孫 燕， 胡 予

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032

肺癌是目前全球最常見的惡性疾病之一，也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因。肺癌主要發(fā)生于老年人，診斷中位年齡約為70歲，約60%的新發(fā)肺癌病例發(fā)生在老年人群[1]。如何治療老年肺癌患者已成為重要的臨床和社會問題。老年與年輕肺癌患者化療療效相似[2-3]，但高齡患者常伴發(fā)多種合并癥和功能障礙，常因擔(dān)心化療毒性和化療對生活質(zhì)量的影響而不愿接受化療；在多種臨床試驗及治療中高齡患者常被排除在外。這些合并疾病是否影響患者的化療耐受性，進(jìn)而干擾后續(xù)治療，影響長期生存目前仍有待研究。

因此，本研究回顧分析了老年肺癌患者的臨床資料，旨在評估合并癥對老年肺癌患者化療耐受性、化療完成率及生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月至2015年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院新診斷并行化療的51例老年肺癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65周歲；(2)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺癌；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分≤2分；(4)患者為新診斷肺癌，診斷后接受足量含鉑兩藥化療至少1個周期，不管化療前是否接受手術(shù)或放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未接受化療者；(2) 未定期隨訪血常規(guī)、肝功能、腎功能等，未定期評估病情，資料不完整者。所有入選患者隨訪至患者進(jìn)展，未進(jìn)展患者的隨訪數(shù)據(jù)截止至2017年12月31日。

1.2 合并癥分析 采用老年疾病累計評定量表(Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics，CIRS-G)對14個器官系統(tǒng)的合并癥進(jìn)行評分。每個量表的疾病依據(jù)嚴(yán)重程度分為0～4分。0分表示未患疾病；1分表示目前的輕度疾病或過去的重大疾?。?分表示中度功能不良或疾病，要求一線治療；3分表示嚴(yán)重/持續(xù)顯著的疾病或“不可控”的慢性疾??；4分表示非常嚴(yán)重、需要立即治療的功能嚴(yán)重受損或衰竭。記錄合并癥分布總的分類目錄數(shù)、總的分?jǐn)?shù)、總分與總分類數(shù)的比值(合并癥指數(shù))、處于3～4分水平的系統(tǒng)分類個數(shù)。參照文獻(xiàn)[4-5]定義合并癥指數(shù)>2分為合并癥指數(shù)高，如患者伴有1個或多個3～4分的合并癥，則定義為伴有嚴(yán)重合并癥。

1.3 化療不良反應(yīng)及無進(jìn)展生存期分析 采用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE v3.0)評估化療不良反應(yīng)，對化療不良反應(yīng)的分析主要集中在嚴(yán)重不良反應(yīng)，將發(fā)生3～4級血液學(xué)不良反應(yīng)和(或)3～4級非血液學(xué)不良反應(yīng)定義為嚴(yán)重化療不良反應(yīng)。無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)是指首次發(fā)現(xiàn)肺癌至第1次發(fā)生腫瘤進(jìn)展[參考實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1)]或任何原因死亡的時間。

化療方案改變包括任何原因引起的藥物治療方案延遲、劑量減少或終止(包括不良反應(yīng)、腫瘤進(jìn)展和死亡)、治療方案更改。病例入組后通過查詢完整歸檔的病例資料，記錄患者年齡、性別、腫瘤分類及TNM分期(參考第7版肺癌TNM分期)、實驗室指標(biāo)、既往治療方式、合并癥嚴(yán)重程度，記錄首個化療療程內(nèi)患者的化療不良反應(yīng)，如部分患者化療多于6次，則計算6次的化療不良反應(yīng)，患者化療期間實際所接受的治療措施及改變、無進(jìn)展生存期。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，采用卡方檢驗分析嚴(yán)重合并癥及合并癥指數(shù)與患者臨床指標(biāo)的相關(guān)性，以及嚴(yán)重合并癥、合并癥指數(shù)與化療不良反應(yīng)、化療完成率、化療方案改變間的相關(guān)性。采用Cox回歸法進(jìn)行生存分析，用Kaplan-Meier方法作生存曲線。檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 51例患者年齡65～86歲，平均74.4歲。其中，男性40例，年齡65～87歲，平均74.6歲；女性11例，年齡65～80歲，平均73.5歲。小于75歲組為25例，≥75歲組為26例。病理類型中，腺癌35例(69%)、鱗癌7例(14%)、小細(xì)胞肺癌9例(17%)。其中27例患者在化療前或同步進(jìn)行了手術(shù)、放療或靶向治療。

2.2 合并癥指標(biāo)與患者臨床資料的相關(guān)性 51例患者總CIRS-G評分最高者為13分，最低者為0分。無合并癥者38例(75%)；伴有嚴(yán)重合并癥患者13例(25%)；合并癥指數(shù)>2的患者24例(47%)。CIRS-G評分為3～4分者中，血管系統(tǒng)合并癥最常見(7例)。其中高血壓5例；其次為呼吸系統(tǒng)合并癥(3例)，均為慢性阻塞性肺疾病。

結(jié)果(表1、表2)表明：<75歲組和≥75歲組嚴(yán)重合并癥患病率分別為16%(4/25)、35%(9/26)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而合并癥指數(shù)的高低與年齡卻無顯著相關(guān)性。將患者根據(jù)是否伴有嚴(yán)重合并癥和合并癥指數(shù)高低分為兩組，兩組患者基線資料具有可比性。

表1 嚴(yán)重合并癥與患者臨床特征的相關(guān)性

2.3 合并癥對患者化療效果的影響 51例老年肺癌患者中21例發(fā)生了3～4級血液學(xué)和(或)非血液學(xué)不良反應(yīng)，其中11例發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)，17例發(fā)生非血液學(xué)不良反應(yīng)者包括惡心嘔吐、腹瀉、肺部感染、皮疹、發(fā)熱等，部分患者同時并發(fā)數(shù)種不良反應(yīng)。在發(fā)生不良反應(yīng)的患者中19例因不能耐受原化療方案，從而延遲化療、減量化療、更改方案或改為靶向治療、放療、最佳支持治療，1例因化療后出現(xiàn)急性腦梗死而死亡，其余無死于嚴(yán)重并發(fā)癥患者。另6例患者因肺癌進(jìn)展而更改方案或停藥。30例完成了總化療療程。

表2 合并癥指數(shù)與患者臨床特征的相關(guān)性

將患者分為伴和不伴嚴(yán)重合并癥的兩組，結(jié)果(表3)發(fā)現(xiàn)：伴嚴(yán)重合并癥組患者發(fā)生血液學(xué)、惡心嘔吐以外其他3～4級不良反應(yīng)率顯著增多(54%vs8%，P=0.001)，主要為肺部感染和皮疹病例。嚴(yán)重合并癥患者發(fā)生3～4級血液學(xué)及非血液學(xué)化療不良反應(yīng)率比不伴者有增多趨勢，分別為62%(8/13)、34%(13/38)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.161)。伴嚴(yán)重合并癥組患者化療未完成率顯著上升(69%vs32%，P=0.040)，因不良反應(yīng)延遲、減量或更改方案的發(fā)生率也隨之顯著上升(69%vs26%，P=0.021)。

將患者分為合并癥指數(shù)高和低的兩組，結(jié)果(表4)發(fā)現(xiàn)：合并癥指數(shù)高和低的兩組患者發(fā)生3～4級血液學(xué)及非血液學(xué)化療不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.827)。

表3 嚴(yán)重合并癥對化療的影響

2.4 合并癥對患者無進(jìn)展生存期的影響 51例患者隨訪至2017年12月21日，11例未進(jìn)展。無進(jìn)展生存期最長為75.5個月，最短者為第1次隨訪即發(fā)現(xiàn)進(jìn)展。

結(jié)果(表5)顯示：伴和不伴嚴(yán)重合并癥患者的無進(jìn)展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義；合并癥指數(shù)較高和較低患者間無進(jìn)展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義；年齡、ECOG評分、肺癌分期、組織病理學(xué)分類、3～4級白細(xì)胞減少、化療方案改變是無進(jìn)展生存期的重要預(yù)后因素。

表4 合并癥指數(shù)高低對化療效果的影響

表5 無進(jìn)展生存期的單因素分析

進(jìn)一步行多變量生存分析，結(jié)果(表6)發(fā)現(xiàn)：年齡(≥75歲與65～74歲：HR 2.604，95% CI 1.243～5.452，P=0.011)、肺癌分期(Ⅲ～Ⅳ期與Ⅰ～Ⅱ期：HR 2.063，95% CI 1.006～4.228，P=0.048)、化療方案改變(是與否：HR 2.033，95% CI 1.048～3.946，P=0.036)是無進(jìn)展生存期的顯著預(yù)后因素。生存曲線(圖1)顯示：伴有嚴(yán)重合并癥的患者無進(jìn)展生存期較不伴者有縮短的趨勢(P=0.143)，而合并癥指數(shù)較高和較低者間無進(jìn)展生存期卻類似(P=0.868)。

表6 無進(jìn)展生存期的多變量分析

圖1 采用Kaplan-Meier分析合并癥與患者無進(jìn)展生存期的關(guān)系

3 討 論

隨著人口老齡化，老齡肺癌患者越來越多。已有多項研究表明在老年患者中開展輔助化療或姑息化療可延長復(fù)發(fā)時間、總生存期[6]；在老年晚期非小細(xì)胞肺癌治療中兩藥聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療[7]，甚至是兩藥聯(lián)合貝伐單抗在功能良好的老年患者中優(yōu)于兩藥治療[8]。但老年人隨年齡的增長，合并癥逐漸增多，嚴(yán)重程度也增長。美國腫瘤登記處的數(shù)據(jù)表明, 年齡55～64歲、65～74歲和≥75歲每組存在的合并癥數(shù)目分別為2.9、3.6、4.2個，僅4%的老年患者非常健康[9]。本研究納入的51例老年肺癌患者，其合并癥與年齡也密切相關(guān)，隨著年齡增加，伴嚴(yán)重并發(fā)癥的患者逐漸增多。合并癥的增多和加重使老年人的臟器功能有不同程度下降?；煵涣挤磻?yīng)在老年人中很常見，53%患者經(jīng)歷至少1種3～5級化療不良反應(yīng)，其中2%患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而死亡[10]。因此老年腫瘤患者往往因為合并癥擔(dān)心不良反應(yīng)而不愿意接受化療[11]，在接受化療的老年患者中，中斷治療和降低藥物劑量的情況也較多[12]；另一方面是由于臨床醫(yī)師、患者家屬和患者通常認(rèn)為老年人預(yù)期生存壽命有限，化療風(fēng)險較大。如何選擇合適的患者，既可以避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)，又可保證患者得到有效治療，已成為重要的臨床和社會問題。

本研究采用老年疾病累計評定量表分析了51例患者合并癥嚴(yán)重程度與化療耐受性的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重合并癥組老年肺癌患者較不伴嚴(yán)重合并癥患者發(fā)生3～4級肺部感染、皮疹的不良反應(yīng)率顯著增多，發(fā)生總的3～4級血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)有上升趨勢，伴嚴(yán)重合并癥患者因不良反應(yīng)出現(xiàn)治療延遲、劑量減少、中斷治療或更改方案的發(fā)生率顯著上升，化療完成率顯著下降。一項來自挪威的研究，應(yīng)用CIRS-G量表對402例接受含鉑兩藥化療的老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的合并癥進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重合并癥患者的血小板減少、白細(xì)胞減少所致發(fā)熱、白細(xì)胞減少所致感染死亡等不良反應(yīng)顯著增多，能完成的化療周期數(shù)、完成化療的人數(shù)減少，即使完成全部化療周期也經(jīng)歷更多的治療延遲[13]。Ngeow等[14]的研究也表明嚴(yán)重合并癥患者可能會經(jīng)歷更多的毒性反應(yīng)，接受的化療周期減少，藥物劑量下降。但本研究也發(fā)現(xiàn)合并癥指數(shù)較高和較低的兩組患者發(fā)生3～4級血液學(xué)及非血液學(xué)化療不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，化療完成率及化療方案改變的發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。這表明在預(yù)測老年肺癌患者化療不良反應(yīng)的敏感性方面嚴(yán)重合并癥優(yōu)于合并癥指數(shù)，合并癥的嚴(yán)重程度而不是合并癥的多少與化療毒性及耐受性相關(guān)。這提示可以通過老年疾病累計評定量表對患者合并癥進(jìn)行評估，以保障患者安全的進(jìn)行化療。但是仍然需要更多像這樣的研究數(shù)據(jù)來為上述問題提供明確的答案。

老年綜合評估(Comprehensive Geriatric Assessment, CGA)也顯示出對老年腫瘤患者的化療毒副作用和死亡率的預(yù)測作用。應(yīng)用CGA評估指導(dǎo)新診斷的老年癌癥患者，可使治療完成率改善和治療方案改變下降[15]。但是一項多中心前瞻性Ⅲ期臨床試驗比較了基于性能狀態(tài)(PS)和年齡的化療標(biāo)準(zhǔn)分配策略及基于CGA的分配策略對晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)老年患者的化療指導(dǎo)作用，發(fā)現(xiàn)CGA并未改善治療無失敗生存期和總生存期，但略微降低治療毒性[16]。此外，由于時間和勞動強(qiáng)度大，目前CGA在日常實踐開展不廣泛。也有研究者正在探索更簡便的評估手段。

本研究采用Cox回歸分析無進(jìn)展生存期的影響因素，發(fā)現(xiàn)老年肺癌患者的無進(jìn)展生存期不受嚴(yán)重合并癥影響。Kirkhus等[17]采用老年疾病累計疾病評定量表評估了375例參加化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的合并癥，也發(fā)現(xiàn)未能有效預(yù)測生存期。而因各種原因出現(xiàn)治療延遲、劑量減少、中段治療或改變化療方案是其獨立預(yù)后因素。Kaplan-Meier生存曲線提示嚴(yán)重合并癥組患者生存期有縮短趨勢，可能與嚴(yán)重合并癥影響患者化療完成度、改變化療方案有關(guān)。Lund等[18]的研究顯示化療次數(shù)少于75%計劃周期數(shù)和化療劑量小于50%標(biāo)準(zhǔn)劑量均可縮短患者的總生存期和無病生存期，但是化療劑量減少至75%卻與全劑量治療同樣有效，相應(yīng)的化療毒性顯著降低。一項分析75歲以上的小細(xì)胞肺癌患者化療與毒副作用及生存期相關(guān)性的研究中，發(fā)現(xiàn)完成化療的患者生存率比沒有完成的患者高，即使在劑量減少的情況下，完成化療周期者也可從中獲益。化療劑量減少但完成所有化療治療周期的老年患者對于完成全劑量化療周期的患者具有相似的生存率[19]。本研究與上述兩項研究均表明完成化療周期數(shù)對患者生存期影響比化療減量要大，這提示可以開展全劑量和初始劑量減量化療對老年嚴(yán)重合并癥和功能衰退患者的生存期及化療毒性影響的試驗。通過對合并癥的評估，選擇對全劑量化療耐受性差，難以完成全部化療周期者進(jìn)行減量化療，而不會因為高齡或擔(dān)心毒副作用得不到有益的治療。

本研究的局限性在于：(1)選擇的患者為已進(jìn)行化療的患者，一些患者由于嚴(yán)重合并癥或多個合并癥未被納入化療，一些患者因拒絕進(jìn)一步化療也未被納入化療，因此與臨床試驗相比，在真實臨床情況下患者接受治療時總存在選擇性偏倚。(2)樣本量較小。未來研究應(yīng)采用前瞻性設(shè)計來追蹤更大的樣本，并使老年人群更加多樣化。

綜上所述，本研究提示嚴(yán)重合并癥可使老年肺癌患者對化療的耐受性和完成度下降，導(dǎo)致化療方案改變，從而影響患者無進(jìn)展生存期。然而，由于本研究的局限性，需要進(jìn)一步精心設(shè)計的具有大量人群的前瞻性研究來證實這些發(fā)現(xiàn)，以確定能夠耐受并從化療中受益的老年患者及適合老年患者的化療方案。