冀飛

如同聽(tīng)神經(jīng)病[1]這一概念的提出，“隱性聽(tīng)力損失(hidden hearing loss, HHL)”概念的提出對(duì)于以往一些“不典型”的病例給出了合理的解釋[2]，對(duì)于一些邊界較為模糊的聽(tīng)力損失給出了明確診斷的可能性。但是，關(guān)于這類(lèi)聽(tīng)力損失的發(fā)生機(jī)制仍然存在很多證據(jù)上的缺失，特別是臨床診斷的直接證據(jù)尚無(wú)定論，需要進(jìn)一步明確。此外，對(duì)于HHL的干預(yù)和預(yù)防(如藥物、助聽(tīng)裝置，以至于職業(yè)安全條例的可能修改)等都有賴(lài)于對(duì)其更深入的定性和定量研究。

1 HHL臨床診斷上的“隱”和“顯”

Kujawa等[3]對(duì)噪聲暴露后小鼠傳入突觸損傷情況的研究是具有開(kāi)創(chuàng)性的。該研究的結(jié)果為人們提供了一個(gè)新的體系對(duì)臨床上一些“若隱若現(xiàn)”的聽(tīng)力障礙和感知障礙[4]進(jìn)行分析，與以往針對(duì)毛細(xì)胞[5]和中樞處理障礙[6～10]的考慮均不同。

1.1HHL的主要臨床表現(xiàn) HHL患者往往有噪聲接觸史、高齡等危險(xiǎn)因素，高閾值、低自發(fā)放電率(spontaneous rate,SR)聽(tīng)神經(jīng)傳入纖維和突觸的損傷(或不完全修復(fù))可導(dǎo)致時(shí)間編碼和強(qiáng)度編碼的缺陷，也可導(dǎo)致中樞增益的異常增加，但不影響主客觀聽(tīng)覺(jué)閾值；其功能障礙主要在于困難聆聽(tīng)條件下的聽(tīng)覺(jué)感知障礙[11]。心理物理學(xué)研究表明HHL患者的頻率、強(qiáng)度和相位差分辨能力均變差[4]。因此，HHL患者的臨床表現(xiàn)可包括：噪聲下言語(yǔ)識(shí)別能力降低、時(shí)域編碼相關(guān)功能(壓縮、混響言語(yǔ)識(shí)別暨語(yǔ)速快)降低、感知功能下降、耳鳴和聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏、聲源定位、音樂(lè)感知變差，耳鳴和聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏也可能是HHL的早期臨床表現(xiàn)。在早期對(duì)耳鳴患者的研究中已經(jīng)提到，與噪聲暴露小鼠[3]有相同的電生理表現(xiàn)，即ABR波I幅度降低而波V幅度不變[12]，研究者認(rèn)為自身穩(wěn)態(tài)可塑性(homeostatic plasticity)使得因耳蝸突觸受損而降低幅度的ABR波V的幅度恢復(fù)正常，也正是這種自身穩(wěn)態(tài)控制觸發(fā)了耳鳴的發(fā)生[12]。

1.2HHL的診斷方法 目前，診斷HHL的核心損傷——內(nèi)毛細(xì)胞的損傷或不完全修復(fù)，金標(biāo)準(zhǔn)是使用組織學(xué)方法對(duì)突觸標(biāo)記進(jìn)行定量計(jì)數(shù)，但這在臨床上是不可能完成的[13]。表1列出了文獻(xiàn)提到的目前臨床上可使用的HHL診斷方法，2017年ASHA年會(huì)上關(guān)于HHL的專(zhuān)題討論中，與會(huì)專(zhuān)家認(rèn)為HHL的臨床診斷一定是包括噪聲下言語(yǔ)識(shí)別等測(cè)試在內(nèi)的一系列測(cè)試組合而不是單一測(cè)試方法[14]，表2列出了已報(bào)道的診斷方法組合?，F(xiàn)有臨床研究文獻(xiàn)中“確診”為HHL的病例，通常同時(shí)滿(mǎn)足兩個(gè)條件：①常規(guī)頻率純音聽(tīng)閾、各頻率ABR的波V閾值正常，DPOAE均引出；②中高刺激強(qiáng)度下ABR的波I[或ECochG的復(fù)合動(dòng)作電位(CAP)]幅度降低。前者代表了外毛細(xì)胞(OHC)和內(nèi)毛細(xì)胞(IHC)功能正常，后者由于已被證實(shí)主要來(lái)源于I型神經(jīng)元外周側(cè)無(wú)髓鞘的樹(shù)突[15]，因此代表高閾值、低自發(fā)放電率(SR)突觸/纖維的損傷或不完全修復(fù)。相對(duì)于ABR波I，ECochG的CAP分化更好，且同時(shí)記錄到的SP還可部分反應(yīng)內(nèi)毛細(xì)胞的功能[16, 17]。此外，頻率跟隨反應(yīng)(frequency-following response, FFR；也叫做包絡(luò)跟隨反應(yīng)envelope-following response, EFR)是穩(wěn)定反映腦干水平神經(jīng)元對(duì)于刺激聲的反應(yīng)同步化活動(dòng)的誘發(fā)電位，對(duì)耳蝸突觸病變敏感，可作為第二個(gè)方法的替代[18～21]。各種噪聲條件下的言語(yǔ)識(shí)別測(cè)試和時(shí)域編碼能力測(cè)試反映的是HHL的閾上功能障礙，在滿(mǎn)足上述二個(gè)條件的基礎(chǔ)上確認(rèn)HHL在患者中的存在[19, 22～24]。此外噪聲暴露史也是重要的診斷依據(jù)，因此有臨床研究加入了問(wèn)卷評(píng)估[11]，其他如擴(kuò)展高頻[24]、聲反射[25]、TEN測(cè)試[26]等有望提供有價(jià)值的診斷信息，但目前與HHL相關(guān)性還有待進(jìn)一步證實(shí)。

表1 不同文獻(xiàn)提出的HHL診斷方法、性質(zhì)及判斷指標(biāo)

表2 不同文獻(xiàn)提出的HHL臨床診斷方法組合

1.3目前HHL臨床診斷中面臨的問(wèn)題

1.3.1需要靈敏度和特異度更強(qiáng)的方法或方法組合 上文所述的兩個(gè)診斷條件是有利于臨床研究控制受試者同質(zhì)性的，但很有可能漏掉同時(shí)有突觸或低SR纖維損傷和聽(tīng)閾升高的患者。有學(xué)者通過(guò)對(duì)年輕人群臨床研究認(rèn)為，噪聲導(dǎo)致的HHL，僅當(dāng)暴露噪聲級(jí)較高時(shí)，方可通過(guò)聽(tīng)力測(cè)試發(fā)現(xiàn)，但通常此時(shí)已同時(shí)伴有聽(tīng)閾的改變[33]，這種情況顯然在上述兩個(gè)條件限定的范圍之外。另一方面，Grose等[27]研究發(fā)現(xiàn)，有吵鬧音樂(lè)聲暴露史的年輕人，即使?jié)M足了聽(tīng)閾和OAE正常、ABR的波I/V幅度比下降這兩個(gè)條件，卻未發(fā)現(xiàn)任何時(shí)域編碼能力和噪聲下言語(yǔ)識(shí)別能力等閾上功能損害。Grinn等[23]對(duì)32例21～27歲年輕人進(jìn)行的臨床研究顯示，娛樂(lè)性噪聲暴露與HHL相關(guān)的檢查結(jié)果沒(méi)有顯著相關(guān)性，聽(tīng)閾、DPOAE幅度、AP幅度均未隨噪聲暴露發(fā)生改變。Guest等[29]對(duì)25歲左右年輕耳鳴患者中的研究發(fā)現(xiàn)耳鳴與噪聲暴露相關(guān)，但沒(méi)有HHL的特征性電生理變化(ABR波I振幅降低、EFR改變)。上述報(bào)道說(shuō)明，需要靈敏度和特異度更好的方法或方法組合，建立聯(lián)通“危險(xiǎn)因素-神經(jīng)損傷-功能障礙”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是在年輕人群中。

1.3.2混合了聽(tīng)力損失時(shí)如何界定HHL 前來(lái)醫(yī)院就診的患者往往是有聽(tīng)閾改變和毛細(xì)胞(OAE)損傷的，但同時(shí)有HHL的特征性功能障礙，如：噪聲下言語(yǔ)識(shí)別困難等，其中極可能相當(dāng)一部分患者同時(shí)有帶狀突觸或傳入纖維的損傷。據(jù)估計(jì)，聽(tīng)閾正常的King-Kopetzky綜合征(King-Kopetzky syndrome,KKS)患者約占耳鼻喉門(mén)診患者的10%[10]，這個(gè)比例可以大體相當(dāng)于HHL的比例。那么混合了聽(tīng)閾變化的HHL患者應(yīng)該會(huì)更多。對(duì)這部分患者的聽(tīng)力損失的界定和診治目前尚無(wú)文獻(xiàn)具體提到[2]，這可能涉及另外一個(gè)問(wèn)題——HHL的轉(zhuǎn)歸。

1.3.3與中樞聽(tīng)覺(jué)處理障礙、聽(tīng)神經(jīng)病的關(guān)系和鑒別診斷 HHL患者的聽(tīng)功能障礙與聽(tīng)神經(jīng)病(auditory neuropathy, AN)和中樞聽(tīng)覺(jué)處理障礙(central auditory processing disorder, CAPD)有相似之處。有觀點(diǎn)甚至認(rèn)為HHL也應(yīng)包含CAPD[34]，從機(jī)制來(lái)看，HHL雖然在言語(yǔ)識(shí)別等功能性損害方面與CAPD類(lèi)似，但應(yīng)屬于外周病變，除了傳統(tǒng)的聽(tīng)力檢查方法，認(rèn)知能力測(cè)試、中樞聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(CAEP)等在鑒別診斷時(shí)有助于與CAPD區(qū)分。需要注意的是，F(xiàn)FR和言語(yǔ)識(shí)別測(cè)試都受到中樞處理能力的影響[18]。特別是FFR主要產(chǎn)生于腦干，大部分來(lái)源于下丘，所以FFR異常可能不僅僅是耳蝸突觸或者神經(jīng)病變的原因，也可能是源于中樞聽(tīng)處理問(wèn)題，因此其診斷作用受到一定限制[21]。

HHL和AN同屬外周病變，HHL也被一些學(xué)者認(rèn)為是AN的一個(gè)亞型或者一種輕度表現(xiàn)形式。但二者機(jī)制上有所不同，OTOF基因突變引起的AN已被證明其損傷部位與HHL的損傷部位不同[35]。AN的危險(xiǎn)因素是遺傳和圍產(chǎn)期因素，外毛細(xì)胞功能正常而聽(tīng)神經(jīng)同步性受損，故對(duì)神經(jīng)同步性依賴(lài)較高的ABR無(wú)法引出。HHL是獲得性的聽(tīng)功能損傷，保留下來(lái)的傳入神經(jīng)纖維的同步性并未受損，因此ABR是可以引出的；ABR波形分化即可幫助鑒別診斷HHL和AN。

2 關(guān)于HHL的診、治、防，尚待“顯”現(xiàn)的未來(lái)

2.1進(jìn)行論證力度更強(qiáng)的臨床研究 對(duì)HHL本質(zhì)的理解和相應(yīng)的診斷方法、干預(yù)策略的完善，都尚需要大量的工作。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示的噪聲等危險(xiǎn)因素與傳入HHL病理改變之間的關(guān)系，在臨床上還需要更多證據(jù)支持。現(xiàn)有臨床研究的不足和需要做的相應(yīng)工作包括：①作為關(guān)鍵診斷指標(biāo)的ABR是間接證據(jù)，無(wú)法確定是否在人類(lèi)中的提示作用等同于嚙齒類(lèi)動(dòng)物中的結(jié)果[29]；未來(lái)可通過(guò)條件化訓(xùn)練對(duì)動(dòng)物進(jìn)行噪聲下的行為評(píng)估連接基礎(chǔ)和臨床證據(jù)[36]；②現(xiàn)有研究都是橫斷面觀察[2]，未來(lái)希望能有針對(duì)同一人群甚至個(gè)體的長(zhǎng)期追蹤研究，對(duì)危險(xiǎn)因素的交互作用、易感性和疾病的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行縱向臨床觀察；③現(xiàn)有HHL臨床研究的分組依據(jù)往往是通過(guò)問(wèn)卷得到的既往噪聲暴露史[24]，對(duì)噪聲暴露劑量沒(méi)有很好地測(cè)定[29]。未來(lái)如能對(duì)噪聲暴露的種類(lèi)、聲級(jí)、時(shí)長(zhǎng)等進(jìn)行較細(xì)致的統(tǒng)計(jì)，可對(duì)特定人群HHL的防治提供較好證據(jù)支持；④人類(lèi)顳骨解剖結(jié)果證明獨(dú)立于毛細(xì)胞的耳蝸突觸和螺旋神經(jīng)節(jié)損傷在人類(lèi)中很常見(jiàn)[37, 38]。四十歲之后的時(shí)域處理能力下降也非常明顯[39]。因此針對(duì)HHL的流行病學(xué)調(diào)查很有必要，但前提是有明確量化的篩查診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2診斷的量化標(biāo)準(zhǔn) HHL的診斷相比AN的診斷還欠缺量化。AN診斷中ABR缺失、OAE或CM引出這兩個(gè)“全或無(wú)”的條件比較明確，對(duì)于鑒別診斷也很有幫助[40]。HHL的診斷必要條件則不是“全或無(wú)”的。文獻(xiàn)提到的臨床研究中，研究對(duì)象聽(tīng)閾正常的標(biāo)準(zhǔn)是低于25 dB HL；這里“正常”是一個(gè)范圍，可能有多達(dá)10 dB以上的個(gè)體差異，不排除突出病變導(dǎo)致聽(tīng)閾輕微改變的情況。另一個(gè)重要指標(biāo)是ABR的波I(或ECochG的CAP)幅度，其陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)也是定性的“降低”，考慮到ABR的波I幅度個(gè)體變異較大[13]，這個(gè)“降低”的界值更需要明確量化；包括采用I/V波幅度比、SP/CAP幅度比的情況，都需要一定的臨床數(shù)據(jù)作為設(shè)定陽(yáng)性界值的依據(jù)，如同耳蝸電圖在梅尼埃病的診斷中一樣[41]。除此以外，噪聲下言語(yǔ)識(shí)別測(cè)試的“變差”也需要定量的診斷標(biāo)準(zhǔn)。最新的報(bào)道中有學(xué)者借助TEN(threshold equalizing noise test)(HL)測(cè)試等方法的結(jié)果建立了HHL定量診斷統(tǒng)計(jì)學(xué)模型[26]，為HHL定量診斷提供了很好的借鑒。

2.3HHL的可能干預(yù) 關(guān)于HHL的可能干預(yù)，現(xiàn)階段尚無(wú)特異性的方法。由于噪聲損傷突觸導(dǎo)致HHL后，I型神經(jīng)元的胞體和中樞側(cè)軸突還可存活數(shù)月，因此理論上存在重建突觸連接和恢復(fù)聽(tīng)力的治療窗口期。日本學(xué)者報(bào)道了使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素(neurotrophin-3,NT-3)圓窗給藥治療HHL，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了一定進(jìn)展[42]。使用減緩耳蝸炎性反應(yīng)的藥物是可能預(yù)防噪聲、衰老和藥物所致聽(tīng)損傷的方法[43]。

理論上，助聽(tīng)器對(duì)聽(tīng)閾正常的HHL患者幫助不大，但Praveen在2017年關(guān)于KKS的會(huì)議發(fā)言中提到他們觀察的6例驗(yàn)配了助聽(tīng)器的KKS患者中，有5例堅(jiān)持佩戴助聽(tīng)器并有所收益[10])。可能助聽(tīng)器中的一些功能，如：方向性麥克風(fēng)、降噪以及附帶的回路系統(tǒng)等有助于提高信噪比信噪比，從而幫助患者提高識(shí)別能力，這對(duì)HHL的干預(yù)是一個(gè)積極提示。即便如此，對(duì)此類(lèi)患者助聽(tīng)器的增益設(shè)置對(duì)聽(tīng)力師也會(huì)是一個(gè)考驗(yàn)。

2.4HHL的預(yù)防——職業(yè)安全條例是否需要完善？ 噪聲防護(hù)是一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生工作。目前美國(guó)職業(yè)安全與健康管理局(Occupational Safety and Health Administration，OSHA)頒布的OSHA標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定8小時(shí)時(shí)間加權(quán)最大允許噪聲暴露級(jí)為90 dB A[14]。我國(guó)最新國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)《GBZ 2.2-2007 工作場(chǎng)所有害因素職業(yè)接觸限值 第2部分 物理因素》規(guī)定穩(wěn)態(tài)噪聲(每周工作5天、每天工作8小時(shí))的接觸閾限值為85 dB A、脈沖噪聲日接觸次數(shù)小于100次且聲壓級(jí)峰值不應(yīng)超過(guò)140 dB A。隨著近幾年對(duì)HHL以及噪聲暴露與耳鳴[44]、時(shí)域編碼能力下降[45]等功能性損傷的相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，這樣的職業(yè)安全標(biāo)準(zhǔn)是否需要修改[14]、ABR 波I幅度是否應(yīng)成為職業(yè)性聽(tīng)力損失的篩查工具[44]已經(jīng)開(kāi)始被討論。相應(yīng)地，作為HHL危險(xiǎn)因素的娛樂(lè)性耳機(jī)，其輸出的安全標(biāo)準(zhǔn)可能也要進(jìn)一步修訂[46]。這就更需要臨床聽(tīng)力工作者對(duì)HHL的診斷、噪聲暴露劑量與損傷程度的相關(guān)性等獲得更多定量的證據(jù)對(duì)完善這些政策提供支持。