程正載 王云 謝聰 唐然 王涵鼎 丁玲 劉鋒波 顏曉潮 朱三勇 Mario Gauthier

摘 要：采用價廉易得的無水三氯化鋁、三氯化鐵、氯化銅等Lewis酸催化取代芳胺、乙醛酸乙酯和丙酮酸甲酯三組分一步反應(yīng)，高效合成了4個喹啉-2，4-二羧酸酯類化合物.產(chǎn)物通過柱層析分離純化，并采用FT-IR、1H NMR、13C NMR和元素分析等手段進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征.探討了反應(yīng)機(jī)理和取代芳胺的分子結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響規(guī)律，為該類新穎化合物的分子設(shè)計(jì)與合成方法提供參考.該方法具有原料廉價易得、反應(yīng)條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性高、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn).

關(guān)鍵詞：芳胺； 乙醛酸乙酯； 丙酮酸甲酯； Lewis酸； 喹啉衍生物

中圖分類號：TQ031.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Abstract：An efficient method for synthesizing quinoline-2，4-dicarboxylate compounds was developed via a one-pot reaction of catalyzed lewis acid such as cheap and easily obtained AlCl3， CuCl2 and FeCl3 instead of aromatic amines， ethyl glyoxylate and methyl pyruvate. The major products were separated and purified by thin-layer chromatography， and their structures were characterized by FT-IR， 1H NMR， 13C NMR and elemental analysis. The reaction mechanism and the influence of substituents attached to aromatic amine for the reaction were discussed， which will provide a useful reference for molecular design and synthesis of this kind of novel compounds in the future. This method has some advantages such as cheap materials， mild reaction conditions， high atom economy and high yield.

Key words：aromatic amine substitution； ethyl glyoxylate； methyl pyruvate； Lewis acid； quinoline derivatives

瘧疾是威脅人類生命的三大傳染病之一.2012年，近50萬5歲以下的兒童死于瘧疾[1].1820年，法國化學(xué)家佩雷蒂爾和卡文頓從金雞納樹皮中提取到了奎寧.從此，科學(xué)家們開始了以喹啉環(huán)為骨架的新型抗瘧藥的研究，相繼開發(fā)出撲瘧喹、伯氨喹、氯喹和甲氟喹等新型抗瘧藥[2].屠呦呦及其科研團(tuán)隊(duì)上世紀(jì)70年代從青蒿中提取了具有抗瘧活性的青蒿素，挽救了全球特別是非洲地區(qū)的數(shù)百萬人的生命[3].為此2011年9月她被授予美國拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎和2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，這對抗瘧疾藥物的研制無疑是巨大的鼓舞.隨著抗瘧藥的使用，瘧原蟲抗藥性日益增強(qiáng)，傳統(tǒng)的抗瘧藥已不能根治惡性疾，新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥仍需不斷研發(fā).

相對青蒿素類抗瘧化合物的人工合成而言，具有喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)的抗瘧藥物的合成相對簡單，且具有諸多的生物活性（如抗瘧疾、抗腫瘤、抗炎、抗球蟲、降血壓、降血糖等），從而成為藥物分子設(shè)計(jì)與合成的研究熱點(diǎn).傳統(tǒng)的喹啉合成方法主要有Skraup，Combes，F(xiàn)riedlaender和Pfitzinger法和Doebner-von Miller法等.這些方法存在原料昂貴和反應(yīng)條件苛刻的缺點(diǎn)，原料廉價、反應(yīng)條件溫和的新型結(jié)構(gòu)的喹啉合成方法有待開發(fā).Advait A. Joshi等以硝酸胍為起始物經(jīng)環(huán)化、取代、氯化、氨基化等六步反應(yīng)合成了含多氨基取代的嘧啶并[4，5-b]喹啉衍生物，檢驗(yàn)感染伯氏瘧原蟲小鼠的結(jié)果表明：其中的3種化合物療效很好，有望成為氯喹的替代藥[4].Gisela C. Muscia等人采用Friedlaender法，以2-氨基苯甲酮與取代的酮酯在酸催化和微波輔助下一步成環(huán)反應(yīng)，合成了一系列2，3，4，6-取代的喹啉衍生物，體外抗寄生蟲活性測試結(jié)果表明：有些化合物具有良好的抗惡性瘧原蟲活性，而有些具有一定的抗克氏錐蟲活性[5].Joo Lavrado等以2-氨基苯甲酸為底物，經(jīng)?；⑷〈?、成環(huán)、氯化等五步反應(yīng)，合成了以10H-吲哚并[3，2-b]喹啉為骨架的白葉藤堿衍生物，對抗氯喹惡性瘧原蟲的體外活性很高[6].Marta Figueiras等以4-氯-2-氨基苯甲酸為起始物，經(jīng)六步反應(yīng)制備出含雙烷氨基側(cè)鏈的吲哚并[3，2-b]喹啉衍生物，對抗氯喹瘧原蟲W2株活性的IC50值為20～158 nM[7].顧輝子等以取代硝基苯為主要原料，在Pt-Sn/γ-Al2O3的高溫高壓催化下經(jīng)原位液相加氫、裂解縮合、Michael加成及環(huán)化脫氫反應(yīng)一鍋合成了2-甲基喹啉類化合物[8].Venkanna等以2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪和DMF在超聲輔助的條件下與乙酰苯胺反應(yīng)，有效合成了2-氯-3-甲?；苌?，與傳統(tǒng)反應(yīng)相比，不僅收率高、反應(yīng)時間短，且反應(yīng)條件更加溫和[9].Wang等以2-甲基喹啉類化合物為起始原料，經(jīng)氧化、鹵化、氨基化，制得2-甲胺基喹啉衍生物，再與二羧酸酯類發(fā)生酰化反應(yīng)合成了系列新型喹啉衍生物[10].Jafarzadeh等人采用Fe3O4負(fù)載3-氨丙基三乙氧基硅烷改性的二氧化硅納米催化劑，催化2-苯甲酰基苯胺與α-酮反應(yīng)制得1，2，3-三取代基喹啉化合物[11].本文采用取代苯胺、乙醛酸乙酯和丙酮酸甲酯在無水三氯化鋁、三氯化鐵、氯化銅等Lewis酸的催化下，合成了4種新型喹啉-2，4-二羧酸酯類化合物，并探討了反應(yīng)條件和取代苯胺的結(jié)構(gòu)對催化反應(yīng)效能的影響.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

傅里葉紅外光譜（FT-IR）分析采用德國布魯克光譜儀器公司的VERTEX 70型紅外光譜儀，波數(shù)范圍4 000～400 cm-1，分辨率0.4 cm-1，掃描次數(shù)80 s-1，KBr壓片.核磁共振氫譜和碳譜分析采用德國布魯克光譜儀器公司的Bruker Avance DMX600型核磁共振儀，TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3或DMSO-d6為溶劑.元素分析采用Perkin-Elmer240型元素分析儀，定量氧燃燒，熱導(dǎo)池檢測器.熔點(diǎn)測定采用JH60全自動熔點(diǎn)儀.

乙醛酸乙酯（50%的甲苯溶液）和丙酮酸甲酯（97%），阿拉丁試劑（上海）有限公司；取代芳胺、溴化銅、三氯化鐵、無水三氯化鋁、乙腈、乙酸乙酯和石油醚（均為分析純），國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；柱層析用硅膠200～300目，青島邦凱分離材料有限公司.乙腈經(jīng)CaH2 重蒸處理，4分子篩干燥保存.氧氣，武鋼氧氣公司.

1.2 6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉的合成與表征

1.2.1 6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉的合成

用注射器吸取2.0 mL乙腈于50.0 mL單口燒瓶中，依次將1.0 mmol 4-甲氧基苯胺、0.8 mmol乙醛酸乙酯和0.85 mmol丙酮酸甲酯加入到燒瓶中，待原料溶解后加入0.1 mmol AlCl3催化劑，油浴升溫至80 ℃回流反應(yīng)12～24 h，冷卻至室溫.TLC分析產(chǎn)物分布情況，并確定柱層析洗脫液最佳比例，用石油醚-乙酸乙酯洗脫硅膠柱分離得到目標(biāo)化合物.化合物2a的合成路線見圖1.

1.2.2 6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉的表征

6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2a）：收率95.2%， 淡黃色固體. m.p. 139～141 ℃； 1H NMR （CDCl3， 600 MHz；氫譜見圖2）δ： 8.71 （s， 1H）， 8.30 （d， J=2.8 Hz， 1H）， 8.25 （d，J=9.3 Hz， 1H）， 7.48 （dd，J=9.3， 2.8 Hz， 1H）， 4.57 （q，J=7.1 Hz， 2H）， 4.06 （s， 3H）， 4.01 （s， 3H）， 1.50 （t，J=7.1 Hz， 3H）； 13C NMR （CDCl3， 150 MHz）δ：166.3， 164.9， 161.0， 145.2， 144.9， 133.1， 132.8， 128.3， 123.8， 123.1，102.9， 62.3， 55.7， 52.7， 14.4；IR （KBr）ν： 3 134，2 988，2 905，1 719，1 648，1 617，1 481，1 290，1 242，1 160，1 110，1 021，963， 862， 840， 751 cm-1； calcd for C15H15NO5： C 62.28， H 5.23， N 4.84； found C 62.51， H 5.09， N 4.57.

1.3 三組分反應(yīng)的條件優(yōu)化

以4-甲氧基苯胺與乙醛酸乙酯和丙酮酸甲酯為反應(yīng)底物，選擇低粘度強(qiáng)極性的乙腈作為反應(yīng)溶劑，在氧氣氣氛和溴化銅的催化下合成并分離出6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基喹啉（2a）.在此基礎(chǔ)上考察不同Lewis酸（溴化銅、氯化鐵、無水三氯化鋁）、無催化劑和不同氛圍條件下的反應(yīng)效果，并每隔2 h采用薄層色譜分析對反應(yīng)情況進(jìn)行跟蹤檢測，以4-甲氧基苯胺的顯色點(diǎn)作為底物參考點(diǎn)，結(jié)果見表1.

表1的結(jié)果顯示在無催化劑存在的情況下，反應(yīng)所得目標(biāo)產(chǎn)物的收率較低；三氯化鐵催化僅得到中等的收率；而溴化銅和無水三氯化鋁催化所得目標(biāo)產(chǎn)物的收率都達(dá)85%以上.薄層色譜跟蹤反應(yīng)檢測結(jié)果顯示：采用無水三氯化鋁催化反應(yīng)4 h后底物點(diǎn)參考顏色很淺，6 h后底物參考點(diǎn)完全消失；采用溴化銅催化反應(yīng)10 h后底物參考點(diǎn)完全消失；而三氯化鐵催化和無催化劑的情況下反應(yīng)12 h后仍有底物參考點(diǎn)殘余.由此得出無水三氯化鋁的催化反應(yīng)速率最大，且具有較高的反應(yīng)選擇性.

1.4 其他喹啉-2，4-二羧酸酯類化合物（2b～2d）的合成與表征

1.4.1 其他喹啉-2，4-二羧酸酯類化合物（2b～2d）的合成

按照 6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2a）的合成方法，后續(xù)合成了6-羥基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2b）、6-苯氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2c）、2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2d）.具體合成路線見圖3.

1.4.2 其他喹啉-2，4-二羧酸酯類化合物（2b～2d）的表征

6-羥基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2b）：收率72.4%， 金黃色固體. m.p. 127～129 ℃； 1H NMR （DMSO-d6， 600 MHz）δ： 10.79 （s， 1H， OH）， 8.41 （s， 1H， ArH）， 8.11 （d， J = 9.1 Hz， 1H， ArH）， 8.06 （d， J = 2.3 Hz， 1H， NCCH）， 7.48 （d，J = 9.2 Hz， 1H， ArH）， 4.42 （q，J = 7.1 Hz， 2H， CH2）， 3.98 （s， 3H， OCH3）， 1.37 （t，J = 7.1 Hz， 3H， CCH3）； 13C NMR （DMSO-d6， 150 MHz）δ：165.7， 164.3， 159.4， 143.6， 143.6， 132.7， 132.6， 127.5， 123.7， 122.1， 106.2， 61.5， 52.8， 14.2； IR （KBr）ν： 3 424， 3 103， 2 990， 1 718， 1 648， 1 618， 1 464， 1 378， 1 286， 1 233， 1 156， 1 112， 1 029， 973， 869 cm-1； calcd for C14H13NO5： C 61.09， H 4.76， N 5.09； found C 61.34， H 4.87， N 5.26.

6-苯氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2c）：收率98.3%， 橙色固體. m.p. 162～164 ℃； 1H NMR （CDCl3， 600 MHz）δ： 8.67 （s， 1H， ArH）， 8.33 （d， J = 9.3 Hz， 1H， ArH）， 8.30 （s， 1H， NCCH）， 7.58 （d，J = 9.2 Hz， 1H， ArH）， 7.44 （t，J = 7.6 Hz， 2H， ArH）， 7.24 （dd， J = 10.8， 4.1 Hz， 1H， ArH）， 7.15 （d，J = 8.4 Hz， 2H， ArH）， 4.57 （q， J = 7.1 Hz， 2H， CH2）， 3.97 （s， 4H， OCH3）， 1.50 （t，J = 7.1 Hz， 3H， CCH3）； 13C NMR （CDCl3， 150 MHz）δ：165.9， 164.8， 159.2， 155.4， 146.0， 145.6， 134.3， 133.3， 130.1， 127.7， 124.8， 123.7， 123.1， 120.2， 110.2， 62.4， 52.7， 14.4； IR （KBr）ν： 3 106， 2 983， 2 954， 1 723， 1 650， 1 623， 1 590， 1 489， 1 463， 1 272， 1 106， 1 025， 955， 782， 693 cm-1；

calcd for C20H17NO5： C 68.37， H 4.88， N 3.99； found C 68.91， H 5.26， N 3.82.

2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2d）：收率52.6%， 淡黃色固體. m.p. 115～117 ℃； 1H NMR （CDCl3， 600 MHz）δ： 8.83 （d， J = 8.6 Hz， 1H， ArH）， 8.66 （s， 1H， ArH）， 8.37 （d， J= 8.5 Hz， 1H， ArH）， 7.84 （t， J= 7.7 Hz， 1H， ArH）， 7.76 （t，J= 7.7 Hz， 1H， NCCH）， 4.58 （q， J= 7.1 Hz， 2H， CH2）， 4.07 （s， 3H， OCH3）， 1.50 （t，J=7.1 Hz， 3H， CCH3）； 13C NMR （CDCl3， 150 MHz）δ：166.1， 164.8， 148.6， 147.8， 135.9， 131.3， 130.4， 130.21， 126.17， 125.46， 122.24， 62.49， 52.87， 14.35； IR （KBr）ν： 3 112， 2 923， 2 864， 1 732， 1 648， 1 514， 1 458， 1 325， 1 238， 1 153， 1 028， 917， 780， 682 cm-1； calcd for C14H13NO4： C64.86， H5.05， N5.40； found C65.12， H5.37， N5.40.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)機(jī)理研究

結(jié)合前人的研究結(jié)果[12]，可能的反應(yīng)機(jī)理如圖3所示.首先，取代芳胺和乙醛酸乙酯在lewis酸（如無水三氯化鋁）的催化作用下發(fā)生希夫堿縮合反應(yīng)，生成了亞胺化合物，然后亞胺上的N的孤對電子進(jìn)入Al的空軌道，形成配位化合物I，結(jié)果使得N原子上的電子云密度降低，這樣碳氮雙鍵的電子偏向N，形成碳核，丙酮酸甲酯（在烯醇式和酮式之間互變異構(gòu)）作為親核試劑進(jìn)攻亞胺上的碳核，形成中間體Ⅱ，同時丙酮酸酯部分的羰基氧與催化劑金屬Al離子配位，羰基碳的正電性增強(qiáng)，然后與苯環(huán)發(fā)生親電加成反應(yīng)得到中間體Ⅲ，最后經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化脫水和氧化脫氫反應(yīng)得到喹啉化合物IV.

為考察喹啉環(huán)中C-N鍵經(jīng)脫氫反應(yīng)形成C=N雙鍵的過程對氧氣的依賴性，分別設(shè)置了兩種不同的氧氣氛環(huán)境（空氣和純氧）下合成6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2a）.在無催化劑的條件下，空氣氛圍中目標(biāo)產(chǎn)物（2a）的收率為39.3%（表1，Entry 1），而在純氧氛圍中目標(biāo)產(chǎn)物（2a）的收率為42.7%（表1，Entry 2）；在以CuBr2為催化劑，空氣氛圍中的目標(biāo)產(chǎn)物（2a）收率為85.2%（表1，Entry 3），而在純氧氛圍中目標(biāo)產(chǎn)物（2a）的收率為91.3%（表1，Entry 4）；在以FeCl3和無水三氯化鋁為催化劑的條件下，氧氣氛圍相對于空氣氛圍中的目標(biāo)產(chǎn)物（2a）的收率都有所提高；據(jù)此可以推測：由于最后一步反應(yīng)主要是中間體的氧化脫氫反應(yīng)，氧氣含量的增加會加速N-H鍵的斷裂并生成水，促進(jìn)了中間體轉(zhuǎn)為目標(biāo)產(chǎn)物.

2.2 芳胺的不同取代基對合成喹啉-2，4-二羧酸酯類化合物的收率影響

在以上的研究基礎(chǔ)之上，選擇4-甲氧基苯胺、4-羥基苯胺、4-苯氧基苯胺和苯胺為芳胺類反應(yīng)底物，考察芳胺的4位取代基對AlCl3催化三組分合成喹啉-2，4-二羧酸酯類化合物效果的影響，結(jié)果見表2.

苯氧基的給電子能力大于甲氧基和羥基，取代基R為苯氧基的收率最高并達(dá)到98.3%（表2，Entry 3），取代基R為甲氧基時收率仍能夠達(dá)到95.2%（表2，Entry 1），但取代基R為羥基時只有72.4%（表2，Entry 2）.結(jié)果表明：芳胺的4位基團(tuán)的給電子性能越強(qiáng)，越有利于反應(yīng)的進(jìn)行，獲得目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性和收率越高.研究過程中還發(fā)現(xiàn)4-羥基苯胺作為反應(yīng)底物時副產(chǎn)物較多，且薄層色譜分析顯示副產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物的Rf值相近，通過3次柱層析分離才將目標(biāo)產(chǎn)物完全分離出來，可能是由于4-羥基苯胺上的羥基本身比較活潑，容易發(fā)生副反應(yīng)，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的收率不高.

2.3 目標(biāo)化合物2a～2d的波譜分析

由FT-IR分析數(shù)據(jù)可知，苯環(huán)上不飽和芳?xì)銩r-H的伸縮振動峰在3 100 cm-1附近，苯環(huán)的骨架振動峰在1 620～1 450 cm-1處，證明苯環(huán)的存在；飽和C-H的反對稱和對稱伸縮振動峰在2 980～2 850 cm-1處，由于吸收強(qiáng)度較弱可能會被基線掩蓋，檢測不明顯；酯羰基的伸縮振動特征峰在1 720 cm-1附近，1 160～1 150 cm-1處中等強(qiáng)度的吸收峰為酯羰基中C-O-C的伸縮振動峰；C=N 伸縮振動在1 650 cm-1處有中等強(qiáng)度或較弱的吸收峰，由于處在羰基和苯環(huán)的強(qiáng)吸收峰之間，所以呈現(xiàn)出一個小的搭肩峰；又因喹啉環(huán)本身存在的共軛效應(yīng)使C=N的吸收峰向低波數(shù)區(qū)發(fā)生藍(lán)移， 同時受到側(cè)位羰基的強(qiáng)吸電子作用使得移動更為明顯.

由1H NMR數(shù)據(jù)知，化學(xué)位移在（7～9）×10-6之間的為喹啉環(huán)骨架上的質(zhì)子峰，由于芳環(huán)上各質(zhì)子之間復(fù)雜的耦合效應(yīng)，從而出現(xiàn)雙峰或多重峰的情況；化學(xué)位移在4.5×10-6附近的四重峰為乙酯基上的亞甲基峰，4.0×10-6附近的單峰為與氧原子相連的甲基峰，1.5×10-6附近的為乙酯基上的末端甲基峰；10.79×10-6處為酚羥基的質(zhì)子峰.化合物2b上含有酚羥基增大了分子的極性，在氯仿中的溶解度較小，故采用氘代二甲基亞砜為溶劑；因分子中羥基的強(qiáng)給電子效應(yīng)，使其鄰位和間位質(zhì)子的電子云密度增高，化學(xué)位移向高場移動，所以化合物2b芳環(huán)上質(zhì)子的化學(xué)位移要比2a、2c和2d小.

由13C NMR數(shù)據(jù)可知，δ在（164～167）×10-6之間的兩個單峰為酯羰基碳的化學(xué)位移，（100～161）×10-6之間為喹啉環(huán)和芳環(huán)中碳的吸收峰，（14～56）×10-6之間的單峰為飽和烴基碳峰.化合物2b分子中有兩組碳的化學(xué)位移非常接近（僅相差0.05×10-6），分別位于143.6和132.6處，且兩組峰的積分面積約為2，可能是因?yàn)镈MSO-d6的強(qiáng)極性溶劑化效應(yīng)使得兩處的碳譜峰位發(fā)生耦合所致.

3 結(jié) 論

本文發(fā)展了一種新的合成喹啉化合物的方法，該法采用芳胺、乙醛酸乙酯和丙酮酸甲酯在Lewis酸的催化作用下進(jìn)行.探討了三種Lewis酸：CuBr2、FeCl3和AlCl3對反應(yīng)的催化效果，結(jié)果表明：AlCl3的催化活性和選擇性更高.在此基礎(chǔ)之上設(shè)計(jì)合成了三種新的喹啉-2，4-二羧酸酯化合物，豐富了該類化合物的體系.探討了芳胺上不同的取代基對催化反應(yīng)活性的影響，結(jié)果表明：芳胺的4位引入強(qiáng)給電子基團(tuán)和反應(yīng)體系中含氧量的增加有利于反應(yīng).本文的研究結(jié)果可以為本領(lǐng)域的研究開發(fā)人員設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)新穎的同類化合物提供有益的參考.本合成方法反應(yīng)條件溫和、用時短、收率高，所涉及的原料廉價易得，是喹啉環(huán)類化合物合成的簡便易行的方法.

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