杜麗麗　陸志偉

【摘 要】隨著人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的發(fā)現(xiàn)及其酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的應用，一系列研究結果顯示晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）尤其是EGFR基因突變陽性患者能獲得顯著臨床療效。隨著分子檢測技術不斷發(fā)展和研究不斷深入，新的EGFR-TKI層出不窮，本綜述將2017年EGFR-TKI藥物研究進展做一概述。

【關鍵詞】表皮生長因子受體；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；晚期；非小細胞肺癌

中圖分類號： J905 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）09-0014-004

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.09.006

Research Progress Of Therapy For EGFR-TKI In Advanced Non-small Cell Lung Cancer

DU Li-li LU Zhi-wei

（Department of Respiratory Medicine，Yijishan Hospital Of Wangnan Medical College， Anhui Wuhu 241000）

【Abstract】After the discovery of activating mutation in EGFR and the application of EGFR-TKI，A series of studies have shown that EGFR-TKI have brought great clinical benefit to advanced NSCLC patients especially with EGFR mutations.With the advances in molecular detection technology and further research，new types of EGFR-TKI emerge in endlessly.In this review，we summarize the latest research development about EGFR-TKIs in 2017.

【Key words】Epidermal growth factor receptor；Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors；Advanced；Non-small cell lung cancer

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占80%以上，包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等。大部分非小細胞肺癌在確診時已處于晚期而喪失手術機會。在癌驅動基因發(fā)現(xiàn)以前，以鉑類為基礎的雙藥方案是晚期非小細胞肺癌的主要治療方案；其能在一定程度上改善總生存期（OS），但大多數(shù)晚期NSCLC的OS不超過1年[1]。隨著癌驅動基因的發(fā)現(xiàn)，包括EGFR基因突變、棘皮動物微管蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合突變等，以及相應的分子靶向藥物的問世徹底改變了治療的形勢。EGFR是跨細胞膜酪氨酸激酶受體中HER/ErbB家族成員之一，控制著跨膜信號通路的結果，從而影響細胞增殖、血管生成和細胞凋亡的功能；而在包括NSCLC在內(nèi)的惡性腫瘤細胞內(nèi)EGFR活性失控表現(xiàn)為基因擴增、表達上調(diào)和突變，EGFR抑制劑能夠抑制、下調(diào)EGFR的活性。目前EGFR抑制劑分為兩大類：EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和EGFR單克隆抗體[2]。本文就2017年晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI治療進展作一綜述。

1 第1代EGFR-TKI藥物

第1代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬龋錂C制是可逆性競爭ATP結合位點，從而阻止EGFR下游信號通路的激活，促進腫瘤細胞的凋亡。其在NSCLC的治療中得到廣泛研究。IPASS研究[3]比較了不吸煙或少量吸煙腺癌隨機予以吉非替尼或卡鉑/紫杉醇一線治療的療效差異。研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼組無進展生存期（PFS）達12個月的占24.9%，明顯優(yōu)于化療組的6.7%；以EGFR突變進行亞組分析顯示EGFR突變陽性患者吉非替尼組PFS明顯長于化療組，EGFR突變陰性化療組PFS明顯長于吉非替尼組；吉非替尼組常見不良反應為皮疹（66.2%）、腹瀉（46.6%），化療組常見不良反應為神經(jīng)毒性（69.9%）、中性粒細胞減少（67.1%）、脫發(fā)（58.4%）；結果顯示吉非替尼在EGFR基因突變陽性患者療效優(yōu)于一線化療方案，而EGFR基因突變陰性患者一線化療方案療效優(yōu)于吉非替尼。之后的NEJ002研究[4]、WJTOG3405[5]研究等進一步證實了EGFR突變檢測陽性的患者接受吉非替尼治療較標準化療有明顯的PFS優(yōu)勢。在第15屆世界肺癌大會上，吳應龍教授公布了ENSURE研究（217例亞洲病人隨機接受厄洛替尼或吉西他濱/順鉑方案化療）的結果[6]：厄洛替尼組比化療組有更長的PFS（11.0個月VS 5.5個月），進一步的亞組分析顯示19外顯子缺失患者較L858R突變患者有更好的獲益（11.1個月VS 8.3個月）。2014年韓國學者公布一項比較吉非替尼于厄洛替尼療效回顧性的研究結果[7]顯示兩者在客觀緩解率（ORR）和PFS的差異均無統(tǒng)計學意義。?？颂婺崾侵袊灾餮邪l(fā)的第一代EGFR-TKI藥物，2016年CONVINCE研究（?？颂婺崤c培美曲塞/順鉑方案一線治療285例EGFR突變陽性肺腺癌患者）結果顯示中位PFS明顯長于化療組（296天VS 219天）[8]。在2016年世界肺癌大會上公布BRAIN，CTONG 1201 III期臨床研究（比較EGFR突變伴腦轉移NSCLC患者接受?？颂婺崤c全腦放療聯(lián)合化療治療）結果顯示?？颂婺峤M較全腦放療聯(lián)合化療組顯著延長顱內(nèi)無進展生存時間（10.0個月VS4.8個月）[9]。這些研究奠定了EGFR-TKI用于晚期NSCLC伴EGFR基因突變一線治療的地位，而厄洛替尼具有較高的腦脊液濃度[10]，且據(jù)BRAIN，CTONG 1201研究結果?？颂婺峥裳娱L顱內(nèi)無進展生存時間，對于存在腦轉移的EGFR突變的NSCLC患者二者均可作為優(yōu)先選擇。在二線治療方面，BR.21研究[11]證實了厄洛替尼在二線治療晚期NSCLC患者的療效上與安慰劑相較OS有明顯優(yōu)勢（6.7個月VS 4.7個月）；INTEREST研究[12]證實吉非替尼在二線治療晚期NSCLC較標準二線化療（多西他賽）OS相似，但患者不良反應更少，生活質量提高；一項比較培美曲塞與厄洛替尼二線治療晚期NSCLC患者療效的研究[13]結果顯示非鱗癌患者疾病控制率培美曲塞優(yōu)于厄洛替尼，鱗癌患者疾病進展時間厄洛替尼優(yōu)于培美曲塞。在術后輔助治療方面，一項Mate分析[14]結果顯示EGFR突變陽性患者術后接受輔助EGFR-TKI治療組無病生存期（DFS）顯著延長，術后復發(fā)的風險相對降低52%；在聯(lián)合治療方面，一項比較培美曲塞聯(lián)合吉非替尼與單用吉非替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者療效研究[15]顯示聯(lián)合組明顯延長患者的PFS（16.2個月VS 10.9個月）和OS（31.4個月VS 20.6個月），從而證實對于PS 0-1分的EGFR突變陽性患者靶向治療聯(lián)合化療（同步或交替）可作為一線治療可選策略。然而無論第1代EGFR-TKI療效如何卓越，耐藥仍不可避免（耐藥機制最常見為EGFR20外顯子T790M突變），從而催生了第二代、第三代EGFR-TKI的涌現(xiàn)。

2 第2代EGFR-TKI藥物

第2代EGFR-TKI 包括阿法替尼、達克米替尼等。阿法替尼是一個高選擇、低分子量、不可逆的ErbB家族抑制劑，能同時與EGFR、HER-2、ErbB3、ErbB4不可逆結合阻斷其信號通路，從而抑制癌細胞的增殖轉移[16]。在日本進行的LUX-Lung實驗系統(tǒng)的評估了阿法替尼對NSCLC的療效。LUX-Lung 3研究[17]是一項全球隨機的關于阿法替尼與培美曲塞/順鉑化療方案一線治療伴有EGFR基因突變晚期肺腺癌的安全性有效性的實驗，結果顯示阿法替尼組中位PFS明顯長于化療組（11.1個月VS 6.9個月）；其中19缺失/L858R突變亞組中位PFS達13.6個月；LUX-Lung 6研究[18]是比較阿法替尼與吉西他濱/順鉑方案一線治療EGFR基因突變晚期肺癌安全性有效性的實驗，結果顯示含19缺失/L858R突變的患者應用阿法替尼達到的中位PFS明顯長于化療（11.0個月 VS 5.6個月），阿法替尼組也有著更好的客觀緩解率（66.9% VS 23.0%）和疾病控制率（92.6% VS 76.2%）。LUX-lung7研究[19]比較阿法替尼與吉非替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者療效，結果顯示阿法替尼中位PFS稍長（11.0個月VS 10.9個月），安全性上無明顯差異；美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2013年7月12日批準阿法替尼作為存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的晚期NSCLC患者一線治療藥物，但相對于因其昂貴的價格和相較于第1代EGFR-TKI有限的優(yōu)勢使其在一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者應用中受限。LUX-lung8研究[20]比較阿法替尼與厄洛替尼二線治療晚期肺鱗癌的療效，結果顯示阿法替尼較厄洛替尼中位PFS長（2.4個月VS 1.9個月），中位OS亦較長（7.9個月VS 6.8個月），這為晚期肺鱗癌患者的治療帶來了新思路。達克米替尼是一種不可逆pan-HER TKI，能與EGFR、ErbB2、ErbB4不可逆結合阻斷其信號通路[21， 22]。一項關于達克米替尼及厄洛替尼二線治療晚期NSCLC的研究[23]結果顯示達克米替尼有更長的中位PFS（2.8個月VS 1.9個月）；一項關于達克米替尼作為一線治療不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者及EGFR基因突變陽性肺癌患者的II期實驗[24]結果顯示96%的患者PFS達4個月，而攜帶EGFR基因突變的患者能獲得74%的客觀緩解率。但第二代EGFR-TKI因與野生型EGFR有一定的結合力而引起相關毒性（腹瀉、皮疹等），故在臨床實驗中因無法達到抑制EGFR T790M需要的足夠劑量而對第1代EGFR-TKI耐藥的肺癌患者未達到預期效果。

3 第3代EGFR-TKI藥物

第3代EGFR-TKI為了克服與T790M突變相關的耐藥性，近幾年研究了多種針對T790M突變耐藥的第3代EGFR-TKI。奧希替尼是一種不可逆的、對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有效的第三代EGFR-TKI。AURA2研究[25]（應用奧希替尼80mg qd治療EGFR-TKI治療后進展T790M突變陽性IIIb/IV期NSCLC患者）結果顯示中位PFS9.9個月，客觀緩解率（ORR）70%，1年總生存率81%。AURA3 研究[26]（奧希替尼與培美曲塞/順鉑方案化療治療經(jīng)一線EGFR-TKI治療進展的NSCLC的隨機III期臨床研究）結果顯示奧希替尼組較化療組有更長的PFS（10.1個月VS 4.4個月），客觀緩解率亦優(yōu)于化療組（71% VS 31%），而治療相關不良事件明顯低于化療組（6% VS 34%），該研究結果充分證實了奧希替尼治療經(jīng)一線應用EGFR-TKI治療失敗且T790M突變陽性的晚期NSCLC患者療效優(yōu)于化療，且不良反應少；常見的不良反應為腹瀉、皮疹，唯一與治療相關的致死性事件為間質性肺疾病。2015年11月13日FDA批準了其用于治療EGFR-TKI治療中或治療后進展伴T790M陽性突變的NSCLC患者。一些研究也顯示出奧希替尼在腦轉移治療中良好的療效，BLOOM研究[27]（奧希替尼160mg qd治療EGFR-TKI治療耐藥的并腦脊液細胞學確診的腦膜轉移患者）顯示奧希替尼在治療腦轉移具有顯著療效。第三代EGFR-TKI能否作為一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的首選呢？在奧希替尼作為一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的研究[28]中，分別予以80mg qd口服和160mg qd口服，其最終ORR為77%，160mg組中位PFS為19、3個月，80mg組中位PFS未達到，而且病情進展患者并未發(fā)生T790M突變而產(chǎn)生耐藥。最近的FLAURA研究（奧希替尼與第1代EGFR-TKI治療初始EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的療效比較）[29]結果中位PFS奧希替尼組顯著延長（18.9個月VS 10.2個月），ORR兩組相似（80% VS 76%），3級以上的不良事件奧希替尼組少（34% VS 45%）；對于存在腦轉移的患者奧希替尼組有顯著PFS優(yōu)勢（15.2個月VS 9.6個月）；以上數(shù)據(jù)均顯示奧希替尼較標準的EGFR-TKI有更好的療效，副反應率更低；基于此研究結果，奧希替尼可作為EGFR基因突變陽性患者一線治療的選擇。HM61713（olmutinib）也是針對T790M突變的第三代GFR-TKI。HM61713用于經(jīng)治療進展的晚期NSCLC患者的I/II期HMEMSI-101研究[30]結果為中位PFS 7.0個月，中位持續(xù)緩解時間為8.3個月，ORR 54%，有26位病人在數(shù)據(jù)采集截止時仍有效，其最常見的不良反應為腹瀉、惡心、皮疹、皮膚瘙癢，基于此，HM61713于2016年5月17日在韓國批準上市，用于治療以前接受過TKI治療的晚期NSCLC伴T790M突變陽性患者。AC0010（Avitinib，艾維替尼）是我國自主研發(fā)的具有創(chuàng)新性的第三代EGFR-TKI，目前正在進行的臨床研究[31]（第1代EGFR-TKI治療耐藥后患者接受AC0010從50mg/日至550mg/日的劑量爬坡實驗）結果顯示總體ORR 38.2%，對T790M陽性患者有顯著的抗腫瘤活性，250mg 2/日和300mg 2/日顯示出更好的抗腫瘤活性，主要不良反應是腹瀉、皮疹、瘙癢，暫時沒有嚴重不良反應的報道，深一步的研究正在進行中。根據(jù)實驗，第三代EGFR-TKI的出現(xiàn)，給經(jīng)第1代EGFR-TKI治療進展的患者帶來了希望，而且T790M突變陽性的患者比T790M突變陰性的患者能有更多的獲益。然而令人遺憾的是新的針對第三代EGFR-TKI的耐藥機制隨之出現(xiàn)，比如HER2擴增、CMET擴增、KRAS G12S突變、組織學轉化、EGFR C797S突變等，其中EGFR C797S突變被認為是奧希替尼應用的最大挑戰(zhàn)[32， 33]，從而催生第4代EGFR-TKI的誕生。

4 第4代EGFR-TKI藥物

約32%的患者會發(fā)生EGFR C790S突變[34-36]，為克服這一突變而促使第4代EGFR-TKI的出現(xiàn)。EA1045是第1個針對T790M突變及C797S突變的別構抑制劑，但單藥抑制作用弱，在聯(lián)合西妥昔單抗治療鼠肺癌模型中可使腫瘤緩解；有趣的是EA1045聯(lián)合西妥昔單抗對L858R/T790M有效，對19del/T790M無抑制作用[37]。當前的研究尚處于實驗室階段，而且C797S突變?yōu)榈?代EGFR-TKI耐藥機制之一，EA1045不能完全克服所有耐藥機制，因此第4代EGFR-TKI還需很長的路要走。

5 展望

從第1代EGFR-TKI的發(fā)現(xiàn)開始，晚期NSCLC尤其是EGFR敏感突變的患者從中獲益顯著，從此開啟了晚期NSCLC治療史上的新篇章。隨著治療的持續(xù)和研究的深入，不同的耐藥機制不斷被解讀，針對不同耐藥機制的新的靶向藥物不斷被研發(fā)，相信未來能夠做到個體治療更加精準化，使肺癌能真正成為一種“慢性病”！

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