王宇亮，鈐培國(guó)，郭淑云，李墨航

(1.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

肝纖維化指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)成分過(guò)度增生與異常沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)或(和)功能異常的病理變化，結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為肝竇毛細(xì)血管化與肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)纖維化，功能上可以表現(xiàn)為肝功能減退、門靜脈高壓等。肝纖維化是所有慢性肝病的共同病理基礎(chǔ)，且纖維化程度與發(fā)生肝硬化及肝臟相關(guān)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性密切相關(guān)。目前，對(duì)于肝纖維化的治療，中醫(yī)藥療效顯著。2017年1月—2017年12月，筆者采用調(diào)肝理脾方治療肝纖維化肝郁脾虛型30例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇河南省中醫(yī)院及河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院的各種原因引起的肝纖維化肝郁脾虛型患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，其中男18例，女12例；年齡23～61歲；病程3～12年。對(duì)照組30例，其中男16例，女14例；年齡21～62歲；病程4～14年。兩組患者一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[1]中肝纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①有相關(guān)慢性肝病病史，病原學(xué)診斷符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]《酒精性肝病診療指南》[5]《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)》[6]《藥物性肝損傷診治指南》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②臨床表現(xiàn)主要為神疲乏力、面色晦暗、大便異常、肝區(qū)不適、食欲不振等，部分肝纖維化患者可無(wú)明顯癥狀；③實(shí)驗(yàn)室檢查提示血清肝纖維化標(biāo)志物、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT/AST)比值、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/血小板(PLT)比值等異常升高；④腹部超聲檢查提示肝包膜及回聲粗糙、分布不均勻，血管走向不清等，或門脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚等。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

肝郁脾虛型。主癥：①脅肋脹滿疼痛；②胸悶善太息；③納食減少；④神疲乏力。次癥：①精神抑郁或性情急躁；②脘腹痞悶；③面色萎黃；④大便不實(shí)或溏瀉。舌、脈：舌質(zhì)淡、有齒痕，苔白，脈沉弦。具備主癥2項(xiàng)，次癥1或2項(xiàng)，以及舌、脈象者，即可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

符合肝纖維化的西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為肝郁脾虛型，臨床資料完整，年齡18～65歲，自愿參加研究并知情同意者，可納入試驗(yàn)病例。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①不符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)和納入病例標(biāo)準(zhǔn)者；②妊娠或哺乳期婦女；③不能正確表達(dá)自我感受者；④合并有心、肺、腎、內(nèi)分泌、血液等疾病者；⑤有精神疾病或不能合作者；⑥研究者認(rèn)為有其他不適合參與研究的情況者。

4 治療方法

兩組均給予常規(guī)西醫(yī)治療。①一般治療：臥床休息，飲食以高熱量、高蛋白和富含維生素軟食為主，限制水鈉攝入。②保肝治療：肝功能異常者給予復(fù)方甘草酸苷注射液(由西安利君制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)01801031)100 mL加入生理鹽水250 mL中，靜脈滴注，1次/d。③抗病毒治療： HBV-DNA陽(yáng)性患者給予對(duì)應(yīng)的抗病毒治療。

治療組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服調(diào)肝理脾方顆粒劑(由三九醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))，藥物組成：黨參10 g×2袋，黃芪10 g×2袋，白術(shù)6 g×2袋，茯苓10 g×2袋，山藥10 g×3袋，木香6 g×2袋，炒枳殼6 g×1袋，香附10 g×1袋，郁金10 g×1袋，莪術(shù)10 g×1袋，炒白芍10 g×1袋，穿山甲10 g×1袋，生牡蠣30 g×1袋，炙甘草3 g×2袋。1劑/d，分2次沖服。

對(duì)照組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予鱉甲煎丸(由武漢中聯(lián)藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)170820，3 g/袋，主要藥物組成為鱉甲、阿膠、蜂房、土鱉蟲、鼠婦蟲、硝石、蜣螂、醋北柴胡、黃芩、法半夏、黨參、干姜、厚樸、桂枝、白芍等)，3 g/次，2次/d，口服。

兩組均于治療12周后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)

①分別于治療前、后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，采用放射免疫法檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)，包括Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)；②分別于治療前、后檢測(cè)兩組患者肝臟硬度值(Liver stiffness measurement，LSM)，采用Fibroscan502 瞬時(shí)彈性波掃描儀(由法國(guó)Echosens公司生產(chǎn)，探頭型號(hào) Medium型)，由有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員按照操作手冊(cè)進(jìn)行檢測(cè)，每例患者連續(xù)有效檢測(cè) 10 次，取中位數(shù)(median)為最終測(cè)定結(jié)果，要求操作成功率≥60%，且四分位間距(interquartile range)/中位數(shù)即 IQR/M≤0.3，結(jié)果以kPa表示。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 兩組治療前、后血清肝纖維化指標(biāo)對(duì)比

見表1。

表1 兩組肝纖維化肝郁脾虛型患者治療前、后血清肝纖維化指標(biāo)對(duì)比

組 別例數(shù)時(shí)間PCⅢⅣ-CHALN治療組30治療前123.26±26.5798.34±15.38253.16±42.47209.43±39.21治療后53.35±23.82**##32.17±13.45**##83.32±56.83**#92.51±43.18**#對(duì)照組30治療前119.58±28.36102.29±16.27249.84±46.76216.72±42.75治療后86.51±29.49**56.35±19.63**113.25±49.02**121.15±48.47**

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，#P<0.05，##P<0.01

7.2 兩組治療前、后LSM值對(duì)比

見表2。

組 別例數(shù)治療前治療后治療組3012.37±1.436.68±0.95**##對(duì)照組3011.74±1.818.66±1.49**

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01

8 討 論

中醫(yī)學(xué)無(wú)“肝纖維化”之病名，根據(jù)該病的臨床癥狀，常將其歸為“脅痛”“肝著”“積聚”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：該病發(fā)病的初級(jí)階段主要是濕熱疫毒蘊(yùn)結(jié)，濕熱既可以來(lái)自外感，又可以內(nèi)生。外感濕熱蘊(yùn)結(jié)中焦，熏蒸肝膽，留而不去，可能導(dǎo)致肝纖維化的慢性過(guò)程，進(jìn)而影響脾胃的水液運(yùn)化功能，形成惡性循環(huán)；內(nèi)生濕熱主要是因?yàn)槠剿仫嬍巢粷崳仁撤矢示评?，郁阻中焦，蘊(yùn)濕生熱，留滯于肝膽，從而導(dǎo)致肝纖維化的慢性過(guò)程。有學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn)：肝炎病毒與濕熱之輕重具有相關(guān)性，且根據(jù)其臨床表現(xiàn)及傳遍規(guī)律，可將肝炎病毒歸為中醫(yī)學(xué)“濕熱疫毒”范疇。肝纖維化的慢性持續(xù)性進(jìn)展與濕熱之邪的特性密切相關(guān)。濕性重濁黏滯，易阻礙氣機(jī)，與熱邪駁結(jié)，煉液為痰，痰熱日久與瘀血駁結(jié)，導(dǎo)致肝纖維化纏綿難愈的慢性進(jìn)展過(guò)程，隨著正氣的耗傷，最終導(dǎo)致本虛。

本課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)：在肝纖維化的慢性過(guò)程中，其主要證型為肝郁脾虛型。《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[10]也提出了肝郁脾虛證。何毅芳等[11]從現(xiàn)代“肝-腸軸”方面探討了肝脾相關(guān)理論在慢性肝病治療中的指導(dǎo)作用。楊欣等[12]研究發(fā)現(xiàn)：疏肝健脾活血方可以明顯降低肝纖維化程度，降低肝組織中TGF-β1和p-Smad2/3的蛋白表達(dá)量及Samd2、Samd3和Samd4的mRNA表達(dá)量，同時(shí)顯著上調(diào)Samd7 mRNA表達(dá)量。

調(diào)肝理脾方是在郭淑云教授“病發(fā)于肝，治重在脾”學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)下創(chuàng)制的，臨床效果顯著。方中黨參、黃芪、白術(shù)、山藥健脾扶正；木香、枳殼、香附、郁金疏肝理氣；炒白芍養(yǎng)肝陰；莪術(shù)、穿山甲、生牡蠣活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)；炙甘草健脾，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝理氣、健脾益氣、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之效。

在臨床上，肝纖維化指標(biāo)主要提示肝纖維化的活動(dòng)性。PCⅢ主要由肝星狀細(xì)胞合成，而肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)就是肝星狀細(xì)胞的激活。HA主要由成纖維細(xì)胞合成，在內(nèi)皮細(xì)胞攝取和降解，當(dāng)肝臟受損時(shí)，肝血流受阻使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致HA攝取增多和降解減少，因此，HA水平能反映肝纖維化的活動(dòng)程度和肝損傷程度[13]。IV-C是基膜的主要成分之一，正常的肝血竇周圍無(wú)基膜成分，當(dāng)肝纖維化時(shí)，基膜成分顯著增多。LN是一種非膠原結(jié)構(gòu)糖蛋白，主要反映門脈高壓程度。本研究結(jié)果顯示：調(diào)肝理脾方可以明顯降低肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)水平(P<0.05)。由此可知：調(diào)肝理脾方不僅可以明顯降低肝纖維化的活動(dòng)，還可以在一定程度上改善門脈高壓情況。

FibroScan系統(tǒng)是檢測(cè)肝纖維化和肝硬化的新型無(wú)創(chuàng)性診斷方法[14]，其原理為超生波在肝組織傳播時(shí)剪切波的速度與肝臟的硬度相關(guān)，肝組織硬度越大，剪切波在肝內(nèi)傳播速度越快。據(jù)此，可計(jì)算出LSM值，以判斷肝纖維化程度。作為一種較為成熟的無(wú)創(chuàng)檢查，F(xiàn)ibroScan獲得《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的雙重推薦，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性好。本研究結(jié)果顯示：調(diào)肝理脾方可以明顯降低肝纖維化患者的LSM值，具有明顯的抗肝纖維化作用。

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