暴雪麗 楊正榮 董陳露 馮偉 張文華 龔燕冰

摘要 近年來有關甲狀腺功能亢進癥中醫(yī)證候與客觀指標關系的研究相對較多，在甲亢中醫(yī)辨證分型與甲狀腺功能相關指標、甲狀腺激素受體T3R、熱休克蛋白（HSp70）、免疫細胞及細胞因子等方面的相關性研究取得一定進展，但尚未形成甲狀腺功能亢進癥中醫(yī)證候的規(guī)范化。本文將近年來各學者在此方面的研究進行綜述，以期通過此方法探求甲狀腺功能亢進癥中醫(yī)證候的微觀機制，提高甲狀腺功能亢進癥的現代中醫(yī)診療水平。

關鍵詞 甲狀腺功能亢進癥；中醫(yī)證候；客觀指標；微觀機制

甲亢證候與甲狀腺激素、TSH的關系

關于甲狀腺激素與甲亢證候關系的研究相對較多，但由于辨證方法不統(tǒng)一、納入病例數不一致等因素，得出的結果可能不盡相同。鄭獻敏等研究120例甲亢患者中醫(yī)證治規(guī)律[1]，發(fā)現TH水平遞減順序為肝火旺盛→心肝陰虛→痰氣郁結→氣陰兩虛→脾腎陽虛，TSH呈遞增趨勢遞增順序為肝火旺盛→心肝陰虛→痰氣郁結→氣陰兩虛→脾腎陽虛。黃衛(wèi)東對418例甲亢患者甲狀腺激素水平與中醫(yī)證候學特點進行研究[2]，發(fā)現FT3降低與肝氣郁結證相關、FT4升高與心肝陰虛證相關，而TSH水平依次遞減痰火內擾型→心肝火旺型→陰虛陽亢型。說明甲亢各證型的微觀機制與甲狀腺激素水平以及TSH的變化密切相關。甲亢證候與甲狀腺自身抗體的關系

TRah、TPOAh和TGAh是自身免疫性甲狀腺病患者體內分泌的特異性抗體，檢測TRab、TPOab、TGah在Graves病以及橋本甲狀腺炎的診斷、鑒別診斷、治療以及預后療效評價中起到重要作用[3]。張強等觀察了127例（Graves病患者[4]，檢測TRab水平，結果顯示氣虛組、陰虛組及陽虛組TRAb明顯高于氣郁組、痰凝組及肝胃火旺組（P均<0.05），表明TRAb值越高時虛證越明顯。王旭光將72例（Graves病患者分為3型[5]：痰火內擾、心肝火旺、陰虛陽亢證，發(fā)現在輕度患者中，TRah、TPOah、TGah在痰火內擾組水平相對其他兩組較高（P均<0.05）；在中度患者中，TRab值陰虛陽亢大于痰火內擾大于心肝火旺（P均<0.05）；在重度患者中，TRab值在心肝火旺組較高（P均<0.05）。而TPOah和TGah在中度和重度患者中與證型無明顯關系。綜上研究提示TRab、TGab、TPOab水平可能為甲亢中醫(yī)辨證分型及治療提供客觀依據。

甲亢證候與甲狀腺激素受體T3R的關系

甲狀腺激素受體T3R是甲狀腺激素T3的核蛋白受體，其與甲狀腺激素T3在核內結合，調節(jié)相關蛋白的基因表達，從而調節(jié)細胞功能。李曉苗等觀察了陰虛型甲亢、陽虛型甲減以及健康者外周血白細胞中T3R各亞型mRNA表達水平與中醫(yī)證型的關系[6]，結果與健康者相比，陰虛甲亢組T3Rα1、T3Rα2、T2R β2mRNA表達水平降低，T3Rβ1mRNA無明顯變化；陽虛甲減組T3Rα1、T3Rα2mRNA表達升高，T3R β2mRNA有升高趨勢，T3Rβ1mRNA變化不大。綜上，T3Rm RNA升高時可考慮陽虛甲減患者，降低時可考慮陰虛甲亢患者。至于推及一般陽虛陰虛患者是否仍適用該規(guī)律，有待進一步的研究證實，從而推進T3RmRNA作為甲狀腺疾病中醫(yī)證候判斷的微觀指標。甲亢證候與熱休克蛋白（HSP70）的關系

熱休克蛋白是一種廣泛表達的應激蛋白，是機體受到高熱或其他理化、生物等因素刺激時產生的特殊蛋白質，在病理狀態(tài)下，可參與多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展，HSP70則為其中一種[7]。王俊雄觀察了痰火內擾證、心肝火旺證、陰虛陽亢證Graves病患者HSP70水平與證型的關系[8]。結果顯示，3組與健康組相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P分別為0.001、0.003、0.001），HSP70表達水平依次降低，陰虛陽亢證組→心肝火旺證組→痰火內擾證組，并且在Gaves眼病患者、甲亢性心臟病患者中HSP70表達水平均較高。因此檢測Graves病患者中HSP70表達水平，可作為一項量化甲亢中醫(yī)證候的微觀參考指標，也可作為判斷（Graves病及其并發(fā)癥病情變化的一項預警指標，為中西醫(yī)防治甲亢提供新思路。甲亢證候與免疫細胞、細胞因子指標的關系

研究顯示免疫細胞在甲亢發(fā)病中起著重要作用[9]，其中T細胞異常在甲亢發(fā)病環(huán)節(jié)中的作用，越來越受到學者的關注。曾小紅等收集陰虛證、陽虛證、陰陽兩虛證甲亢患者及健康人各25例[10]，檢測血CD8+CD28+抑制性T細胞、CD8+CD28-T細胞、IL-2（CD8+CD28-T細胞分泌的主要細胞因子，誘導細胞免疫）、IL-4（CD8+CD28+T細胞分泌的主要細胞因子，誘導體液免疫）[11]，分析各指標與甲亢證型的關系。結果顯示陽虛證CD8+CD28-T細胞、IL-2百分率最高，正常組高于陰陽兩虛組高于陰虛組；陰虛證（CD8+CD28+T、IL-4百分率最高，陰陽兩虛組高于正常組高于陽虛組。田黎研究了氣陰兩虛[12]、陰虛火旺型和血瘀痰凝型（Graves病患者T淋巴細胞亞群CD3+CD4+、CD3+CD8+與證型的關系，發(fā)現兩組患者CD3+CD8+、CD3+CD4+較正常組明顯減少fP<0.05），但血瘀痰凝型CD3+CD4+較氣陰兩虛、陰虛火旺型明顯升高（P<0.01）。陳原鄰觀察了Graves病患者中醫(yī)證型與免疫細胞間的特點[13]，發(fā)現CD8細胞比例與心肝火旺證呈負相關，與陰虛內熱證呈正相關，而與氣滯痰凝證無明顯相關性。綜上，不同證型甲亢患者存在不同程度的免疫紊亂，這種免疫紊亂可能是中醫(yī)證型客觀的物質基礎，這可作為今后甲亢中醫(yī)辨治的一項客觀免疫學參考指標。

甲亢證候與血清β2-微球蛋白的關系

研究表明當機體免疫系統(tǒng)被激活后，活化淋巴細胞產生、分泌大量β2-微球蛋白（β2-MG），致血β2-M（G升高，此外，機體在高代謝狀態(tài)下，誘導B：-MC生成增加[14]。田津研究Graves病患者β2-MG與中醫(yī)證型的關系[15]，發(fā)現血清β2-MG水平依次減低，陰虛陽亢證>心肝火旺證>痰火內擾證，認為β2-MG升高可能與腎陰虛陰液耗損程度加重相關。提示β2-MG可能為甲亢證候學判斷的一個微觀指標，反映甲亢病情的輕重程度。甲亢證候與基因多態(tài)性的關系

Graves病目前發(fā)病機制尚不明確，但有明顯的家族聚集性，提示遺傳因素在該病的發(fā)病中起到重要作用[16]。陳繼東對120例Graves病患者進行單核苷酸多態(tài)性（SNP）與甲亢證型的研究[17]，對氣陰兩虛型和肝郁火旺型的基因型和等位基因進行多項Logistic回歸分析。發(fā)現CTLA4位點的GG基因型（OR=0.18，P=0.03）和G等位基因（OR=0.19，P=0.04）與氣陰兩虛證存在關聯，TNF位點的GG基因（P=0.00）和TSHR位點的CC基因（OR=8.36，P=0.04）存在關聯，由此可得出CTLA4基因、TSHR基因、TNF基因與Graves病中醫(yī)證候相關。姜博仁觀察了98例Graves病患者[18]，發(fā)現CTLA4基因外顯子IC49位A/G基因多態(tài)性與氣滯痰凝型患者顯著相關。由此可知，中醫(yī)證型的不同可能是多種基因外在反映的特征，建立基因多態(tài)性與Graves病中醫(yī)證候的聯系，有助于中醫(yī)證候客觀性診斷、治療和防治。

甲亢證候與骨密度、骨代謝指標的關系

甲亢可導致骨質疏松已被國內外學者及臨床實踐所公認，骨密度（BMD）為臨床診斷骨質疏松的最佳定量指標，骨鈣素（BGP）為反映骨形成的特異性指標，血清β-l型膠原C-末端肽（β-CTx）被認為是臨床評價骨吸收的指標之一[19]。于美虹分析III例不同證型甲亢患者BMD、BGP、β-CTx與中醫(yī)證型的關系[20]，結果顯示各部位骨密度值在氣郁痰阻組較其他證型組明顯升高，而各部位骨密度值在肝火旺盛組較其他組都低（P<0.05）；BGP、β-CTx在各證型組差異無統(tǒng)汁學意義，但兩者含量均在氣郁痰阻組含量偏高。因此提示β-CTx、BGP、BMD與甲亢中醫(yī)辨證分型存在一定相關性，有助于判斷患者病情輕重。

甲亢證候與血清25（OH）D3的關系

近年來研究表明活性維生素D不僅參與骨重建，還在多種自身免疫病中起免疫抑制作用[21]。田津等觀察了心肝火旺、痰火內擾、陰虛陽亢證Graves病患者血清25（OH）D3含量與中醫(yī)證候的關系[22]，結果Graves病患者血清25（0H）D3含量比健康者明顯降低，心肝火旺組血清含量最高，痰火內擾次之，陰虛陽亢最低。由此可推知血清25（OH）D3與甲亢中醫(yī)辨證分型有一定相關性，可作為一個微觀指標促使中醫(yī)辨證分型客觀化。

甲亢證候與心臟血流動力學的關系

甲亢患者可能會存在心臟血流動力學的改變，何金森等測定陰虛火旺型、氣陰兩虛型（raves病患者血流動力學改變指標[23]：心率（HR）、心指數（CI）、張力時間指數（TTI）、射血前時間/射血時間（PEP/LVET）、Heather指數（HI）、平均動脈壓（MAP）、總外周阻力（TPR）和脈壓（PP）等。結果發(fā)現陰虛火旺者較氣陰兩虛者HR、HI、TTI、PP明顯增高、CI顯著增大、TPR明顯降低，考慮陰虛火旺者血流動力學紊亂最明顯。因此得處心臟血流動力學變化可作為甲亢中醫(yī)辨證分型的微觀參考指標，為中西醫(yī)診治甲亢提供新的線索。

甲亢證候與彩色多普勒超聲影像特征的關系

彩色多普勒超聲作為一種重要的現代醫(yī)學診療手段，在觀察甲狀腺形態(tài)學改變以及血流動力學改變上起到重要作用。潘競霞等將180例甲亢患者分為痰火內擾、心肝火旺、陰虛陽亢3組[24]，在彩色多普勒超聲中觀察甲狀腺的大小、內部回聲、血流分布情況、甲狀腺上動脈峰值流速（Vmax）、阻力指數（RI）及搏動指數（PI）、每分鐘血流量（qv）等指標，以觀察甲亢中醫(yī)辨證與彩色多普勒超聲的相關性。結果顯示高頻二維超聲指標對比，陰虛陽亢組患者甲狀腺回聲多表現不均勻（P<0.05），彩色多普勒超聲指標進行比較，心肝火旺組患者甲狀腺上動脈峰值流速（Vmax）及每分鐘血流（qv）均高于其他兩組（P<0.05），提示甲亢患者各證型之間除了證候差異外，還存在二維聲像圖及血流動力學不同，這為研究甲亢中醫(yī)辨證分型提供了新思路。甲亢證候與一氧化氮合酶活性的關系

一氧化氮合酶（NOS）是一氧化氮的催化酶，具有多種生物學活性。劉雁云等收集2型糖尿病陰虛證[25]、甲亢病陰虛證患者及正常對照組，探討NOS活性及NOSmRNA與陰虛證關系，結果兩陰虛組NOS活性、NOSmRNA較健康組明顯增強，而兩陰虛組間比較，差異無統(tǒng)計學意義，與中醫(yī)學認為“有諸內必形諸外”觀點比較相一致，提示NOS活性及NOS基因表達增強可能與陰虛相關。而NOS活性增強引起NO增加是否抑制細胞凋亡和調節(jié)免疫有待進一步研究證實。

甲亢證候與肝膽系指標的關系

陳軾運用回顧性統(tǒng)計分析方法研究了85例甲亢合并肝損患者谷丙轉氨酶（ALT）、r-谷胺酰轉肽酶（r-GT）和總膽紅素（Tbil）水平與甲亢辨證分型關系[26]，結果顯示ALT在痰火內擾組較陰虛陽亢組明顯升高fP<0.05），與心肝火旺組相比無統(tǒng)計學意義，但較心肝火旺組有升高趨勢；無論與心肝火旺還是陰虛陽亢相比r-GT、Tbil痰火內擾組均可見升高（P<0.05）。提示ALT、r-GT和Tbil與痰熱內擾證相關，可作為甲亢合并肝損中醫(yī)辨證分型的重要微觀參考指標。

甲亢證候與頭發(fā)微量元素的關系

微量元素是維持人體正常生命活動的必需物質，其與分泌腺功能密切相關。張文安通過對陰虛陽亢型甲亢患者的頭發(fā)微量元素檢測[27]，發(fā)現其頭發(fā)銅、錳顯著高于正常組（P<0.01），而鋅/銅比值較對照組降低（P<0.05）。無獨有偶，王家翠對陰虛內熱型甲亢患者的頭發(fā)微量元素Cu、Zn、Fe、P的測定[28]，結果提示銅、鋅、鐵較正常組明顯升高（P<0.01），磷、鋅/銅比值明顯降低（P<0.01）。綜上可推測頭發(fā)微量元素可能與甲亢中醫(yī)辨證分型關系密切，并多與甲亢虛證相關。

結語

目前甲亢中醫(yī)證候學與客觀指標的研究存在一定的局限性：①臨床研究多局限于小樣本資料，缺少大樣本、多中心的流行病學調查，使研究論證強度相應下降，今后的研究中可以采用多中心、大樣本量研究，完善研究設計以排除干擾因素。②數據統(tǒng)計方法的單一，中醫(yī)證候信息的復雜性決定了研究數據分析方法的多樣性，未來在中醫(yī)證候規(guī)律研究中應采用多種數據挖掘技術，從海量數據信息中多維、多層次地挖掘甲亢證候學與客觀指標間隱含的信息，以彌補單一數據挖掘方法的不足。③觀察時空點相對固定，缺乏動態(tài)的臨床隨訪資料。中醫(yī)證候具有動態(tài)時空變化性，各位學者在今后的研究中應動態(tài)檢測中醫(yī)證候改變引起的客觀指標的變化，把宏觀辨證與微觀辨證相結合，使甲亢中醫(yī)辨證更客觀化、規(guī)范化，從而提高現代中醫(yī)診療水平。

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