徐 磊， 陳 偉， 徐志兵， 孫立安， 郭劍明

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海 200032

前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是歐美國(guó)家男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤且在腫瘤相關(guān)死亡中位列第2位[1]。我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，已成為威脅我國(guó)男性健康的重要疾病之一[2]。根治性手術(shù)切除或放療可有效治療早期局限性前列腺癌，但多數(shù)患者最終會(huì)進(jìn)展至轉(zhuǎn)移性疾病[3]。美國(guó)初診前列腺癌患者中有約4%～5%是轉(zhuǎn)移性疾病，約10%～12%是局部晚期。與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)初診患者晚期前列腺癌比例更高[4]。雄激素受體通路在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，因此雄激素剝奪治療仍是晚期前列腺癌的主要治療手段，但是接受中位治療24～36個(gè)月后，患者不可避免將進(jìn)展至去勢(shì)抵抗階段[5]。雖然近年來(lái) 涌現(xiàn)了一些針對(duì)CRPC的新藥物，去勢(shì)抵抗階段的治療仍是目前前列腺癌治療的難點(diǎn)。此外，更多的藥物也意味更多不同的選擇，如何合理使用以提高整體療效顯得十分重要。因此，本文概述了我院在處理晚期前列腺癌時(shí)運(yùn)用全身治療藥物的基本規(guī)范。

1 晚期前列腺癌的定義

本規(guī)范針對(duì)的晚期前列腺癌包括：局部晚期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC)和去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)。其中，局部晚期前列腺癌指的是任何前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)水平、穿刺Gleason評(píng)分(Gleason score, GS)下臨床分期cT3-4或cN+的腫瘤。CRPC根據(jù)有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可分為無(wú)轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性CRPC。

2 局部晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療

2.1 作為局部治療的新輔助和輔助治療 新輔助內(nèi)分泌治療的主要目的是將腫瘤降級(jí)降期，其是否有必要以及多久后開(kāi)始放療目前尚無(wú)定論。一般來(lái)說(shuō)，新輔助治療可持續(xù)2個(gè)月或以上，但并沒(méi)有證據(jù)顯示更長(zhǎng)的新輔助治療時(shí)間與獲益相關(guān)。RTOG 9910試驗(yàn)報(bào)道顯示，新輔助治療2個(gè)月和7個(gè)月對(duì)中高危前列腺癌患者放療后的預(yù)后沒(méi)有差異[6]。

輔助內(nèi)分泌治療已是局部晚期腫瘤患者放療的常規(guī)治療，目的是減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)可有效提高生存期，如RTOG 86-10試驗(yàn)[7]、EORTC 22863試驗(yàn)[8]和RTOG 85-31試驗(yàn)[9]。一般認(rèn)為，對(duì)于局部晚期患者可持續(xù)內(nèi)分泌治療2～3年[10-12]，過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的治療可能增加不良事件的發(fā)生[12]。

新輔助內(nèi)分泌治療可使用GnRH激動(dòng)劑2～3個(gè)月直至放療結(jié)束。對(duì)于大前列腺或PSA下降不明顯的患者，可延長(zhǎng)新輔助治療時(shí)間或PSA≤0.1 ng/mL再考慮放療。輔助內(nèi)分泌治療在局部晚期腫瘤患者中可于放療后繼續(xù)2～3年，在中危腫瘤患者(T2b，GS 7分，PSA 10～20 ng/mL)中可繼續(xù)6個(gè)月。在根治性前列腺切除術(shù)后患者中，輔助內(nèi)分泌治療適用于局部晚期或術(shù)后病理分期為局部晚期的患者(如淋巴結(jié)陽(yáng)性等)，也適用于部分高危腫瘤(cT2c或PSA>20 ng/mL或GS>7分)患者。對(duì)于局部晚期前列腺癌患者，輔助治療時(shí)長(zhǎng)以2～3年為宜，對(duì)于高?；颊?8個(gè)月較為合適。

2.2 單純內(nèi)分泌治療 單純內(nèi)分泌治療原則同轉(zhuǎn)移性腫瘤。

3 mHSPC的治療

3.1 治療現(xiàn)況 去勢(shì)治療(雄激素剝奪治療)可降低血清睪酮至去勢(shì)水平，可使90%患者的PSA恢復(fù)正常水平且使80%～90%患者產(chǎn)生客觀腫瘤緩解，最初可用作治療晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的單一治療。全雄阻斷(去勢(shì)治療+抗雄藥物)治療和單純?nèi)?shì)相比，在總體生存率上無(wú)顯著差異，平均5年生存率提高2.9%[13]。目前一般認(rèn)為，全雄阻斷提供的獲益介于適度和無(wú)效之間，不建議作為常規(guī)一線治療方案推薦給患者，可在部分腫瘤高負(fù)荷或?qū)渭內(nèi)?shì)治療反應(yīng)欠佳的患者中使用。隨著化療和新型內(nèi)分泌治療出現(xiàn)后，去勢(shì)治療已開(kāi)始和這些治療方法聯(lián)合應(yīng)用于新診斷的患者。3項(xiàng)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)STAMPEDE[14]、CHAARTED[15]和GETUG-AFU15[16]顯示去勢(shì)治療聯(lián)合多西他賽應(yīng)用于mHSPC患者時(shí)，中位總體生存時(shí)間較單用去勢(shì)治療均有效提高：81個(gè)月vs71個(gè)月，51個(gè)月vs34個(gè)月，62個(gè)月vs49個(gè)月。最新發(fā)表的2項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持阿比特龍聯(lián)合去勢(shì)治療應(yīng)用于此階段患者，并顯示其顯著延長(zhǎng)生存時(shí)間[17-18]，目前已被納入ASCO指南作為強(qiáng)推薦級(jí)別用于mHSPC的治療[19]。mHSPC患者的治療流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 晚期HSPC的處理流程圖

3.2 手術(shù)去勢(shì) 手術(shù)去勢(shì)可在12 h內(nèi)迅速使血清睪酮水平下降并維持于低水平狀態(tài)。手術(shù)去勢(shì)相對(duì)藥物去勢(shì)，費(fèi)用低、并發(fā)癥少，但具有不可逆性，且對(duì)患者會(huì)造成一定的心理影響。

3.3 藥物去勢(shì) 藥物去勢(shì)主要運(yùn)用GnRH激動(dòng)劑，合成的GnRH類(lèi)似物具有更強(qiáng)的受體親和力且更耐受酶降解作用，是天然GnRH分子效力的100倍。GnRH激動(dòng)劑可與腦垂體相關(guān)細(xì)胞GnRH受體結(jié)合，在用藥早期可釋放黃體生成素和卵泡刺激素，此后使腦垂體GnRH受體下降調(diào)節(jié)，受體減少，抑制了黃體生成素和卵泡刺激素釋放，從而減少睪酮的產(chǎn)生，最終使睪酮下降至去勢(shì)水平。藥物去勢(shì)與手術(shù)去勢(shì)相比，在總體生存、疾病進(jìn)展控制和耐藥方面無(wú)明顯差異[20]，但暫停治療后可逆轉(zhuǎn)低睪酮血癥引起的癥狀且可避免手術(shù)切除睪丸引起的心理不適。藥物去勢(shì)主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，三者療效無(wú)明顯差異。對(duì)于轉(zhuǎn)移性尤其是脊柱轉(zhuǎn)移患者，在GnRH激動(dòng)劑注射前(通常1周前)需要預(yù)先給予抗雄藥物(比卡魯胺或氟他胺)，以預(yù)防“反跳現(xiàn)象”引起的骨痛加重、脊髓壓迫、急性尿路梗阻及因高凝狀態(tài)導(dǎo)致的心血管死亡事件等。注射GnRH激動(dòng)劑后可繼續(xù)給予抗雄藥物2～3周，并在第1個(gè)月密切關(guān)注患者反應(yīng)。有條件的單位也可使用GnRH拮抗類(lèi)藥物(如Degarelix)，這是治療有可能發(fā)生“反跳現(xiàn)象”患者的另一種選擇，此類(lèi)藥物不會(huì)引起腫瘤反跳。

3.4 抗雄藥物 第1代抗雄藥物主要包括比卡魯胺和氟他胺。這類(lèi)藥物主要聯(lián)合去勢(shì)治療作為全雄阻斷治療腫瘤高負(fù)荷或?qū)渭內(nèi)?shì)治療反應(yīng)欠佳的患者，或作為去勢(shì)治療PSA進(jìn)展后的補(bǔ)充治療，也可作為防止藥物去勢(shì)治療用藥早期腫瘤反跳的預(yù)防用藥。

3.5 間歇性內(nèi)分泌治療 與持續(xù)內(nèi)分泌治療相比，間歇性內(nèi)分泌治療可通過(guò)恢復(fù)睪酮生成緩解去勢(shì)治療引起的相關(guān)不良反應(yīng)，但并不顯著改變總體生存。使用內(nèi)分泌治療直至PSA<0.2 ng/mL，然后繼續(xù)用藥3～6個(gè)月。停藥后最初每月復(fù)查PSA。此后，若PSA速率較低，可延長(zhǎng)復(fù)查時(shí)間。內(nèi)分泌治療通常推薦在再次有癥狀出現(xiàn)或PSA>4 ng/mL后再次用藥。

3.6 內(nèi)分泌聯(lián)合多西他賽化療 在內(nèi)分泌治療開(kāi)始3個(gè)月內(nèi)同時(shí)給予多西他賽化療，一般在高腫瘤負(fù)荷且全身狀況適合化療的患者中使用[高負(fù)荷定義為存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和(或)至少4處骨轉(zhuǎn)移灶，且其中至少1處為盆腔或脊柱以外的骨轉(zhuǎn)移][21]。其在低腫瘤負(fù)荷轉(zhuǎn)移性前列腺癌或STAMPEDE定義高危局部晚期(以下3種情況同時(shí)存在至少2種：臨床分期T3及以上，PSA≥40 ng/mL，GS≥8分)患者中也可使用，但患者獲益不如高腫瘤負(fù)荷者[22]。多西他賽化療在去勢(shì)敏感患者中一般應(yīng)用6個(gè)周期，其余化療原則同CRPC。

3.7 內(nèi)分泌聯(lián)合阿比特龍 對(duì)于新診斷的高危未去勢(shì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者(以下3種情況中至少同時(shí)存在2種：GS≥8，存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，至少3處骨轉(zhuǎn)移灶[17])，若經(jīng)濟(jì)條件允許，可考慮使用內(nèi)分泌治療+阿比特龍方案至啟動(dòng)轉(zhuǎn)移性CRPC(mCRPC)治療[17-18]。此外，對(duì)于不能耐受化療相關(guān)不良反應(yīng)的患者，也可推薦阿比特龍聯(lián)合方案(阿比特龍1 000 mg聯(lián)合潑尼松龍或潑尼松5 mg/d)。

STAMPEDE試驗(yàn)[18]顯示，較低危的未去勢(shì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者也可獲益于此聯(lián)合方案，但是與聯(lián)合化療相同，患者獲益不如高危腫瘤。我們目前在部分高?；颊咧袊L試此聯(lián)合方案。

4 CRPC的治療

4.1 治療現(xiàn)況 盡管80%～90%的患者在去勢(shì)治療初期有效，但幾乎都會(huì)不可避免地進(jìn)展至去勢(shì)抵抗階段。這部分疾病一直以來(lái)都是治療的難點(diǎn)，盡管對(duì)一些二線內(nèi)分泌治療仍可能有效。隨著去勢(shì)治療作為敏感階段單藥治療已成為廣泛共識(shí)，口服抗雄藥物，如比卡魯胺或氟他胺，可作為CRPC的初始用藥。新型內(nèi)分泌治療藥物，如阿比特龍(雄激素合成抑制劑，國(guó)內(nèi)已上市)[23-24]、恩雜魯胺(雄激素受體的強(qiáng)效選擇性抑制劑，國(guó)內(nèi)尚未上市)[25-27]和阿帕魯胺(Apalutamide，雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，國(guó)內(nèi)尚未上市)[28-29]，已顯示了其顯著延長(zhǎng)總體生存或無(wú)轉(zhuǎn)移生存的效果，并被推薦為內(nèi)分泌治療的首選。2004年獲批后，多西他賽作為唯一顯示可顯著延長(zhǎng)CRPC總體生存的化療藥物在此階段治療中扮演了重要角色[30]。但是其與新型內(nèi)分泌治療的最佳序貫仍有爭(zhēng)議，分子水平的預(yù)測(cè)標(biāo)志物尚在研究和驗(yàn)證中。目前本中心的選擇標(biāo)準(zhǔn)主要依靠患者對(duì)不同不良反應(yīng)的可能耐受情況(新型內(nèi)分泌更多引起心血管疾病及電解質(zhì)異常，而化療更多引起血液系統(tǒng)異常)及其個(gè)人意愿和經(jīng)濟(jì)情況。由于不良反應(yīng)的耐受、患者意愿及經(jīng)濟(jì)因素，傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療在實(shí)際臨床工作中仍不失為一種值得考慮的治療手段。本中心在傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療選擇及合適劑量應(yīng)用方面積累了一定經(jīng)驗(yàn)，小劑量口服雌激素大多可安全使用，并保持無(wú)進(jìn)展生存18個(gè)月左右。mCRPC患者的治療流程見(jiàn)圖2。

4.2 阿比特龍 阿比特龍可用于無(wú)化療史或化療失敗的患者，既往一般在無(wú)內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移的患者中使用，因?yàn)橛袃?nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者腫瘤惡性程度更高而需要化療[31-32]。已有研究[33]證實(shí)，新型內(nèi)分泌治療藥物如阿比特龍也可為有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者提供生存獲益?；颊呓邮馨⒈忍佚堉委煏r(shí)需須繼續(xù)雄激素剝奪治療。

(1)用法：阿比特龍1 000 mg 口服，同時(shí)服用潑尼松5 mg/次(2次/d) 。持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展。

(2)肝功能監(jiān)測(cè)：1～2級(jí)受損須更密切隨訪肝功能；若發(fā)生3或4級(jí)肝臟損害(ALT或AST升高超過(guò)5倍或正常上限)，則建議停藥，且不推薦肝功能恢復(fù)后重新嘗試。

(3)電解質(zhì)監(jiān)測(cè)：需密切隨訪血電解質(zhì)水平，預(yù)防低血鉀。

4.3 多西他賽 多西他賽可作為一般情況良好CRPC患者的治療選擇，一般為10個(gè)治療周期。加口服潑尼松5 mg，2次/d。

(1)每個(gè)周期化療前24、3 h可予以口服地塞米松7.5 mg，化療前1 h再次給予口服地塞米松7.5 mg和護(hù)胃藥(或止吐藥)預(yù)處理。

(2)如發(fā)生以下情況則停藥：疾病進(jìn)展(臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)或影像學(xué)檢查)，或嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

(3)除非有疾病顯著惡化的證據(jù)，一般在前4個(gè)周期即使有PSA上升也應(yīng)繼續(xù)使用多西他賽。這可能是多西他賽治療中的閃爍現(xiàn)象。

(4)重復(fù)多西他賽治療不建議在完成首次所有療程但無(wú)效的患者中使用。

(5)如果血小板<100×109/L，或患者身體狀況可能不是最佳，可在第1周期按照60 mg/m2的劑量給藥，第2～6周期為75 mg/m2。

(6)化療后7 d左右查血常規(guī)，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.0×109/L(中性粒細(xì)胞數(shù)降至1.0×109/L)以下，需每日給予粒細(xì)胞集落刺激因子(2～5 μg/kg)至白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.0×109/L(中性粒細(xì)胞回升至5.0×109/L)。

圖2 轉(zhuǎn)移性CRPC的處理流程圖

4.4 鐳223 鐳223可有效治療晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，可緩解骨痛，延長(zhǎng)生存期。國(guó)內(nèi)尚未上市，目前我院承擔(dān)該藥物的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)并完成入組數(shù)量。

4.5 類(lèi)固醇皮質(zhì)激素 (1)可與GnRH激動(dòng)劑聯(lián)合使用。(2)地塞米松是首選藥物。(3)有相對(duì)禁忌或無(wú)癥狀的患者可使用起始劑量0.75 mg/d，按病情需要，增至最高劑量2.25 mg/d。(4)也可使用潑尼松5 mg (2次/d)或氫化可的松20 mg( 2次/d)作為替代藥物。

4.6 口服雌激素 可在前列腺癌對(duì)GnRH激動(dòng)劑和類(lèi)固醇皮質(zhì)激素藥物都耐藥后考慮使用。皮質(zhì)醇藥物耐藥通常指劑量已達(dá)到地塞米松2.25 mg/d或氫化可的松20 mg(2次/d)，或潑尼松15 mg/d，或?qū)ι鲜鏊幬镉薪伞?1)通常選用己烯雌酚1 mg/d，并同時(shí)給予阿司匹林75 mg/d。(2)在骨痛癥狀較明顯的患者中，可同時(shí)加用地塞米松2 mg/d，并服用抑制胃酸藥物(如雷尼替丁)。(3)如對(duì)己烯雌酚1 mg/d沒(méi)有反應(yīng)，可增加劑量至3 mg/d或改用化療。(4)若患者有乙烯雌酚相對(duì)禁忌，可改用炔雌醇0.037 5～0.05 mg， 2次/d(可從0.012 5 mg 2次/d起始，最大劑量一般可用至0.05 mg 3次/d)或戊酸雌二醇1 mg/d(4～8 mg戊酸雌二醇療效與1 mg乙烯雌酚相似)。

4.7 米托蒽醌 米托蒽醌可作為二線化療。(1)用法：米托蒽醌12 mg/m2，6個(gè)周期。同時(shí)服用潑尼松 5 mg， 2次/d，21 d為1個(gè)周期。(2)若2個(gè)周期后無(wú)證據(jù)(PSA或影像學(xué)檢查)顯示對(duì)治療有效，可考慮停藥。

4.8 其他治療 其余二線或后續(xù)化療可選擇：VP-16，雌二醇氮芥。

5 去勢(shì)抵抗性前列腺小細(xì)胞癌的治療

首選順鉑/VP-16方案。一線也可選多西他賽/卡鉑方案，可作為順鉑/VP-16無(wú)效的后續(xù)治療。

CRPC的治療一直以來(lái)都是臨床上的難點(diǎn)，醫(yī)學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)不斷地研究和創(chuàng)新，研究者們?cè)诶^續(xù)關(guān)注這一階段耐藥機(jī)制的同時(shí)，也將目光聚焦到了激素敏感性階段。某些創(chuàng)新性研究將新型藥物或化療提早到此階段使用顯著延長(zhǎng)了患者的總體病程和生存時(shí)間，其中有些方案已作為常規(guī)列入了指南，有些正在進(jìn)一步驗(yàn)證中。結(jié)合文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，本中心形成了我院新診斷晚期前列腺癌(圖1)及進(jìn)入去勢(shì)抵抗性階段前列腺癌(圖2)的治療流程和具體使用方案。

綜上所述，前列腺癌新型藥物的最佳使用時(shí)機(jī)和互相序貫?zāi)壳叭匀狈Τ浞肿C據(jù)。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的持續(xù)推進(jìn)，將得出更多的前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)論。相信會(huì)有更多也更有效的藥物用于晚期前列腺癌的常規(guī)治療，解決目前的治療難點(diǎn)，給患者提供更多的選擇。