dnmt1) expression[J].Hepatology, 2013, 57(1): 162-170.

[24] Takata A, Otsuka M, Yoshikawa T, et al. A miRNA machinery component DDX20 controls NF-κB via microRNA-140 function[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2012, 420(3):564-569.

[25] Yang H, Fang F, Chang R, et al. MicroRNA-140-5p suppresses tumor growth and metastasis by targeting transforming growth factor β receptor 1 and fibroblast growth factor 9 in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 205-217.

[26] Yan X, Zhu Z, Xu S, et al. MicroRNA-140-5p inhibits hepatocellular carcinoma by directly targeting the unique isomerase Pin1 to block multiple cancer-driving pathways[J]. Sci Rep, 2017, 7: 45915.

[27] Lv J, Fan HX, Zhao XP, et al. Long non-coding RNA Unigene56159 promotes epithelial-mesenchymal transition by acting as a ceRNA of miR-140-5p in hepatocellular carcinoma cells[J]. Cancer Lett, 2016, 382(2): 166-175.

[28] Yu J, Zhang W, Tang H, et al. Septin 2 accelerates the progression of biliary tract cancer and is negatively regulated by mir-140-5p[J]. Gene, 2016, 589(1): 20-26.

[29] Yanaihara N, Caplen N, Bowman E, et al. Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis[J].Cancer Cell, 2006, 9(3): 189-198.

[30] Tan X, Qin W, Zhang L, et al. A 5-microRNA signature for lung squamous cell carcinoma diagnosis and hsa-miR-31 for prognosis[J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(21): 6802-6811.

[31] Kong XM, Zhang GH, Huo YK, et al. MicroRNA-140-3p inhibits proliferation, migration and invasion of lung cancer cells by targeting ATP6AP2[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(10):12845-12852.

[32] Dong W, Yao C, Teng X, et al. MiR-140-3p suppressed cell growth and invasion by downregulating the expression of ATP8A1 in non-small cell lung cancer[J]. Tumour Biol, 2016,37(3): 2973-2985.

[33] Yuan Y, Shen Y, Xue L, et al. miR-140 suppresses tumor growth and metastasis of non-small cell lung cancer by targeting insulinlike growth factor 1 receptor[J]. PLoS One, 2013, 8(9): e73604.[34] Zhang YX, Yan YF, Liu YM, et al. Smad3-related miRNAs regulated oncogenic TRIB2 promoter activity to effectively suppress lung adenocarcinoma growth[J]. Cell Death Dis, 2016,7(12): e2528.

[35] Li W, He F. Monocyte to macrophage differentiation-associated(MMD) targeted by miR-140-5p regulates tumor growth in nonsmall cell lung cancer[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014,450(1): 844-850.

[36] Izzotti A, Calin GA, Arrigo P, et al. Downregulation of microRNA expression in the lungs of rats exposed to cigarette smoke[J]. FASEB J, 2009, 23(3): 806-812.

[37] Li W, Jiang G, Zhou J, et al. Down-regulation of miR-140 induces EMT and promotes invasion by targeting Slug in esophageal cancer[J]. Cell Physiol Biochem, 2014, 34(5): 1466-1476.

[38] Liang S, Gong X, Zhang G, et al. MicroRNA-140 regulates cell growth and invasion in pancreatic duct adenocarcinoma by targeting iASPP[J]. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2016,48(2): 174-181.

[39] Zou J, Xu Y. MicroRNA-140 Inhibits cell proliferation in gastric cancer cell line HGC-27 by suppressing SOX4[J]. Med Sci Monit, 2016, 22: 2243-2252.

[40] Piepoli A, Tavano F, Copetti M, et al. Mirna expression profiles identify drivers in colorectal and pancreatic cancers[J]. PLoS One, 2012, 7(3): e33663.

[41] Zhang W, Zou C, Pan L, et al. MicroRNA-140-5p inhibits the progression of colorectal cancer by targeting VEGFA[J]. Cell Physiol Biochem, 2015, 37(3): 1123-1133.

[42] Yu L, Lu Y, Han X, et al. microRNA-140-5p inhibits colorectal cancer invasion and metastasis by targeting ADAMTS5 and IGFBP5[J]. Stem Cell Res Ther, 2016, 7(1): 180.

[43] Zhao WY, Zou JR, Wang B, et al. microRNA-140 suppresses the migration and invasion of colorectal cancer cells through targeting Smad3[J]. Chin J Oncol, 2014, 36(10): 739-745. [趙文月, 鄒佳芮, 王波, 等. miR140通過下調(diào)Smad3表達(dá)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞遷移和侵襲能力[J]. 中華腫瘤雜志, 2014, 36(10):739-745.]

[44] Zhai H, Fesler A, Ba Y, et al. Inhibition of colorectal cancer stem cell survival and invasive potential by hsa-miR-140-5p mediated suppression of Smad2 and autophagy[J]. Oncotarget, 2015,6(23): 19735-19746.

[45] Song B, Wang Y, Xi Y, et al. Mechanism of chemoresistance mediated by miR-140 in human osteosarcoma and colon cancer cells[J]. Oncogene, 2009, 28(46): 4065-4074.

[46] Xiao Q, Huang L, Zhang Z, et al. Overexpression of miR-140 inhibits proliferation of osteosarcoma cells via suppression of histone deacetylase 4[J]. Oncol Res, 2017, 25(2): 267-275.

[47] Meng Y, Gao R, Ma J, et al. MicroRNA-140-5p regulates osteosarcoma chemoresistance by targeting HMGN5 and autophagy[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 416.

[48] Pan ST, Li ZL, He ZX, et al. Molecular mechanisms for tumour resistance to chemotherapy[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol,2016, 43(8): 723-737.

[49] Sand M, Skrygan M, Sand D, et al. Expression of microRNAs in basal cell carcinoma[J]. Br J Dermatol, 2012, 167(4): 847-855.

[50] Jing P, Sa N, Liu X, et al. MicroR-140-5p suppresses tumor cell migration and invasion by targeting ADAM10-mediated Notch1 signaling pathway in hypopharyngeal squamous cell carcinoma[J]. Exp Mol Pathol, 2016, 100(1): 132-138.

[51] Kai Y, Peng W, Ling W, et al. Reciprocal effects between microRNA-140-5p and ADAM10 suppress migration and invasion of human tongue cancer cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 448(3): 308-314.

[52] Liu X, Wang S, Yuan A, et al. MicroRNA-140 represses glioma growth and metastasis by directly targeting ADAM9[J]. Oncol Rep, 2016, 36(4): 2329-2338.

[53] Matouk IJ, DeGroot N, Mezan S, et al. The H19 non-coding RNA is essential for human tumor growth[J]. PLoS One, 2007,2(9): e845.

[54] Zhao H, Peng R, Liu Q, et al. The lncRNA H19 interacts with miR-140 to modulate glioma growth by targeting iASPP[J].Arch Biochem Biophys, 2016, 610: 1-7.

[55] Reddemann K, Gola D, Schillert A, et al. Dysregulation of microRNAs in angioimmunoblastic T-cell lymphoma[J].Anticancer Res, 2015, 35(4): 2055-2061.

[56] Correia NC, Mel?o A, Póvoa V, et al. microRNAs regulate TAL1 expression in T-cell acute lymphoblastic leukemia[J].Oncotarget, 2016, 7(7): 8268-8281.

[57] Su Y, Xiong J, Hu J, et al. MicroRNA-140-5p targets insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 1 (IGF2BP1) to suppress cervical cancer growth and metastasis[J]. Oncotarget, 2016,7(42): 68397-68411.

[58] Iorio MV, Visone R, Di Leva G, et al. MicroRNA signatures in human ovarian cancer[J]. Cancer Res, 2007, 67(18): 8699-8707.

[59] Miles GD, Seiler M, Rodriguez L, et al. Identifying microRNA/mRNA dysregulations in ovarian cancer[J]. BMC Res Notes,2012, 5: 164.

[60] Lan H, Chen W, He G, et al. miR-140-5p inhibits ovarian cancer growth partially by repression of PDGFRA[J]. Biomed Pharmacother, 2015, 75: 117-122.

[61] Ingelmo-Torres M, Lozano JJ, Izquierdo L, et al. Urinary cell microRNA-based prognostic classifier for non-muscle invasive bladder cancer[J]. Oncotarget, 2017, 8(11): 18238-18247.

[62] Wang M, Du M, Ma L, et al. A functional variant in TP63 at 3q28 associated with bladder cancer risk by creating an miR-140-5p binding site[J]. Int J Cancer, 2016, 139(1): 65-74.

[63] Zou MX, Huang W, Wang XB, et al. Identification of miR-140-3p as a marker associated with poor prognosis in spinal chordoma[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(8): 4877-4885.

[64] Zhang X, Cairns M, Rose B, et al. Alterations in miRNA processing and expression in pleomorphic adenomas of the salivary gland[J]. Int J Cancer, 2009, 124(12): 2855-2863.