余愛勇 趙迎春 趙玉武 薛冬梅 張 瑜 高丹宇 黃 波 汪 霞

(上海市松江區(qū)中心醫(yī)院神經內科,上海 201699)

尼莫地平是用于蛛網膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣(CVS)的新藥，療效比較確定。但目前臨床應用尼莫地平的劑型、劑量、途徑存在較大差異，本研究旨在探討SAH后CVS患者應用不同的尼莫地平劑量、劑型和途徑與療效的關系。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2010～2015年上海市松江區(qū)中心醫(yī)院神經內科及神經外科收治原發(fā)性SAH患者共67例。其中男39例，女28例。年齡31～78歲，平均53.3歲。SAH診斷由頭顱CT或者由腰椎穿刺術確診。病情依據Hunt和Hess分級標準。腦池局部給藥組11例，其中Ⅰ級2例，Ⅱ級3例，Ⅲ級3例，Ⅳ級3例。靜脈大劑量組12例，其中Ⅰ級2例，Ⅱ級6例，Ⅲ級2例，Ⅳ級2例；靜脈中劑量組11例，其中Ⅰ級2例，Ⅱ級6例，Ⅲ級1例，Ⅳ級2例；靜脈小劑量組10例，其中Ⅰ級1例，Ⅱ級4例，Ⅲ級4例，Ⅳ級1例?？诜髣┝拷M12例，其中Ⅰ級5例，Ⅱ級4例，Ⅲ級2例，Ⅳ級1例?？诜┝拷M11例，其中Ⅰ級5例，Ⅱ級3例，Ⅲ級1例，Ⅳ級2例。6組臨床基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CVS的判斷標準〔1〕：①患者術后臨床癥狀經治療逐漸好轉或穩(wěn)定后再次惡化，同時伴隨發(fā)熱、血象增高、但無感染征象；②術后新發(fā)現(xiàn)的、出現(xiàn)進行性加重的神經功能障礙，如偏癱、失語等；③有顱內壓增高的癥狀，如頭痛、惡心嘔吐等；④術后頭顱CT血管造影/數(shù)字減影血管造影(DSA)提示CVS；⑤經顱多普勒超聲檢查(TCD)顱底大血管提示血管痙攣。符合上述診斷標準的①、②、③中的2項及④、⑤中的1項，同時排除顱內血腫、再出血、腦積水、電解質紊亂等其他原因后可診斷癥狀性CVS。

1.2尼莫地平的應用方法 治療所用靜脈藥物為尼莫地平注射液(商品名，尼莫同，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格10 mg/50 ml)，口服藥物為尼莫地平片(商品名，尼莫同，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格30 mg×20片)。腦池局部給藥組：尼莫地平稀釋液浸泡手術野10 min，鞍上池放置1根灌注管，通過微量輸液泵灌注尼莫地平液(0.4 mg/h，24 h灌注9.6 mg)，14 d后拔除灌注管。尼莫地平靜脈泵入的初始劑量為0.5 mg/h，用藥2 h，如無血壓降低等不良反應，加大劑量至0.8 mg/h(靜脈中劑量組)、2.0 mg/h(靜脈大劑量組)。如血壓降低，將尼莫地平減為0.2～0.3 mg/h(靜脈小劑量組)，各組均24 h持續(xù)靜脈泵入，連用14 d。如出現(xiàn)靜脈炎、低血壓、經濟條件不可耐受者則改為口服用藥，分為兩組，口服大劑量組：予以尼莫地平60 mg 每4 h口服1次。若患者嘔吐而不能耐受，改為尼莫地平片20 mg，3次/d口服，進入口服小劑量組。各組入院后均另予以SAH常規(guī)治療。

1.3TCD檢查和血壓監(jiān)測 采用德國DWL 公司產TCD L248 超聲診斷儀，所有操作由腦彩超室同一名醫(yī)師床邊完成。用2 MHz探頭常規(guī)檢測雙側大腦中動脈(MCA)的腦血流速度，取樣深度為大腦MCA 50～60 mm。所有患者連續(xù)14 d測量血壓，每天固定時間測量。治療后第7天的血壓平均值與治療前血壓進行對比，了解血壓變化的情況。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗、方差分析、Mann-WhitneyU檢驗、χ2檢驗、重復測量的方差分析。

2 結 果

2.1不同組別患者治療前后收縮壓的比較 靜脈大劑量組治療后收縮壓較治療前顯著下降(P<0.05)，其余各組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2各組用藥后腦動脈收縮峰速度比較 治療后1和7 d，各組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后14 d，口服大劑量組、靜脈中劑量組、靜脈大劑量組與口服小劑量組相比MCA血流速度顯著降低(P<0.01或0.05)；靜脈中劑量組、靜脈大劑量組與靜脈小劑量組相比MCA血流速度顯著降低(P<0.05)；與靜脈中劑量組相比，靜脈大劑量組MCA血流速度顯著降低(P<0.05)。見表2。

表1 各組治療前后收縮壓的比較

與治療前比較：1)P<0.05

表2 各組MCA血流速度比較

與口服小劑量組相比：1)P<0.01，2)P<0.05；與靜脈小劑量組相比：3)P<0.05；與靜脈中劑量組相比：4)P<0.05

2.3各組治療后14 d TCD 治療后14 d，口服小劑量組、靜脈小劑量組、腦池局部給藥組，大腦中動脈的血流頻譜無明顯變化?？诜髣┝拷M、靜脈中劑量組、靜脈大劑量組，大腦中動脈的血流頻譜明顯降低，血流速度明顯減慢。見圖1。

口服小劑量組

口服大劑量組

靜脈小劑量組

靜脈中劑量組

靜脈大劑量組

腦池局部給藥組

3 討 論

CVS是SAH后嚴重的并發(fā)癥，在SAH發(fā)病的前2 w，如果患者出現(xiàn)CVS，病死率增加1.5～3倍。研究發(fā)現(xiàn)，SAH后血管短時阻斷可加重腦損傷〔2〕，血清可溶性凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1水平升高〔3〕。TCD檢測MCA血流速度與血管痙攣呈正相關。TCD是無創(chuàng)檢查，無任何并發(fā)癥，且常常比腦血管造影發(fā)現(xiàn)CVS要早。由于TCD 變化早于臨床癥狀出現(xiàn)，故TCD監(jiān)測對于早期發(fā)現(xiàn)及干預CVS有重要價值。雖然有報道靜脈滴注鎂離子〔4〕和人血白蛋白〔5〕治療CVS有效，但目前公認鈣離子拮抗劑治療CVS療效確切。尼莫地平為第二代雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是目前脂溶性最高的鈣離子拮抗劑，可輕易透過血腦屏障，雙氫吡啶環(huán)使其對血管平滑肌具有高度的選擇性。 目前尼莫地平的應用方法包括腦池局部給藥、全身給藥(口服和靜脈)。腦池給藥是否有效，全身給藥劑量如何，目前報道不一。本文表明靜脈應用中劑量和大劑量尼莫地平治療CVS有效。此外，靜脈予以大劑量尼莫地平治療SAH后CVS療效好。本研究表明靜脈小劑量和腦池局部給藥治療CVS療效欠佳。陳勁草等〔6〕發(fā)現(xiàn)，尼莫地平腦池內灌注治療CVS療效優(yōu)于靜脈給藥，本研究結果與之不同，但是在王飛等〔7〕對豬的實驗中發(fā)現(xiàn)，尼莫地平灌洗不能緩解SAH后腦微循環(huán)障礙，支持本研究結果。分析其中之一的原因可能如下：H?nggi等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，以5 μl/h的濃度腦池內灌注尼莫地平可以松弛腦動脈，但是以10 μl/h灌注則無法松弛腦動脈。

本研究中不足的是，因為倫理要求，無法設置未應用尼莫地平的對照組，本研究以口服小劑量組作為研究參考對象；此外，納入病例樣本量較小，期待更大樣本量的研究以進一步證實。Musahl等〔9〕發(fā)現(xiàn)局部動脈內給予尼莫地平治療CVS有效，避免了靜脈應用的副作用，為尼莫地平應用的新途徑，未來研究可以進一步證實。在用藥的安全性上，本研究表明大劑量用藥對全身血壓存在影響，但是未有引起致命性低血壓的病例，也未發(fā)現(xiàn)有明顯肝功能和腎功能損害的病例，有2例應用出現(xiàn)局部靜脈炎，1例出現(xiàn)皮疹，表明即使靜脈大劑量應用尼莫地平時，其安全性良好。