張 勝 田 杰 樊 楚 譚續(xù)海 李 哲 賀向前*

1(重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)信息學(xué)院，重慶 400016)2(重慶醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院，重慶 400016)

引言

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種以全身小血管炎為主要病理改變的小兒急性發(fā)熱性疾病，最主要的并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈病變(coronary artery lesions，CAL)，易發(fā)展為缺血性心臟病，但目前川崎病引發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的致病機(jī)制尚未明確[1-2]。因此，研究KD并發(fā)CAL的危險(xiǎn)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)KD患者患CAL的風(fēng)險(xiǎn)性，對(duì)KD的預(yù)后具有重要的意義。

近年來,許多研究者用統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)KD并發(fā)CAL的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討。如Kim等對(duì)KD患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素回歸分析后得出，顯著增高的C反應(yīng)蛋白及發(fā)熱超過8 d與冠狀動(dòng)脈瘤的形成相關(guān)[3]。Maric等對(duì)KD患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后得出，顯著增高的血小板計(jì)數(shù)、年齡小于6個(gè)月及發(fā)熱7 d以上，是形成冠狀動(dòng)脈瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。段泓宇等人發(fā)現(xiàn)，KD并發(fā)CAL的高危因素是丙種球蛋白使用時(shí)間晚、發(fā)熱10 d以上及高水平CRP[5]。但此類研究的樣本量較少，選取的指標(biāo)大多為以往文獻(xiàn)報(bào)道過的因素，缺乏一定的創(chuàng)新性，并在疾病分類識(shí)別方面具有一定的局限性。因此，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，研究計(jì)算機(jī)從臨床病例中自動(dòng)提取KD并發(fā)CAL的危險(xiǎn)指標(biāo)并預(yù)測(cè)患CAL的風(fēng)險(xiǎn)性，可為KD的預(yù)后提供一定的建議和決策支持。

數(shù)據(jù)挖掘主要研究從大量數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)知識(shí)的技術(shù)[6]。關(guān)聯(lián)規(guī)則和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)都是數(shù)據(jù)挖掘的常用技術(shù)，關(guān)聯(lián)規(guī)則常用于發(fā)現(xiàn)患者的臨床數(shù)據(jù)與疾病發(fā)生可能性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)常用于疾病分類識(shí)別，它們?cè)卺t(yī)學(xué)領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用[7-8]。本研究利用關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)川崎病患者的病例數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，自動(dòng)篩選KD并發(fā)CAL的危險(xiǎn)指標(biāo)，建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和Logistic回歸模型預(yù)測(cè)KD并發(fā)CAL的風(fēng)險(xiǎn)性。

1 方法

本研究收集了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2010年1月—2016年1月間就診的1 000例川崎病患者的電子病歷數(shù)據(jù)，包括人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)，患者均按照相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為患川崎病[1]。首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，其次用關(guān)聯(lián)規(guī)則篩選川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)指標(biāo)，將樣本集隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集(700例)和測(cè)試集(300例),分別用于建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和Logistic回歸模型，并用靈敏度及特異性等指標(biāo)對(duì)模型的預(yù)測(cè)效果予以評(píng)估。

1.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

未經(jīng)預(yù)處理的數(shù)據(jù)通常是不規(guī)范的，有噪聲和缺失值的，數(shù)據(jù)預(yù)處理是數(shù)據(jù)挖掘的首要步驟。本研究通過SQL Server2008數(shù)據(jù)庫(kù)管理工具對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，主要包括數(shù)據(jù)清理、數(shù)據(jù)集成、數(shù)據(jù)變換[9]。在本研究中數(shù)據(jù)清理主要是處理空缺值，對(duì)缺失數(shù)據(jù)的比例較多的指標(biāo)直接刪除缺失值，對(duì)缺失數(shù)據(jù)比例較少的指標(biāo)使用均值插補(bǔ)法填補(bǔ)空缺值；數(shù)據(jù)集成是將數(shù)據(jù)庫(kù)中多個(gè)數(shù)據(jù)表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并；數(shù)據(jù)變換主要是將連續(xù)型的變量轉(zhuǎn)換成離散型變量，根據(jù)不同變量的特點(diǎn)對(duì)各離散后的變量值進(jìn)行規(guī)范化處理并編碼。例如，根據(jù)超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)中Z-score取值將分類變量劃分為未患CAL(Z-score<2.5)和患CAL(Z-score≥2.5),分別用NCAL和CAL表示；根據(jù)變量CRP的正常值范圍是<8 mg/L，則劃分為<8 mg/L和≥8 mg/L兩個(gè)區(qū)間，分別用N、H表示。

原數(shù)據(jù)中共5 020例川崎病患者，其中患冠狀動(dòng)脈病變的患者僅343例，考慮到原數(shù)據(jù)中樣本分布不平衡的問題，最終取1 000例(包括343例患CAL)KD患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。取患者的基本信息、首次入院時(shí)的檢驗(yàn)指標(biāo)以及超聲心動(dòng)圖冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值，清洗后共計(jì)53個(gè)變量，其中自變量52個(gè)，包括性別、年齡、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、單核細(xì)胞(mono nuclear，MONO)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，LYM)、中性粒細(xì)胞(neutrophil，NEU)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、紅細(xì)胞(red blood cell，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白(mean corpuscular hemoglobin，MCH)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、平均血小板體積(mean platelet volum，MPV)、大血小板細(xì)胞比(platelet-large cell ratio，PLCR)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、血小板壓積(thrombocytocrit，TCT)、嗜酸性粒細(xì)胞(eosnophils，EOS)、結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin，CB)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)、白蛋白(albumin，ALB)、血清補(bǔ)體(serum complement，SC)、膽紅素(bilirubin，BIL)、尿蛋白(urine protein，PRO)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxalacetic transaminase，AST)、谷草與谷丙比值(AST/ALT，ASAL)、紅細(xì)胞形態(tài)(red blood cell state，RS)、總蛋白(total protein，TP)、前白蛋白(pre-albumin，PA)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、酮體(ketone bodies，KET)、磷(phosphorus，PHOS)、氯(chlorine，CL)、尿素氮(usea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，CTN)、肌酸激酶(creatine Kinase)、肌酸激酶同工酶(creatine Kinase Isoenzyme，CKM)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、鎂(magnesium，MG)、鈉(sodium，NA)、尿酸(uric acid，UA)、尿葡萄糖(urine glucose，GLU)、球蛋白(globulin，GLB)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、尿維生素C(urine vitamin C，UVC)、亞硝酸鹽(nitrite，NIT)、總鈣(total calcium，TCA)。應(yīng)變量1個(gè)，包括患冠狀動(dòng)脈病變(CAL)343例和未患冠狀動(dòng)脈病變(NCAL)657例。其中，男684例(68.4%)，女316例(31.6%)；年齡小于2歲的566例(56.6%)，2～5歲的311例(31.1%)，5～7歲的74例(7.4%)，7歲以上的49例(4.9%)。最后導(dǎo)出為Excel的.csv格式，得到可用于數(shù)據(jù)挖掘工具R[10]處理的初始數(shù)據(jù)集。

1.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則

關(guān)聯(lián)規(guī)則是挖掘發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)屬性間的有趣關(guān)系的方法，關(guān)聯(lián)規(guī)則可表示為X?Y，X為規(guī)則左邊，代表預(yù)測(cè)指標(biāo)；Y為規(guī)則右邊，代表是否患CAL。X?Y反映X出現(xiàn)時(shí)，Y也出現(xiàn)的規(guī)律；支持度反映了X和Y同時(shí)出現(xiàn)的概率；置信度反映了X出現(xiàn)的條件下Y出現(xiàn)的概率；最小支持度描述了規(guī)則的最低重要程度；最小置信度描述了規(guī)則的最低可靠性，滿足最小支持度和最小置信度的規(guī)則為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。提升度描述了X和Y的獨(dú)立性，該值等于1說明X和Y沒有任何關(guān)聯(lián)，該值大于1時(shí),強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則才有價(jià)值[11]。本研究約束條件設(shè)定最小支持度和最小置信度分別為0.01和0.9，提升度大于1，規(guī)則右邊Y為CAL。調(diào)用R軟件中arules關(guān)聯(lián)規(guī)則函數(shù)包中的Apriori算法命令，讀取數(shù)據(jù)集，找出滿足約束條件的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，篩選KD并發(fā)CAL的危險(xiǎn)指標(biāo)。

1.3 預(yù)測(cè)模型

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)是利用生物學(xué)中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基本原理而模擬人腦的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)復(fù)雜信息的處理機(jī)制的一種數(shù)學(xué)模型。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是典型的多層前饋型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可分為若干“層”，各層按信號(hào)傳輸先后順序依次排列[12]。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)常用于數(shù)據(jù)挖掘的分類問題，KD并發(fā)CAL的預(yù)測(cè)模型是個(gè)典型的醫(yī)學(xué)分類問題。本研究中的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)見圖1，其中輸入層有27個(gè)離散型輸入變量，輸出層有一個(gè)分類變量，包括患冠狀動(dòng)脈病變和未患冠狀動(dòng)脈病變兩種狀態(tài)。

圖1 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)Fig.1 The architecture of BP neural network

由于隱含層的節(jié)點(diǎn)數(shù)是未知的，而隱含層的節(jié)點(diǎn)數(shù)對(duì)模型的性能是有影響的，所以需要調(diào)節(jié)隱含層的節(jié)點(diǎn)數(shù)來調(diào)整神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的性能。確定隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)目的公式為

(1)

式中，h為隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)目，m為輸入層節(jié)點(diǎn)數(shù)目，n為輸出層節(jié)點(diǎn)數(shù)目，a為1～10之間的調(diào)節(jié)常數(shù)。

本研究的m為27，n為1，根據(jù)式(1)，使h在7～16范圍調(diào)節(jié)，分別建立模型并予以評(píng)估，確定最佳模型。

1.4 模型評(píng)估

將采用靈敏度、特異性、準(zhǔn)確率及AUC(ROC曲線下面積)指標(biāo)來評(píng)估模型的性能?；煜仃?confusion matrix)通常是評(píng)估分類器可信度的一個(gè)基本工具，是一種用來呈現(xiàn)算法性能的可視化效果的特定矩陣，見表1。

表1 混淆矩陣

通過混淆矩陣可計(jì)算：

以及ROC曲線下的面積(area under the ROC curve，AUC)。在模型評(píng)估階段，AUC常被用作重要的評(píng)估指標(biāo)來衡量模型的準(zhǔn)確性。通常，AUC的值介于0.5～1.0之間，AUC的值越接近1模型的效果越好[13]。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

滿足最小支持度0.01、最小置信度0.9、提升度大于1且規(guī)則右邊Y為CAL的關(guān)聯(lián)規(guī)則共83個(gè)，前30個(gè)規(guī)則中共有27個(gè)指標(biāo)，包含性別、年齡及25個(gè)偏離正常范圍的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如表2所示，這些指標(biāo)為：HCT、PLCR、CRP、PLT、AST、ASAL、ESR、MPV、MONO、ALB、KET、PHOS、CL、ALP、RBC、MCH、EOS、BUN、NEU、MCV、RDW、RS、PRO、TP、PA。由第1、2條規(guī)則可得，HCT、PLCR、CRP、PLT、ASAL及ESR是KD并發(fā)CAL的主要危險(xiǎn)指標(biāo)。其中，第2條規(guī)則可解釋為CRP ≥8 mg/L, PLT ≥300×109/L, ASAL < 0.23, ESR ≥15 mm/h出現(xiàn)的條件下KD患者并發(fā)CAL的概率是0.91。

表2 強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.2 預(yù)測(cè)模型

上述27個(gè)變量作為預(yù)測(cè)模型的輸入變量，建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來預(yù)測(cè)KD患者并發(fā)CAL的風(fēng)險(xiǎn)。為了使模型得到充分訓(xùn)練，本研究采用隨機(jī)抽樣的方法，將樣本集劃分為訓(xùn)練集(460例未患CAL，240例患CAL)和測(cè)試集(197例未患CAL，103例患CAL)。

其中，訓(xùn)練集用于模型學(xué)習(xí)，測(cè)試集用于模型測(cè)試。在訓(xùn)練集上訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，通過設(shè)置不同的隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)，用靈敏度等指標(biāo)來評(píng)估神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的學(xué)習(xí)效果，見表3。由表3可得，隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)為12時(shí)，模型的靈敏度達(dá)到最大。為了將更多患CAL的KD患者預(yù)測(cè)出，所以將隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)為12以下的模型確定為最佳模型。

表3 不同隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)下的模型學(xué)習(xí)效果

用最佳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在測(cè)試集上進(jìn)行預(yù)測(cè)，檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷念A(yù)測(cè)性能，得到混淆矩陣為真陽(yáng)性74例，真陰性147例，假陽(yáng)性50例，假陰性29例。用Logistic回歸方法進(jìn)行預(yù)測(cè),得到混淆矩陣為真陽(yáng)性18例，真陰性176例，假陽(yáng)性21例，假陰性85例。

根據(jù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和Logistic回歸模型各自的混淆矩陣,分別計(jì)算其評(píng)價(jià)指標(biāo)，見表4。可以看出，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的靈敏度、準(zhǔn)確率及AUC指標(biāo)優(yōu)于Logistic回歸模型的指標(biāo)。因此，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于Logistic回歸模型的預(yù)測(cè)效果。

表4 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型與Logistic回歸預(yù)測(cè)效果的對(duì)比

3 討論

本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析電子病歷數(shù)據(jù)，自動(dòng)高效地尋找變量與患病之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了CRP和NEU是KD并發(fā)CAL的主要危險(xiǎn)因素。據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，C反應(yīng)蛋白反映了炎癥的程度，所以推測(cè)炎癥程度越高，發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)越高[14-16]。中性粒細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞受損的部位滲透血管壁，釋放出酶和炎性因子，導(dǎo)致血管壁損傷。急性期KD患者的免疫組化研究顯示，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中存在大量的中性粒細(xì)胞黏附[17]。因此，CRP水平偏高、中性粒細(xì)胞數(shù)量增多的KD患者有顯著較高的CAL發(fā)生率。特別地，在強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中發(fā)現(xiàn)：CRP ≥8 mg/L, PLT ≥300×109/L, ASAL < 0.23, ESR≥15 mm/h出現(xiàn)的條件下KD患者并發(fā)CAL的概率是0.91。關(guān)聯(lián)規(guī)則可發(fā)現(xiàn)多個(gè)因素共同與疾病相關(guān)聯(lián)，在一定程度上彌補(bǔ)了單因素統(tǒng)計(jì)分析方法的不足。

本研究使用關(guān)聯(lián)規(guī)則的目的是篩選指標(biāo)，結(jié)合臨床醫(yī)生綜合分析，尋找對(duì)預(yù)測(cè)作用較大的特征，且摒棄對(duì)預(yù)測(cè)作用較小甚至毫無作用的特征，進(jìn)而進(jìn)行預(yù)測(cè)建模，達(dá)到數(shù)據(jù)降維的功能。但是與傳統(tǒng)降維的方法又有所區(qū)別，比如主成分分析方法通過正交變換，起到降維的作用，不過部分參數(shù)旋轉(zhuǎn)或平移，參數(shù)變量與實(shí)際問題的關(guān)系缺乏直觀感，解釋理解較為困難，不利于問題的分析。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)聯(lián)規(guī)則篩選參數(shù)雖不是最有效的方法，且仍然有可能存在相關(guān)性的參數(shù)，但實(shí)驗(yàn)中可以不用剔除太多的參數(shù)，運(yùn)算速度尚可。采用關(guān)聯(lián)規(guī)則剔除的相關(guān)參數(shù)，盡管與多位醫(yī)生探討確認(rèn)過，確實(shí)沒有多大用處的才考慮剔除。但是，不能排除這些參數(shù)完全與CAL無關(guān)，后續(xù)研究將盡可能多地分析參數(shù)，利用大數(shù)據(jù)的思維，盡可能去發(fā)現(xiàn)之前文獻(xiàn)報(bào)道之外或者醫(yī)生忽略的一些參數(shù)與川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系，確實(shí)沒有用處的參數(shù)才考慮剔除。本研究?jī)H納入了實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)KD并發(fā)CAL的風(fēng)險(xiǎn)性。事實(shí)上，患者發(fā)熱天數(shù)以及丙種球蛋白使用時(shí)間也是KD并發(fā)CAL的重要危險(xiǎn)因素[3-5]。下一步計(jì)劃將臨床體征及用藥情況等數(shù)據(jù)一并納入分析。

本研究通過評(píng)估和對(duì)比人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和logistic回歸模型的預(yù)測(cè)性能，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)KD并發(fā)CAL的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于Logistic回歸模型，與以往多項(xiàng)研究結(jié)果類似，均顯示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)較Logistic回歸具有更準(zhǔn)確的疾病預(yù)測(cè)能力[18-20]。因此，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在疾病的分類識(shí)別應(yīng)用上相比統(tǒng)計(jì)方法更具有優(yōu)勢(shì)。目前，廣泛用于分類識(shí)別的數(shù)據(jù)挖掘算法還有決策樹、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)等。后續(xù)研究將這幾種數(shù)據(jù)挖掘算法納入研究分別進(jìn)行建模，評(píng)估和對(duì)比模型的預(yù)測(cè)性能，以期找到最優(yōu)的KD并發(fā)CAL的預(yù)測(cè)模型。

4 結(jié)論

結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)KD患者的電子病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，相對(duì)于統(tǒng)計(jì)分析方法更具有優(yōu)勢(shì)，不僅能自動(dòng)高效地尋找變量與患病之間的關(guān)系，且建立了KD并發(fā)CAL的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可為川崎病的預(yù)后治療提供一定的建議和決策支持。