蔣 密， 羅楚彬， 戰(zhàn) 昊， 胡 博， 黃曉武， 周 儉， 樊 嘉， 孫綺蠻*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院輸血科，上海 200032 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科，上海 200032

HPV B19是一種單鏈小DNA病毒，與人類(lèi)多種疾病相關(guān)[1]。感染HPV B19后，癥狀一般且自限。但是，免疫抑制的患者感染HPV B19病毒后，會(huì)發(fā)生以貧血、發(fā)熱為主的多種并發(fā)癥[2]。其中，純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia, PRCA)以骨髓紅系造血障礙為特征。目前，肝移植術(shù)后HPV B19感染致PRCA在國(guó)內(nèi)很少報(bào)道，其治療也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究回顧性分析了19例肝移植術(shù)后HPV B19感染致PRCA的病例的臨床特點(diǎn)、診斷方法、治療過(guò)程和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年7月至2017年3月在本院行肝移植術(shù)后出現(xiàn)重度貧血的63例患者的臨床資料，均常規(guī)接受抗排異治療。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床上出現(xiàn)明顯貧血癥狀；(2)短期內(nèi)血紅蛋白進(jìn)行性下降，排除失血等因素；(3)實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR)檢測(cè)HPV B19 DNA陽(yáng)性。

1.3 治療方案 對(duì)于診斷為HPV B19相關(guān)PRCA的患者，主要治療方法為早期應(yīng)用靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins, IVIG)，同時(shí)調(diào)節(jié)免疫抑制劑方案。具體方案為：(1)予以IVIG大劑量沖擊治療，每天400 mg/kg，連續(xù)應(yīng)用10 d；(2)根據(jù)患者免疫功能、肌酐清除率等調(diào)整抗排異藥物；(3)給予輸血、促紅細(xì)胞生成、吸氧等支持治療。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 63例患者中，19例(30.16%)診斷為HPV B19感染相關(guān)的PRCA；其他44例患者HPV B19 DNA陰性，結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮為失血、缺鐵等原因引起的貧血。19例HPV B19感染致PRCA患者中，男性17例，女性2例，年齡19～64歲，平均年齡(48.11±11.67)歲；除1例患者外，所有患者在移植后2個(gè)月內(nèi)診斷為PRCA。19例患者的一般資料見(jiàn)表1。

表1 患者的一般資料

2.2 臨床特點(diǎn) 19例患者的血紅蛋白水平下降為34～78 g/L，平均(59.21±13.52)g/L；白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血小板(blood platelet，PLT)水平接近正常(表2)；排除失血、缺鐵等引起貧血的常見(jiàn)病因。PCR檢測(cè)患者HPV B19 DNA陽(yáng)性，HPV B19感染致PRCA診斷成立。

表2 患者PRCA治療前后Hb、WBC和PLT的變化

Hb：血紅蛋白；WBC：白細(xì)胞；PLT：血小板

2.3 治療過(guò)程和預(yù)后 19例HPV B19感染致PRCA患者經(jīng)IVIG治療、調(diào)整免疫抑制劑(表3)、輸血等支持治療后，貧血癥狀得到改善，Hb水平升高為61～110 g/L，平均(87.68±15.46)g/L。

表3 患者PRCA治療前后免疫抑制劑的調(diào)節(jié)及輸血治療

FK:他克莫司；MMF:嗎替麥考酚酯；MP:甲潑尼龍；EC-MPS:麥考酚鈉；RPM:雷帕霉素；CsA:環(huán)孢素

3 討 論

HPV B19屬于細(xì)小病毒科的單鏈DNA病毒，與人類(lèi)多種疾病相關(guān)。HPV B19感染引起的臨床表現(xiàn)與宿主的年齡和免疫狀態(tài)有關(guān)[3]。HPV B19感染最常見(jiàn)的癥狀是PRCA，也有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和皮疹等癥狀[2]。PRCA按病因分類(lèi)可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。其中原發(fā)性PRCA病因不明確；繼發(fā)性PRCA的病因較多，常見(jiàn)的有自身免疫疾病、腫瘤、感染、藥物、毒素和造血干細(xì)胞移植等[4]。其中，HPV B19感染和抗排異治療是導(dǎo)致器官移植患者發(fā)生繼發(fā)性PRCA的主要原因。免疫功能正常的人感染HPV B19后能產(chǎn)生特異性的IgM抗體，隨后幾天產(chǎn)生IgG抗體，從而能夠清除體內(nèi)的HPV B19病毒，因此一般無(wú)臨床癥狀或僅有輕微非特異性感染癥狀。但是，接受免疫抑制劑治療的器官移植術(shù)后患者，由于免疫功能缺陷或低下，不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，使HPV B19在體內(nèi)持續(xù)性復(fù)制導(dǎo)致感染。HPV B19具有嗜紅細(xì)胞特性，其在祖母紅細(xì)胞內(nèi)持續(xù)性復(fù)制能導(dǎo)致祖母紅細(xì)胞裂解、骨髓紅系增殖受抑制，最終導(dǎo)致PRCA[5]。目前對(duì)于肝移植術(shù)后HPV B19感染引起的PRCA的報(bào)道很少。研究[6-7]認(rèn)為，器官移植術(shù)HPV B19感染的發(fā)生率約為2%。該病的較低發(fā)病率一定程度上限制了關(guān)于HPV B19感染的大規(guī)模、前瞻性的臨床研究的開(kāi)展。

器官移植術(shù)后患者常規(guī)接受抗排異治療，免疫功能?chē)?yán)重低下，此時(shí)易感染HPV B19，引起貧血、發(fā)熱等癥狀，并且多在移植術(shù)后2個(gè)月左右出現(xiàn)。本研究中，所有患者均出現(xiàn)Hb偏低。對(duì)于確立HPV B19感染引起的PRCA診斷，首先需要排除出血、缺鐵等引起貧血的常見(jiàn)病因。Hb下降是移植術(shù)后患者感染HPV B19的主要表現(xiàn)，尤其是患者Hb進(jìn)行性下降且常規(guī)糾正貧血療效不佳時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮HPV B19感染的可能性。對(duì)于免疫功能正常的患者，可通過(guò)檢測(cè)血清抗體診斷病毒感染[8]。但是免疫抑制患者體液免疫功能低下，體內(nèi)不能產(chǎn)生足夠抗體，因此不適合使用血清學(xué)檢測(cè)診斷病毒感染。對(duì)于這類(lèi)患者，可使用PCR方法檢測(cè)病毒DNA協(xié)助診斷。PCR方法檢測(cè)病毒DNA診斷HPV B19感染靈敏度、特異度高，有利于早期診斷[9]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在Hb<70 g/L的腎移植患者，PCR檢測(cè)病毒DNA的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為84.6%、陰性預(yù)測(cè)值為96.2%[10]。當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的Hb水平迅速下降，排除其他導(dǎo)致貧血的原因后，若PCR檢測(cè)病毒DNA滴度陽(yáng)性，HPV B19感染致PRCA診斷則成立。當(dāng)PCR檢測(cè)陰性，但是臨床高度懷疑為HPV B19感染致PRCA時(shí)，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查有助于診斷。HPV B19感染致PRCA的特異性骨髓象為胞內(nèi)含有嗜酸性包涵體、染色質(zhì)邊緣化的巨大原始紅細(xì)胞，紅細(xì)胞系受抑制[11]。

HPV B19感染致PRCA是一種免疫性疾病，抗病毒藥物不適合用于該病的治療。目前最有效的治療方法是IVIG療法，IVIG含有能夠中和HPV B19病毒的IgG抗體。大劑量IVIG有助于治療HPV B19感染致PRCA[12]，但是其最佳給藥劑量和給藥持續(xù)時(shí)間尚未確定。現(xiàn)有治療方案僅根據(jù)小規(guī)模的回顧性病例分析和患者對(duì)治療的反應(yīng)。HPV B19感染致PRCA中，IVIG目前常用劑量為400 mg/kg，連續(xù)使用10 d。部分患者在接受IVIG治療出現(xiàn)PRCA復(fù)發(fā)，重復(fù)使用IVIG后癥狀能夠得到改善[13]。本研究給患者予IVIG治療后，患者反應(yīng)良好，貧血得到糾正，臨床癥狀改善；其中5例患者予IVIG治療后，HPV B19 DNA滴度明顯下降，HPV B19感染得到控制。

調(diào)整免疫抑制劑方案也有助于移植術(shù)后HPV B19感染治療，例如在腎移植后患者將他克莫司改為環(huán)孢素A能提高患者的免疫能力，有助于治療HPV B19感染[6,14]。但是，目前關(guān)于免疫抑制劑調(diào)整的時(shí)機(jī)以及具體免疫抑制劑調(diào)整的方案還未明確，這需要開(kāi)展前瞻性的臨床研究。

綜上所述，本研究表明，對(duì)于肝移植術(shù)后或出現(xiàn)不明原因的貧血患者，應(yīng)考慮HPV B19感染致PRCA可能。PCR檢測(cè)HPV B19 DNA是診斷HPV B19感染致PRCA主要依據(jù)。該病以大劑量IVIG沖擊治療治療為主，當(dāng)PRCA復(fù)發(fā)時(shí)，可復(fù)用IVIG。早期、及時(shí)診斷和治療HPV B19感染致PRCA，患者一般能獲得良好預(yù)后。