馬 震

(濱州學(xué)院信息工程學(xué)院,山東 濱州 256600)

引言

癲癇是僅次于中風(fēng)的第二大神經(jīng)疾病，因為其發(fā)作頻繁、患病人群廣而一直被廣泛關(guān)注[1-2]。癲癇發(fā)作來自于異常興奮的局部腦區(qū)域，稱為致癇區(qū)(epileptogenic zone, EZ)[3-4]，也就是癲癇的病灶。致癇區(qū)大量神經(jīng)元出現(xiàn)過度興奮并迅速波及相鄰神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元超同步化放電，從而引發(fā)癲癇發(fā)作。所以，無論采取手術(shù)、藥物以及電刺激的方法[4]治療癲癇，致癇區(qū)的準確識別是首要的任務(wù)，是保證治療效果并降低副作用的關(guān)鍵。當癲癇行為同時涉及幾個電極的時候或者當癲癇發(fā)作的形態(tài)比較模糊的時候，傳統(tǒng)的視覺診斷很難定位發(fā)作的源頭。因此，需要應(yīng)用信號處理的方法挖掘EEG信號中更多的信息來輔助視覺診斷[5]。

癲癇發(fā)作期間，神經(jīng)群超同步放電的原因是神經(jīng)群之間的異常耦合。研究表明這種異常耦合是非線性的[6]，所以非線性動力系統(tǒng)的理論往往被用來分析引發(fā)癲癇的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)的變化[7-8]?？梢园阎掳B區(qū)和非致癇區(qū)分別看作單獨的動力系統(tǒng)，致癇區(qū)是驅(qū)動方，其他區(qū)域為響應(yīng)方。所以，致癇區(qū)識別可以看作一個驅(qū)動方識別的問題。而如何根據(jù)EEG信號波形確定不同腦區(qū)域之間耦合的方向和強度信息，是致癇區(qū)識別問題的關(guān)鍵。本研究提出了一種靈敏度可調(diào)節(jié)的非線性互依賴性測度，并用以進行致癇區(qū)識別。

因為影響癲癇發(fā)作的因素很多且范圍較廣，所以用臨床實驗的方法來定量研究它們的影響很困難。為了驗證本研究方法在致癇區(qū)識別方面的效果，筆者采用了Jansen等[9-10]提出的神經(jīng)群模型(neural mass model,NMM)來對該方法進行了仿真。雖然改進的Jansen模型或者可以產(chǎn)生更加豐富的波形[11-12]，或者具有更簡單的表示方式[13]，但是這些模型中的某些參數(shù)并不具有明確的生理學(xué)意義，所以采用了模型參數(shù)具有生理學(xué)意義的Jansen模型。

1 神經(jīng)群模型

1.1 本地神經(jīng)群模型結(jié)構(gòu)

本地神經(jīng)群的結(jié)構(gòu)如圖1所示。在Jansen模型中，神經(jīng)群由錐體神經(jīng)元子群(見圖1(a)陰影部分)和中間神經(jīng)元子群(見圖1(a)無陰影部分)，椎體神經(jīng)元接受中間神經(jīng)元興奮和抑制的反饋，而中間神經(jīng)元只接受椎體神經(jīng)元興奮的反饋，反饋的強度以及延遲時間都可以通過模型參數(shù)來調(diào)節(jié)。每個子群都由兩個部分組成，分別是將行動電位發(fā)放率轉(zhuǎn)換為后突觸電位(postsynaptic potential， PSP)的線性模塊和將后突觸電位轉(zhuǎn)換為行動電位發(fā)放率的非線性模塊組成。

圖1 神經(jīng)群模型結(jié)構(gòu)。(a) 單神經(jīng)群模型結(jié)構(gòu)；(b) 耦合的神經(jīng)群模型結(jié)構(gòu)Fig.1 Neural Mass Model. (a) Local architecture of a neural mass model; (b) Structure of multiple neuronal populations model

線性模塊的單位脈沖響應(yīng)為

(1)

可以將興奮/抑制神經(jīng)子群的平均行動電位發(fā)放率m(t)轉(zhuǎn)換為平均后突觸電位v(t)，也就是v(t)=he,i(t)*m(t),這里*為卷積運算符。式(1)中下標e和i分別表示興奮和抑制神經(jīng)子群。參數(shù)Ae,i可以分別用來調(diào)節(jié)興奮和抑制突觸的強度，τe,i為時間常數(shù)，代表了突觸上的延遲。在本研究中，通過調(diào)節(jié)Ae來改變神經(jīng)群模型的興奮程度，形成興奮程度較高的致癇區(qū)神經(jīng)群模型來產(chǎn)生癲癇樣的信號。

非線性模塊可以用一個靜態(tài)函數(shù)S(v)來表示，椎體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元之間興奮/抑制突觸的數(shù)目是由C1～C4共4個連接常數(shù)來描述，可以參考之前的工作來了解它們的詳細信息[9-10,14]。

1.2 耦合的神經(jīng)群模型

癲癇行為的產(chǎn)生和傳播與屬于不同大腦區(qū)域的多個神經(jīng)群有關(guān)，可以用耦合的神經(jīng)群模型來表示。錐體神經(jīng)元是通過軸突與腦部其他區(qū)域的興奮神經(jīng)元進行聯(lián)系，本研究通過將一個群中錐體神經(jīng)元的輸出作為其他神經(jīng)群的興奮輸入，實現(xiàn)不同大腦區(qū)域神經(jīng)群之間的耦合，其結(jié)構(gòu)如圖1(b)所示。

從圖中可以看出，每個本地神經(jīng)群都接受來自于外部的輸入P(t)，包括來自于與本群耦合的神經(jīng)群和與本群無耦合的神經(jīng)群的輸入。本研究中，Pr(t)表示與本群無耦合的遠方神經(jīng)群對本群的影響，它可以采用高斯噪聲來表示。Pe(t)為與本群耦合的神經(jīng)群對本群的輸入，它具有如下形式,即

(2)

式中：Pei(t)表示神經(jīng)群模型i的耦合輸入，也就是與神經(jīng)群i有直接耦合關(guān)系的其他神經(jīng)群對本群的影響；N為涉及的神經(jīng)群數(shù)；dji(t)為神經(jīng)群之間傳播通道的單位脈沖響應(yīng)，具體表示為

(3)

式中：Kji為神經(jīng)群j和神經(jīng)群i之間的連接常數(shù)，代表了不同時刻神經(jīng)群之間的耦合強度，不同群輸出信號之間的同步性會隨連接常數(shù)的增加而增加，這也是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的主要原因；τd為群間的傳播延遲；yj(t)為神經(jīng)群j的輸出。

2 致癇區(qū)識別

神經(jīng)群的同步是區(qū)分正常和非正常腦功能的重要特征[15-16]，癲癇發(fā)作時大量的神經(jīng)群超同步放電并進行傳播的過程可以看作兩個耦合的動力系統(tǒng)之間耦合強度增加的過程[17-18]。致癇區(qū)可以看作驅(qū)動方，而非致癇區(qū)看作響應(yīng)方，所以致癇區(qū)識別可以看作驅(qū)動方識別的問題。驅(qū)動方識別不僅需要動力系統(tǒng)之間耦合的強度信息，還需要它們之間耦合的方向信息。

相空間中驅(qū)動方的軌跡決定響應(yīng)方的軌跡，反之則不成立。非線性互依賴性的基本思想是通過度量不同系統(tǒng)之間的相似性來確定驅(qū)動方/響應(yīng)方。本研究提出了以相空間中各點距離的加權(quán)排位作為描述相空間差異的指標，來檢測從EEG中獲得的耦合方向信息，從而確定致癇區(qū)位置。

2.1 非線性互依賴性

對于來自于兩個動力系統(tǒng)X和Y的兩個時間序列xn和yn(其中n=1,…,N)，重構(gòu)相空間得到xn=(xn,…,xn-(m-1)τ)和yn=(yn,…,yn-(m-1)τ)，這里m為嵌入維數(shù)，τ表示時間延遲，從而得到X=(x1,…,xN)和Y=(y1,…,yN)。

進而，對于同一動力系統(tǒng)不同時刻狀態(tài)之間的自相異性進行度量，有

dij(X)=d(X)(xi,xj)=d(X)(xj,xi)

(i=1,…,N；j=1,…,N)

(4)

自相異性具有對稱性，也就是dij(X)=dji(X)。令Dij(X)表示包括所有N×N個dij(X)的相異性矩陣，dij(Y)和Dij(Y)與dij(X)和Dij(X)的定義方法相似。

非線性互依賴性是采用加權(quán)排位的比值來表示某個dij(Y)的小值(大值)對應(yīng)著dij(X)也是小值(大值)的幾率，來描述不同動力系統(tǒng)之間的相似性。對于每個固定的i和j，用gij(X)來表示dij(X)在升序排列的自相異性集合{dil(X)}，l=1,…,N中的排位。

令rn,j和sn,j，j=1,…,k，分別表示xn和yn的k個最近鄰矢量的時間索引。k個近鄰的加權(quán)平均排位定義為

(5)

而k近鄰的條件平均排位定義為

(6)

在本研究中，定義一種非線性互依賴性測度為

(7)

(8)

而k遠鄰的條件平均排位定義為

(9)

則可以定義另一種非線性互依賴性測度為

(10)

(11)

這里，a為小于1的系數(shù)。

2.2 癲癇致癇區(qū)識別

基于非線性互依賴性指標的癲癇致癇區(qū)識別步驟如下：

1)根據(jù)來自于兩個神經(jīng)群X和Y的腦電信號x和y確定群間延遲。a可以用來調(diào)節(jié)L(k,a)對定向耦合強度的敏感程度，k值的大小決定了L(k,a)對信號相空間描述的完整程度，根據(jù)信號的特性選取合適的k和a，分別計算不同數(shù)字時間延遲nd下的xn和yn-nd的L(k,a,nd)(X|Y)和L(k,a,nd)(Y|X)。這里nd代表x和y之間的相對延遲，可以為正整數(shù)、負整數(shù)或0。

3 結(jié)果

圖2 不同A值時模型的輸出。(a)A=3.2; (b)A=3.5; (c)A=3.6; (d)A=3.9; (e)A=8.4Fig.2 Model outputs with different values of A. (a)A=3.2; (b)A=3.5; (c)A=3.6; (d)A=3.9; (e)A=8.4

3.1 不同興奮性的神經(jīng)群模型輸出

癲癇發(fā)作不同時期，神經(jīng)群的興奮性、抑制性都不相同，從而產(chǎn)生不同的腦電信號。保持抑制性強度不變(Ai=22),興奮性強度逐漸增加，模型的輸出信號如圖2所示。

圖2(a)給出了Ae=3.2的模型輸出波形，反映了正常的腦電信號波形。隨著A逐漸增加，模型輸出波形如圖2(b)～(e)所示。興奮程度的增加導(dǎo)致零星的尖波出現(xiàn)(從Ae=3.5)，然后頻繁地(Ae=3.6)出現(xiàn)，最后有節(jié)奏地(Ae=3.9)出現(xiàn)。尖波發(fā)放的平均頻率隨著Ae的增加而增加。當Ae=8.4，模型輸出從尖波轉(zhuǎn)到棘波。從圖2可以看出，不同Ae值模型所產(chǎn)生的波形與顳葉癲癇發(fā)作過程中的波形變化相似，所以模型可以有效地模擬真實的神經(jīng)生理過程及腦電活動。

3.2 非線性互依賴性隨單向耦合強度增加的變化

建立了兩個單向耦合的Jansen神經(jīng)群構(gòu)成的模型，分別代表致癇區(qū)與非致癇區(qū)。為了討論不同參數(shù)對L(k,a)性能的影響，這里群間相對延遲為0，也就是不考慮群間的延遲。

對于所建立的模型，神經(jīng)群1～神經(jīng)群2的單向耦合強度值K12從0逐步增加到400，步長為2，a分別采用0.9和0.5，k分別采用50和10來計算L(k,a)(X|Y)和L(k,a)(Y|X)，結(jié)果如圖3所示?？梢钥闯?，隨著耦合強度值的增加，用不同(k,a)組合計算出的L(k,a)(X|Y)和L(k,a)(Y|X)總體上都是增加趨勢并達到某個穩(wěn)定值。

圖3 不同a、k值的L和ΔL隨K12的變化。(a)a=50,k=0.9；(b)a=50,k=0.5；(c)a=10,k=0.9Fig.3 L(X|Y)(solid lines), L(Y|X)(stars) and ΔL(X|Y)(crosses) with different values of a and k as a function of coupling strength K12. (a)a=50,k=0.9; (b)a=50,k=0.5; (c)a=10,k=0.9

3.3 致癇區(qū)識別結(jié)果

3.3.1群間無延遲的致癇區(qū)識別結(jié)果

依然采用上述模型，兩個神經(jīng)群之間單向耦合強度逐漸從0增加到200，然后再遞減為0，步長為1，群間延遲保持為0。為了驗證本研究致癇區(qū)識別方法對于不同致癇區(qū)的適用性，神經(jīng)群1(致癇區(qū)神經(jīng)群)模型的興奮突觸強度Ae1從1增加到8，步長為0.5，而神經(jīng)群2的模型參數(shù)保持標準值3.25。對于不同的致癇區(qū)，都采用k=50，a=0.9進行非線性互依賴性計算，識別結(jié)果如表1所示。

當神經(jīng)群1的興奮突觸強度為1.0、5.5、6.0的時候，采用本研究方法可以100%正確識別致癇區(qū)神經(jīng)群。除去興奮突觸強度為7的情況，本研究方法都可以達到95%以上的正確率?？偟淖R別正確率為98.24%。

3.3.2群間有延遲的致癇區(qū)識別結(jié)果

表1 無延遲時不同致癇區(qū)的識別率

表2 有延遲時不同致癇區(qū)的識別率

從表中可以看到，當神經(jīng)群1的興奮突觸強度為5、6的時候，群間延遲識別正確率都可以達到100%，平均值分別為99.81%和99.88%；興奮突觸強度為2時，群間延遲識別正確率的均值也可以達到99.44%；興奮突觸強度為8時，群間延遲識別正確率的均值只有95.7%，這主要是因為興奮突觸強度為8時，模型的輸出信號周期性已經(jīng)比較強，會干擾本研究方法的識別結(jié)果。

4 討論

實驗結(jié)果( 見圖3)表明，當K12小于20的時候，L(k,a)(X|Y)和L(k,a)(Y|X)都有所波動，這說明在耦合強度較小的時候，X和Y之間的同步并不明顯，存在一些因偶然因素導(dǎo)致非線性互依賴性值的變化。當K12到達某個較大值的時候，L(k,a)(X|Y)和L(k,a)(Y|X)也達到某個較為穩(wěn)定的值，這說明當耦合強度增加到一定程度，繼續(xù)增加耦合強度并不能繼續(xù)改變驅(qū)動方和響應(yīng)方相空間結(jié)構(gòu)之間的差異，所以互依賴性值也就不再隨之變化。但是，由于a不同，這個穩(wěn)定值的大小不同，這也說明了a對相空間差異的放大作用。可見，a可以用來調(diào)節(jié)L(k,a)對定向耦合強度的敏感程度，a越小則L(k,a)對相空間差異越敏感，也就是會在較大程度上放大驅(qū)動方和響應(yīng)方相空間結(jié)構(gòu)之間的差異，反之，a越大，則這種放大的程度就會越小。所以，對于相空間差異較小的信號，需要選擇較小的a。k描述了對X和Y相空間中進行比較的點的個數(shù)，k值的大小決定了L(k,a)對信號相空間描述的完整程度。當k=10時，只考慮相空間中10個點的差異，會出現(xiàn)一些意外情況，導(dǎo)致L(k,a)并不能隨耦合強度的增加而增加，會出現(xiàn)波動。而隨著k的增加，這種波動會逐漸減小，L(k,a)會隨著K12的增加較為穩(wěn)定地增加，直到耦合強度的增加不能改變X和Y相空間相似程度，L(k,a)會趨于穩(wěn)定值。

在癲癇發(fā)作期間，致癇區(qū)神經(jīng)群與其他神經(jīng)群之間的耦合強度較大。對于群間無延遲的情況，如果單純考慮耦合強度超過50的情況，有1.0、5.5、6.0、7.5、8.0的情況都可以達到識別率100%，而除了7的情況，其他都可以達到95%以上，總識別率為98.84%。當Ae1=7的時候，識別率只有59.20%。這是因為隨著耦合強度的增加，神經(jīng)群1和神經(jīng)群2兩個動力系統(tǒng)的相空間快速變得相似，k=50的情況下，不能很好地區(qū)分驅(qū)動方和響應(yīng)方，存在偶然性導(dǎo)致L(k,a)(X|Y)

在正確識別群間延遲的基礎(chǔ)上，致癇區(qū)的識別就等同于無延遲的情況，所以對各類病灶均取得了較好的識別率，平均識別率可以達到98.57%。在興奮突觸強度為8的情況下，受輸出信號周期性較強的影響，延遲識別正確率并不高，但其致癇區(qū)平均識別率卻可以達到96.7%，高于無延遲的識別率96.02%。這是因為周期性較強的信號，其延遲一個或多個周期并不會對其相空間軌跡有較大的影響，所以在群間延遲為0.046 9 s和0.109 4 s的時候取得了比無延遲情況下更高的識別率?？傮w而言，有延遲時的致癇區(qū)識別率與無延遲時的相差不大，平均提高0.06%，這主要是因為興奮突觸強度為8、群間延遲為0.109 4 s時，致癇區(qū)識別率得到了較大的提升；排除這種情況，致癇區(qū)平均識別率略下降0.07%，與無延遲的情況基本持平。當前，癲癇自動控制主要是通過反饋電刺激等打破不同腦皮層區(qū)域之間同步性，而并不進行致癇區(qū)識別，本研究方法為針對致癇區(qū)的自動控制方法提供了理論基礎(chǔ)[19-20]。

當前，癲癇致癇區(qū)識別多依賴于人工視覺診斷。通過觀察多導(dǎo)聯(lián)的腦電數(shù)據(jù)，根據(jù)波形的特征來確定致癇區(qū)。棘尖波是致癇區(qū)最常用的標識，高頻振蕩波也可以有效地揭示致癇區(qū)的位置[21]。MRI、PET 及SPECT等可以提供更多的致癇區(qū)特征，也被應(yīng)用于致癇區(qū)的識別中[22]。傳統(tǒng)的方法多根據(jù)不同設(shè)備提供的信號來提取致癇區(qū)信號的特征，從而確定致癇區(qū)。而本研究方法不根據(jù)腦電信號波形，而是根據(jù)不同區(qū)域腦電信號波形之間的耦合關(guān)系來確定驅(qū)動方，從而確定致癇區(qū)?？梢宰鳛閭鹘y(tǒng)方法的補充，更準確地進行致癇區(qū)定位。

5 結(jié)論

癲癇致癇區(qū)識別問題可以看作一個驅(qū)動方識別問題，本研究提出了一種非線性互依賴性指標來作為驅(qū)動方的標識。在搭建的神經(jīng)群模型平臺上，對基于非線性互依賴性的致癇區(qū)識別方法進行了仿真。實驗結(jié)果顯示：在無群間延遲的情況下，可以取得較高的致癇區(qū)識別率；而對于有群間延遲的情況，也可以在較好地確定群間延遲的前提下，取得與無延遲情況下接近的識別率。對于周期性較強的致癇區(qū)輸出，雖然在群間延遲的識別正確率不是非常高，但是這并不妨礙可以取得接近于甚至高于無延遲情況的致癇區(qū)識別率。這說明，該方法對不同的致癇區(qū)類型及群間延遲情況有較好的適應(yīng)性和魯棒性。如何根據(jù)實測的腦電信號來進行致癇區(qū)識別，是該方法應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵，也是下一步需要研究的問題。