任斐 許優(yōu) 黨麗云 武延琴 馬進(jìn)寶 鄭思思

耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)是指結(jié)核分枝桿菌至少同時(shí)對(duì)異煙肼(INH)和利福平(RFP)2種以上藥物耐藥的結(jié)核病。2017年WHO全球結(jié)核病報(bào)告顯示, 2016年全球新發(fā)MDR-TB 患者約49萬(wàn)例，其中47%的MDR-TB患者在印度、中國(guó)和俄羅斯，MDR-TB已成為全球公共衛(wèi)生危機(jī)[1]。MDR-TB通常需要多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，且療程長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月，其治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率高，不良反應(yīng)的發(fā)生是影響患者治療依從性及治療成功率的重要原因[2]。二線注射類抗結(jié)核藥物是治療MDR-TB患者的核心藥物，且使用時(shí)間至少6個(gè)月以上[3-4]；阿米卡星及卷曲霉素是我國(guó)主要使用的二線注射類抗結(jié)核藥物，長(zhǎng)時(shí)間使用可能具有明顯的耳毒性及腎毒性，這在不同的報(bào)道中差別較大；但是，阿米卡星與卷曲霉素所致不良反應(yīng)的差別及其對(duì)治療的影響少見(jiàn)報(bào)道[5-6]。為此，筆者回顧性調(diào)查了西安市胸科醫(yī)院使用個(gè)體化治療方案且治療滿1年的MDR-TB患者，分析二線注射類抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況及對(duì)治療的影響，為指導(dǎo)臨床合理選擇藥物提供參考依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象及分組

回顧性選取2015年1月至2016年12月西安市胸科醫(yī)院確診并使用個(gè)體化治療方案治療滿1年的MDR-TB患者185例，排除未使用二線注射類抗結(jié)核藥物患者45例，臨床資料記錄不全者22例，二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥者6例，共計(jì)納入112例MDR-TB患者。研究對(duì)象包括男73例(65.2%)，女39例(34.8%)，平均年齡(35.52±14.88)歲。根據(jù)二線注射類抗結(jié)核藥物的使用分為阿米卡星及卷曲霉素兩組，阿米卡星組43例，卷曲霉素組69例。兩組MDR-TB患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 MDR-TB患者一般情況在阿米卡星組和卷曲霉素組中的比較

二、患者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲；(2)痰培養(yǎng)分枝桿菌陽(yáng)性，經(jīng)菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)提示同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥；(3)經(jīng)西安市胸科醫(yī)院MDR-TB防治專家組分析討論后，使用含有阿米卡星或卷曲霉素的耐多藥化療方案進(jìn)行抗結(jié)核治療。

2排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)HIV感染者；(2)妊娠期或哺乳期女性患者；(3)臨床資料記錄不全者；(4)抗結(jié)核藥物治療不滿1年者；(5)并發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎、腦、胃腸道及全身系統(tǒng)疾病者。

三、研究方法

1.治療方案：經(jīng)西安市胸科醫(yī)院MDR-TB防治專家組集體分析討論后對(duì)患者進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療。依據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015年)》[3]，按照一線及二線抗結(jié)核藥物藥敏試驗(yàn)結(jié)果及患者既往用藥史對(duì)患者制定個(gè)體化抗結(jié)核藥物治療方案，方案為6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z(Cm：卷曲霉素；Am：阿米卡星；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對(duì)氨基水楊酸鈉；E：乙胺丁醇；Cs：環(huán)絲氨酸；Z：吡嗪酰胺)。其中，阿米卡星注射液為四川美大康華康藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，0.2 g/支，深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注；注射用硫酸卷曲霉素為浙江海正藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品，0.75 g/支，深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注。具體用藥劑量見(jiàn)表2。

表2 各類抗結(jié)核藥物的劑量及用法

2．治療效果的評(píng)價(jià)：按照文獻(xiàn)[3]及中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)》[7]制定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：(1)痰細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)為連續(xù)2次痰培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性(至少間隔30 d)，陰轉(zhuǎn)時(shí)間為第1次痰培養(yǎng)陰性的標(biāo)本收集時(shí)間。(2)影像學(xué)檢查判斷病變累及肺野的范圍，以所有病灶相加后占所有的肺野數(shù)計(jì)算；病灶“顯著吸收”為病灶吸收≥1/2原病灶，“吸收”為病灶吸收<1/2原病灶，“不變”為原病灶無(wú)明顯改變，“惡化”為原病灶擴(kuò)大或播散。病灶“顯著吸收+吸收”可視為好轉(zhuǎn)。

3.藥物不良反應(yīng)的定義及記錄：藥物不良反應(yīng)是指合格藥物在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)[8]。與二線注射類抗結(jié)核藥物相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)為耳毒性(包括聽(tīng)力下降和耳鳴)、腎損傷、低鉀血癥[3，9]。相關(guān)定義參考文獻(xiàn)[10-11]：(1)聽(tīng)力下降：以500 Hz、1000 Hz和2000 Hz的平均聽(tīng)閾為準(zhǔn)，聽(tīng)力損失25 db以下為正常，26 db以上為聽(tīng)力下降，其中26～40 db、41～55 db、56～70 db、71～90 db和>91db依次為輕度聾、中度聾、中重度聾、重度聾和極重度聾。(2)耳鳴：指患者主觀上感覺(jué)耳內(nèi)或頭部有聲音，但外界并無(wú)相應(yīng)聲源產(chǎn)生。(3)腎損傷：抗結(jié)核藥物損傷腎小管引起蛋白尿、管型和血尿，嚴(yán)重的出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至腎衰竭。(4)低鉀血癥：血清鉀低于3.5 mmol/L。

4.不良反應(yīng)的處置及分類[8]：臨床醫(yī)生根據(jù)患者的主訴、隨訪檢查結(jié)果及用藥情況等判斷不良反應(yīng)的發(fā)生情況。不良反應(yīng)分為輕度、中度、重度。(1)輕度：癥狀輕微，一般不需要特殊治療，也不需要停藥；(2)中度：有較明顯癥狀，對(duì)器官和功能有一定損傷，需要處理和(或)停藥；(3)重度：病癥重，可引起對(duì)器官功能的明顯傷殘，甚至危及生命，需要住院治療，有的需要及時(shí)搶救。對(duì)癥狀較輕者予以對(duì)癥處理，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)告西安市胸科醫(yī)院診療專家組并指導(dǎo)處理，做好相關(guān)記錄。

5.數(shù)據(jù)收集：由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員查閱MDR-TB患者的住院及隨訪病歷，并對(duì)所有患者進(jìn)行電話隨訪確認(rèn)相關(guān)信息，記錄患者的基本信息(性別、年齡等)、不良反應(yīng)的起止時(shí)間、對(duì)治療的影響等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、阿米卡星組與卷曲霉素組MDR-TB患者的療效對(duì)比

阿米卡星組和卷曲霉素組MDR-TB患者治療后6個(gè)月末的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.43，P<0.05)；兩組患者12個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及6個(gè)月末、12個(gè)月末病變吸收好轉(zhuǎn)率組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為2.52、0.59、0.43，P值均>0.05)。具體見(jiàn)表3。

二、阿米卡星組與卷曲霉素組MDR-TB患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

阿米卡星組共計(jì)26例(28例次)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中耳毒性24例次(5例同時(shí)出現(xiàn)聽(tīng)力下降和耳鳴，4例僅出現(xiàn)聽(tīng)力下降，15例僅出現(xiàn)耳鳴)。卷曲霉素組37例(50例次)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中耳毒性22例次(3例同時(shí)出現(xiàn)聽(tīng)力下降和耳鳴，1例僅出現(xiàn)聽(tīng)力下降，18例僅出現(xiàn)耳鳴)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為60.5%(26/43)和53.6%(37/69)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.50，P>0.05)。兩組均無(wú)重度不良反應(yīng)，患者中發(fā)生輕度不良反應(yīng)者分別占65.4%(17/26)和81.1%(30/37)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.99，P>0.05)。

兩組患者聽(tīng)力下降和低鉀血癥的發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.53、10.79，P值均<0.05)；耳鳴及腎損傷的發(fā)生率組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為2.95、1.08，P值均>0.05)。具體見(jiàn)表4。

三、兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)后對(duì)治療過(guò)程的影響

阿米卡星組共計(jì)9例(9/43，20.9%)因不良反應(yīng)而停藥，用藥時(shí)間7～102 d，中位數(shù)95 d；卷曲霉素組共計(jì)7例(7/69,10.1%)患者因不良反應(yīng)而停藥，用藥時(shí)間10～150 d，中位數(shù)110 d。阿米卡星組和卷曲霉素組4個(gè)月內(nèi)因不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物停用的發(fā)生率分別為20.9%(9/43)和5.8%(4/69)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.53，P<0.05)。兩組患者中僅有1例更換藥物。

討 論

二線注射類抗結(jié)核藥物中阿米卡星和卷曲霉素為治療MDR-TB的核心藥物，對(duì)結(jié)核分枝桿菌都具有殺菌作用。本研究中選用含有卷曲霉素或阿米卡星的耐多藥肺結(jié)核化療方案對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行化療，發(fā)現(xiàn)卷曲霉素組和阿米卡星組患者在治療后的12個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及6個(gè)月末、12個(gè)月末病變吸收好轉(zhuǎn)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩者在治療MDR-TB的近期療效上差別不大。在治療效果相仿的條件下，藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況是重要的選擇藥物的考慮因素。國(guó)內(nèi)報(bào)道，MDR-TB治療過(guò)程中的不良反應(yīng)多以肝功能異常、單純尿酸升高、骨關(guān)節(jié)功能異常及胃腸道反應(yīng)為主，與注射類抗結(jié)核藥物密切相關(guān)的不良反應(yīng)如耳毒性、腎損傷的發(fā)生率分別為7.8%和3.4%，發(fā)生率相對(duì)較低[2，12]。而本研究中阿米卡星及卷曲霉素的總的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為60.5%和53.6%，高于上述報(bào)道；可見(jiàn)，二線注射類抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)可能被低估[6]。

表3 阿米卡星組與卷曲霉素組MDR-TB患者近期療效的比較

注 表中括號(hào)外數(shù)值為“比率(%)”；括號(hào)內(nèi)數(shù)值分子為“痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)例數(shù)”或“病變吸收好轉(zhuǎn)例數(shù)”，分母為“各組總例數(shù)”

表4 各類不良反應(yīng)在兩組患者中的發(fā)生情況對(duì)比

本研究中阿米卡星和卷曲霉素的耳毒性發(fā)生率分別為55.8%及31.9%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)的報(bào)道[13]，接近國(guó)外應(yīng)用二線注射類抗結(jié)核藥物所致耳毒性發(fā)生率60%左右的報(bào)道[14-15]。本研究中，二線注射類抗結(jié)核藥物的耳毒性較高的原因除了本研究為回顧性研究、且納入患者例數(shù)較少以外，可能還有如下原因：(1)本研究重點(diǎn)關(guān)注注射類抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，課題工作人員除查閱住院及隨訪病歷外，還做了詳細(xì)的電話訪問(wèn)，大約1/3的患者用藥后出現(xiàn)耳塞及間斷耳鳴癥狀但未告知主管醫(yī)師。(2)本研究中部分患者的高頻聽(tīng)力喪失是通過(guò)定期的聽(tīng)力檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的，而患者尚未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀。以上情況提示，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視注射類抗結(jié)核藥物的耳毒性，一方面對(duì)患者做好相關(guān)的健康教育，告知耳塞和間斷耳鳴是前庭功能障礙的早期癥狀，且前庭功能損傷不可逆轉(zhuǎn)，不會(huì)隨停藥而改善[3]；另一方面按照文獻(xiàn)[3]建議在強(qiáng)化期定期行聽(tīng)力檢測(cè)，以便盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理。

本研究中阿米卡星組聽(tīng)力下降的發(fā)生率明顯高于卷曲霉素組，這與Arnold等[15]的研究結(jié)果一致。氨基糖苷類藥物是濃度依賴性殺菌劑，其治療劑量和毒性劑量較接近，可進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液，內(nèi)耳外淋巴液中藥物的高濃度與蓄積性是引起耳毒性的主要原因。各種氨基糖苷類藥物均可發(fā)生耳毒性、耳鳴、聽(tīng)力減退及耳聾等不良反應(yīng)，發(fā)生率依次為卡那霉素>阿米卡星>鏈霉素，卷曲霉素的耳毒性小于氨基糖苷類藥物[5]。但應(yīng)當(dāng)注意的是，國(guó)外相關(guān)研究中阿米卡星的使用劑量為15 mg/kg，而本研究阿米卡星的使用劑量為0.4 g/d，低于WHO推薦的15 mg/kg，其聽(tīng)力下降的發(fā)生率卻達(dá)到了20.9%，雖然低于Ribeiro等[14]報(bào)道的60%和Arnold等[15]報(bào)道的55%，卻也接近Vasconcelos等[16]報(bào)道的27%，明顯高于國(guó)內(nèi)張紅偉等[12]報(bào)道的7.9%，其中的原因需要進(jìn)一步探討，但足以引起結(jié)核科醫(yī)生的警惕。本研究中雖然兩組患者耳鳴的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是應(yīng)該注意到聽(tīng)力下降的患者多伴有耳鳴，耳鳴是聽(tīng)力損傷較常出現(xiàn)的癥狀，且多在聽(tīng)力下降之前出現(xiàn)[16-17]；考慮到聽(tīng)力損傷的不可逆性，使用二線注射類抗結(jié)核藥物的MDR-TB患者需要定期行聽(tīng)力測(cè)定，尤其對(duì)于男性及出現(xiàn)耳鳴的患者需要提高聽(tīng)力測(cè)定的頻率，以便早期發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力損傷并及時(shí)處理。

卷曲霉素的不良反應(yīng)中低鉀血癥也較為多見(jiàn)，在不同的報(bào)道中發(fā)生率也不盡相同[15，18]。本研究中卷曲霉素導(dǎo)致低鉀血癥的發(fā)生率為30.4%，明顯高于阿米卡星的4.7%； Meressa 等[19]的臨床觀察也發(fā)現(xiàn)卷曲霉素導(dǎo)致低鉀血癥的發(fā)生率高于其他注射類抗結(jié)核藥物，卷曲霉素引起低鉀血癥的機(jī)制目前尚不明確。Varma 等[20]報(bào)道了使用阿米卡星6個(gè)月以上的2例患者均出現(xiàn)了低鉀、低鎂情況，考慮可能與產(chǎn)生繼發(fā)性醛固酮增多癥有關(guān)。低鉀血癥的發(fā)生率雖然較高，但在密切的電解質(zhì)監(jiān)測(cè)下和對(duì)癥補(bǔ)鉀治療后，本組患者中僅有1例更換藥物，對(duì)治療的影響并不大。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度雖然并無(wú)差別，但4個(gè)月內(nèi)因不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物停用的發(fā)生率阿米卡星組明顯高于卷曲霉素組，這與Arnold等[15]報(bào)道的卷曲霉素使用時(shí)間明顯長(zhǎng)于阿米卡星是一致的。Modongo等[21]的研究表明， MDR-TB良好的治療效果與二線注射類抗結(jié)核藥物較長(zhǎng)的使用時(shí)間及累計(jì)藥物劑量有關(guān)，本研究中阿米卡星組6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率明顯低于卷曲霉素組可能也與此有關(guān)。本研究中阿米卡星的使用劑量為0.4 g/d，如果提高到指南中推薦的阿米卡星的0.5～0.75 g/d的劑量，其耳毒性及腎損傷的發(fā)生率理論上應(yīng)該會(huì)更高，也會(huì)縮短其使用時(shí)間并對(duì)治療效果產(chǎn)生不利影響。雖然有研究認(rèn)為，針對(duì)阿米卡星血清藥物濃度的檢測(cè)，可能會(huì)在保證治療效果的前提下最大程度地減少耳毒性及腎毒性的發(fā)生[22]；但很多基層單位尚無(wú)法開(kāi)展藥物濃度監(jiān)測(cè)，且血藥濃度監(jiān)測(cè)本身還有很多需要解決的問(wèn)題[23]。因此，使用藥物濃度監(jiān)測(cè)個(gè)體化給藥方法短時(shí)間內(nèi)可能尚無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

綜上所述，在MDR-TB的治療中，二線注射類抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)尤其是耳毒性的發(fā)生率較高，并且可能被低估。使用阿米卡星所致的聽(tīng)力下降及4個(gè)月內(nèi)因不良反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致藥物停用的發(fā)生率高于卷曲霉素。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重視二線注射類抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，從不良反應(yīng)及治療效果方面考量，MDR-TB治療中二線注射類抗結(jié)核藥物應(yīng)首先選擇卷曲霉素。

本研究為回顧性研究，資料來(lái)源于患者在專業(yè)診療機(jī)構(gòu)的病歷，且部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自于患者的回憶，存在一定的信息偏倚；其次，本研究納入觀察的樣本量較少；最后，其他藥物及相關(guān)因素也會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的不良反應(yīng)，比如吸煙、噪音等會(huì)引起聽(tīng)力損傷，乙胺丁醇、氟喹諾酮類藥物也有潛在的腎臟損傷，本研究未剔除這些混雜因素，可能也會(huì)對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響。