張一帆 齊星亮 蔡厚德,

(1南京師范大學(xué)心理學(xué)院,南京 210097) (2南京曉莊學(xué)院幼兒師范學(xué)院,南京 211171)

1 引言

主動(dòng)母性行為(active maternal behavior)是雌性哺乳動(dòng)物在哺乳期內(nèi)有效照料幼崽的一種動(dòng)機(jī)行為,涉及組織與調(diào)節(jié)一系列母性反應(yīng)(maternal responsiveness)以適應(yīng)幼崽發(fā)展需要的神經(jīng)生物學(xué)過(guò)程(Pereira,2016; Pereira & Ferreira,2016)。哺乳動(dòng)物幼崽在出生后并不能立即獨(dú)立生活,因而雌性的照料決定了幼崽的存活率和生理、行為發(fā)育狀況(Dobolyi,Grattan,& Stolzenberg,2014;Pereira & Ferreira,2016)。在人類中,母親的照料可以提供充分的刺激和訓(xùn)練,使嬰兒在運(yùn)動(dòng)、感知、認(rèn)知和社會(huì)情緒能力等方面得到良好發(fā)展(Lonstein,Lévy,& Fleming,2015)。另外,成為母親的過(guò)程也伴隨著巨大的生理改變和心理壓力,導(dǎo)致哺乳期女性容易出現(xiàn)產(chǎn)后抑郁(postpartum depression)等心理問(wèn)題(Kim,Strathearn,& Swain,2016)。產(chǎn)后抑郁的母親在育幼時(shí)比較遲鈍、刻板和易怒,使嬰兒長(zhǎng)大后傾向于淡漠和社交困難(Olazábal et al.,2013b)。因此,闡明哺乳動(dòng)物主動(dòng)母性行為及其神經(jīng)機(jī)制,不僅可以為探究行為進(jìn)化和早期發(fā)展開辟新的研究領(lǐng)域,也對(duì)人類母親產(chǎn)后抑郁等臨床問(wèn)題的干預(yù)有借鑒意義。

考察主動(dòng)母性行為的神經(jīng)機(jī)制通常采用一些侵入性的方法(如腦組織損傷等),但這類實(shí)驗(yàn)不能安全地運(yùn)用于人類,因此研究者通?；趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果對(duì)主動(dòng)母性行為的一般機(jī)制提出假設(shè),以便采用非侵入性手段在人類中加以驗(yàn)證(Lonstein et al.,2015)。在非人類哺乳動(dòng)物中,實(shí)驗(yàn)室大鼠(rat)和小鼠(mouse)等嚙齒動(dòng)物的主動(dòng)母性行為得到了最為詳盡的研究(Lonstein et al.,2015)。大鼠和小鼠的主動(dòng)母性行為包括對(duì)幼崽的銜回(retrieving)、舔舐/理毛(licking/grooming)和嗅探(sniffing)等子成分(Afonso,King,Chatterjee,&Fleming,2009; Numan,2006)。在整個(gè)哺乳期(產(chǎn)后0～22天)內(nèi),雌鼠的主動(dòng)母性行為經(jīng)歷了從產(chǎn)后早期的發(fā)動(dòng)(onset) (產(chǎn)后 0天)和維持(maintenance) (產(chǎn)后 0～11 天)階段,到產(chǎn)后晚期的衰退(decline) (產(chǎn)后 12～22天)階段的動(dòng)態(tài)改變(Olazábal et al.,2013b; Pereira & Ferreira,2016)。在這一過(guò)程中,雌鼠能適應(yīng)性地調(diào)整主動(dòng)母性行為的表現(xiàn),以滿足幼崽不同發(fā)育階段的需要(Pereira,2016)。較早的研究表明,主動(dòng)母性行為的發(fā)動(dòng)主要與分娩激素事件有關(guān)(Moltz & Wiener,1966); 在激素水平下降后,主動(dòng)母性行為的維持轉(zhuǎn)而受到幼崽刺激的調(diào)節(jié)(Rosenblatt,1967;Reisbick,Rosenblatt,& Mayer,1975; Rosenblatt &Siegel,1981); 到了產(chǎn)后 12天左右,雌鼠與幼崽的接觸減少,主動(dòng)母性行為開始走向衰退(Reisbick et al.,1975; Pereira & Morrell,2011)。近期,采用條件化位置偏好(conditioned place preference,CPP)任務(wù)的研究(Pereira & Morrell,2010; Wansaw,Pereira,& Morrell,2008)發(fā)現(xiàn),嚙齒動(dòng)物主動(dòng)母性行為的動(dòng)態(tài)改變與幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值(incentive value)的階段性變化有關(guān)。值得關(guān)注是,還有大量研究(Cortés-Mendoza,Díaz De León-Guerrero,Pedraza- Alva,& Pérez-Martínez,2013; Numan et al.,2010; Benedetto,Pereira,Ferreira,& Torterolo,2014; Numan & Young,2016;Sabihi,Dong,Durosko,& Leuner,2014;Stolzenberg & Champagne,2016)探查了主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變的神經(jīng)機(jī)制。結(jié)果表明,幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值變化引起的主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變,不僅涉及分娩激素事件開啟下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)(medial preoptic area,MPOA)?中腦腹側(cè)被蓋(ventral tegmental area,VTA)?伏隔核(nucleus accumbens,NA)?腹側(cè)蒼白球(ventral pallidum,VP)通路,而且需要杏仁核基底外側(cè)核(basolateral amygdala,BLA)的情緒性學(xué)習(xí)功能以及內(nèi)側(cè)前額皮層(medial prefrontal cortex,MPFC)的行為選擇作用對(duì)上述通路進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)。

本文首先利用CPP任務(wù)的行為學(xué)證據(jù)分析幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值階段性變化與嚙齒動(dòng)物主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變的關(guān)系; 然后系統(tǒng)闡述產(chǎn)后早期主動(dòng)母性行為的發(fā)動(dòng)與維持以及晚期衰退的神經(jīng)機(jī)制;最后探討未來(lái)需要研究的一些重要問(wèn)題或方向。

2 CPP 任務(wù)的行為學(xué)證據(jù)

考察嚙齒動(dòng)物產(chǎn)后不同階段的主動(dòng)母性行為可以采用多種行為學(xué)方法,如母性行為測(cè)試(maternal behavior testing)、杠桿按壓(bar-pressing)和 CPP 等(Pereira & Morrell,2009; Olazábal et al.,2013a)。盡管母性行為測(cè)試能夠反映主動(dòng)母性行為的變化,但難以評(píng)價(jià)幼崽對(duì)雌鼠的獎(jiǎng)賞作用,因此需要將主動(dòng)母性行為轉(zhuǎn)化為某種操作性行為,如針對(duì)幼崽的杠桿按壓或趨近行為(Olazábal et al.,2013a)。但是,雌鼠習(xí)得的按壓杠桿行為如果得不到幼崽的及時(shí)強(qiáng)化,繼續(xù)按壓的動(dòng)機(jī)會(huì)自然減少,不便于長(zhǎng)時(shí)間實(shí)驗(yàn)觀察(Dalley,Cardinal,&Robbins,2004)。與此不同,雌鼠對(duì)幼崽的趨近行為會(huì)在不能獲得幼崽的情況下持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。因而,研究者(Pereira & Morrell,2009; Pereira &Morrell,2011)常用CPP任務(wù),通過(guò)雌鼠趨近幼崽的行為考察幼崽作為一種具有高度獎(jiǎng)賞價(jià)值的誘因?qū)Ξa(chǎn)后早晚期雌鼠主動(dòng)母性行為的影響。

在CPP實(shí)驗(yàn)中,首先訓(xùn)練雌鼠將兩個(gè)具有不同知覺特征(如顏色)的場(chǎng)景分別與兩個(gè)刺激物建立聯(lián)結(jié),然后移除刺激物,檢測(cè)雌鼠選擇趨向哪個(gè)場(chǎng)景(Tzschentke,2007)。在經(jīng)典CPP任務(wù)中,兩個(gè)場(chǎng)景分別對(duì)應(yīng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)刺激(如幼崽或可卡因)和一個(gè)中性的“控制”刺激(如生理鹽水) (Seip et al.,2008; Wansaw et al.,2008)。研究(Seip et al.,2008;Wansaw et al.,2008)發(fā)現(xiàn),當(dāng)對(duì)應(yīng)幼崽的場(chǎng)景與中性場(chǎng)景比較時(shí),產(chǎn)后早期約 80%的雌鼠選擇了對(duì)應(yīng)幼崽的場(chǎng)景,而產(chǎn)后晚期 60%以上的雌鼠選擇了中性場(chǎng)景; 相比之下,當(dāng)對(duì)應(yīng)可卡因的場(chǎng)景與中性場(chǎng)景比較時(shí),產(chǎn)后早期和晚期均有約 80%的雌鼠選擇對(duì)應(yīng)可卡因的場(chǎng)景。而且,采用同步幼崽/可卡因 CPP任務(wù)(concurrent pup/cocaine choice conditioned place preference task)的研究支持以上結(jié)果。在同步CPP任務(wù)中,兩個(gè)場(chǎng)景分別對(duì)應(yīng)幼崽和可卡因,以便在可卡因與幼崽競(jìng)爭(zhēng)的條件下基于可卡因的劑量評(píng)價(jià)幼崽引發(fā)雌鼠主動(dòng)母性行為的獎(jiǎng)賞價(jià)值(Mattson,Williams,Rosenblatt,& Morrell,2001)。研究(Pereira & Morrell,2010,2011)發(fā)現(xiàn),產(chǎn)后早期雌鼠對(duì)幼崽對(duì)應(yīng)場(chǎng)景和可卡因(1.0 mg/kg)對(duì)應(yīng)場(chǎng)景的偏好基本相同(約 40%);到了晚期,絕大多數(shù)(約 80%)雌鼠偏向可卡因?qū)?yīng)場(chǎng)景,沒(méi)有雌鼠選擇幼崽對(duì)應(yīng)場(chǎng)景。上述證據(jù)(Seip et al.,2008; Wansaw et al.,2008; Pereira &Morrell,2010; 2011)表明,產(chǎn)后晚期雌鼠對(duì)幼崽的偏好相對(duì)于早期明顯下降,但對(duì)可卡因的偏好一直較高。這提示產(chǎn)后晚期主動(dòng)母性行為的衰退并不是一般性動(dòng)機(jī)水平的減少所致,而是幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值降低減弱了雌鼠的母性動(dòng)機(jī),因而不能有效引發(fā)主動(dòng)母性行為(Mattson & Morrell,2005;Pereira & Morrell,2011)。

可見,主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變與幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值的階段性變化有關(guān)。問(wèn)題是,從產(chǎn)后早期主動(dòng)母性行為的發(fā)動(dòng)和維持,到晚期的逐漸衰退,有哪些腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)通路參與了這一過(guò)程的加工與調(diào)節(jié)？其中涉及怎樣的神經(jīng)機(jī)制？以下將梳理相關(guān)領(lǐng)域的研究證據(jù)加以闡述。

3 主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變的神經(jīng)機(jī)制

3.1 產(chǎn)后早期主動(dòng)母性行為的發(fā)動(dòng)

在分娩前后,雌鼠可以被幼崽的氣味所吸引。而且,分娩后雌鼠會(huì)立即開始對(duì)幼崽進(jìn)行銜回、舔舐和嗅探(Lonstein et al.,2015)。主動(dòng)母性行為的上述發(fā)動(dòng)過(guò)程涉及分娩激素事件開啟MPOA-VTA-NA-VP通路,包括三個(gè)階段：(1)分娩激素事件激活 MPOA; (2) VTA-NA中多巴胺(dopamine,DA)水平的提高; (3) NA-VP的去抑制。圖1A說(shuō)明主動(dòng)母性行為發(fā)動(dòng)的神經(jīng)通路機(jī)制。

3.1.1 分娩激素事件激活MPOA

在未育雌性大鼠,來(lái)自嗅球(olfactory bulb,OB)的幼崽嗅覺信號(hào)通過(guò)杏仁核內(nèi)側(cè)核(medial amygdaloid nucleus,MeA)與杏仁核皮質(zhì)核(cortical amygdaloid nucleus,CA)向負(fù)責(zé)厭惡加工的下丘腦前核(anterior hypothalamic nucleus,AHN)傳遞,使雌鼠厭惡幼崽(Numan,2006)。但是,分娩激素事件能夠激活MPOA,導(dǎo)致嗅覺信號(hào)可以經(jīng)MeA/CA傳至 MPOA,從而發(fā)動(dòng)主動(dòng)母性行為(Numan,2006)。雌鼠分娩時(shí)妊娠期的激素變化達(dá)到高峰,包括雌二醇(estradiol)水平上升、雌二醇/孕酮(progesterone)比例增加(Fleming,Ruble,Krieger,& Wong,1997; Lonstein et al.,2015)。證據(jù)(Numan,Rosenblatt,& Komisaruk,1977)表明,僅在妊娠后期雌鼠的MPOA中埋植雌二醇苯甲酸酯(estradiol benzoate),就可迅速激發(fā)主動(dòng)母性行為。還有證據(jù)(Stolzenberg & Champagne,2016)表明,雌激素受體與雌二醇結(jié)合后可以協(xié)同共激活因子p160向基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)聚集染色質(zhì)修飾酶(chromatinmodifying enzymes),打開MPOA中處于沉默狀態(tài)的多種受體基因,導(dǎo)致MPOA能夠?qū)eA/CA傳遞的嗅覺信號(hào)做出反應(yīng),進(jìn)而作用于腦內(nèi)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)使幼崽成為具有高獎(jiǎng)賞價(jià)值的目標(biāo)(Gagnidze,Weil,Faustino,Schaafsma,& Pfaff,2013; Numan,2006)。

3.1.2 VT A-NA中DA水平的提高

在幼崽氣味的刺激下,處于激活狀態(tài)的 MPOA可以興奮VTA的DA神經(jīng)元,從而提升NA中的DA水平,使幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值得以表達(dá)(Stolzenberg& Champagne,2016)。經(jīng)典 CPP研究(Pereira &Morrell,2010)表明,MPOA 失活后,產(chǎn)后早期的雌鼠失去對(duì)幼崽的偏好,不再選擇對(duì)應(yīng)幼崽的場(chǎng)景; 而控制組雌鼠中,有 80%的個(gè)體選擇了對(duì)應(yīng)幼崽的場(chǎng)景。與此類似,VTA失活的雌鼠也完全失去了幼崽偏好; 而控制組有 50%選擇了對(duì)應(yīng)幼崽的場(chǎng)景(Seip & Morrell,2009)。這些結(jié)果提示,MPOA激活后VTA釋放至NA中的DA水平可能決定了幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值的高低(Seip & Morrell,2009)。研究者(Afonso et al.,2009)推測(cè),NA中的DA活動(dòng)可能是通過(guò)一種基線DA抑制(basal DA suppression)機(jī)制賦予幼崽高水平的獎(jiǎng)賞價(jià)值。未接觸幼崽時(shí),分娩雌鼠NA中的基線DA水平顯著低于未育雌鼠; 接觸幼崽后,分娩雌鼠 NA中的DA水平顯著超過(guò)未育雌鼠,DA水平的落差有利于雌鼠迅速將幼崽作為具有較高獎(jiǎng)賞價(jià)值的目標(biāo)進(jìn)行關(guān)注(Afonso,Shams,Jin,& Fleming,2013;Olazábal et al.,2013a)。

3.1.3 NA-VP 的去抑制

NA中DA水平的快速上升,會(huì)觸發(fā)NA與控制動(dòng)作程序的VP之間的去抑制機(jī)制,使DA活動(dòng)轉(zhuǎn)化為主動(dòng)母性行為(Numan & Young,2016)。證據(jù)(Sesack & Grace,2010)表明,NA中90%的傳出神經(jīng)元是合成抑制性 γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)的中型多棘神經(jīng)元(medium spiny neuron,MSN),可以通過(guò)D2受體接受DA的抑制性調(diào)節(jié)。但是,一些研究(D'Cunha,King,Fleming,& Lévy,2011; Parada,King,Li,& Fleming,2008)發(fā)現(xiàn),MSN接受D2受體抑制劑處理并不明顯影響主動(dòng)母性行為,接受催產(chǎn)素(oxytocin)受體抑制劑處理卻明顯干擾主動(dòng)母性行為。進(jìn)一步研究(Romero-Fernandez,Borroto-Escuela,Agnati,&Fuxe,2013)表明,MSN中除了含有D2受體之外,還有催產(chǎn)素受體,兩者以異聚體(heteromer)形式并存。在幼崽吮乳刺激下,來(lái)自PVN的催產(chǎn)素與催產(chǎn)素受體相結(jié)合,可以提升DA與D2受體的親和力(Romero-Fernandez et al.,2013)。雌鼠接觸幼崽前,NA中的DA和催產(chǎn)素水平都較低,MSN處于活動(dòng)狀態(tài),向 VP釋放 GABA,使其保持關(guān)閉,導(dǎo)致主動(dòng)母性行為的動(dòng)作程序不能啟動(dòng)。接觸幼崽后,NA中的DA和催產(chǎn)素水平大幅提高。在催產(chǎn)素的調(diào)節(jié)下,大量DA與D2受體相結(jié)合,抑制了MSN的活動(dòng),使VP去抑制,導(dǎo)致主動(dòng)母性行為的動(dòng)作程序得以啟動(dòng),最終表現(xiàn)出主動(dòng)母性行為(Numan & Young,2016)。

3.2 產(chǎn)后早期主動(dòng)母性行為的維持

分娩數(shù)小時(shí)后,盡管雌鼠體內(nèi)的激素水平已經(jīng)大幅降低(Stolzenberg & Champagne,2016),但雌鼠仍會(huì)將幼崽作為高獎(jiǎng)賞價(jià)值的目標(biāo),并維持頻繁的主動(dòng)母性行為(Olazábal et al.,2013b)。在這一階段,不僅來(lái)自幼崽的嗅覺信號(hào)可以增加 MPOA中受體基因的表達(dá),而且BLA通過(guò)情緒性學(xué)習(xí)的強(qiáng)化作用以及MPFC通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)幼崽的行為選擇都可以影響主動(dòng)母性行為的表現(xiàn)。圖1B說(shuō)明主動(dòng)母性行為維持的神經(jīng)通路機(jī)制。

3.2.1 嗅覺信號(hào)增加受體基因表達(dá)的作用

在主動(dòng)母性行為維持階段,激素增加 MPOA中受體基因表達(dá)的作用會(huì)迅速被幼崽的氣味等刺激引起的感覺信號(hào)所接替(Dobolyi et al.,2014;Olazábal et al.,2013b)。研究(Stolzenberg & Champagne,2016)表明,長(zhǎng)時(shí)間接觸幼崽能夠在大鼠和小鼠MPOA中引起一系列細(xì)胞間信號(hào)的反應(yīng),包括鈣信號(hào)(calcium signaling)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶的磷酸化(phosphorylation of extracellular regulated kinase,pERK)和轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷反應(yīng)成分結(jié)合蛋白(cyclic AMP response element binding protein,CREB)水平的改變。而且,體內(nèi)ERK下游產(chǎn)物或CREB的缺乏,會(huì)使小鼠主動(dòng)母性行為受損(Jin,Blendy,& Thomas,2005; Kuroda et al.,2007)。與雌激素受體的作用類似,上述細(xì)胞間信號(hào)也可以增加 MPOA神經(jīng)元中多種受體基因的表達(dá)(Cortés-Mendoza et al.,2013; Riccio,2010),這使來(lái)自幼崽的嗅覺信號(hào)也可以激活MPOA,并提升VTA-NA中的 DA水平,進(jìn)而導(dǎo)致雌鼠繼續(xù)將幼崽作為高獎(jiǎng)賞價(jià)值的目標(biāo)(Pe?a & Champagne,2015; Numan & Young,2016)。

3.2.2 BLA 的情緒性學(xué)習(xí)作用

但是,嗅覺信號(hào)引起的MPOA激活水平可能較低,主動(dòng)母性行為的維持還需要負(fù)責(zé)情緒性學(xué)習(xí)的BLA對(duì)NA-VP去抑制機(jī)制的調(diào)節(jié)(Numan &Young,2016)。證據(jù)(Lee,Clancy,& Fleming,1999)表明,損毀BLA會(huì)破壞大鼠以幼崽為目標(biāo)的杠桿按壓行為。還有證據(jù)(Lee et al.,1999; Numan et al.,2010)顯示,BLA的損毀或失活不僅干擾了動(dòng)物對(duì)情緒刺激的聯(lián)結(jié)性學(xué)習(xí),而且破壞了主動(dòng)母性行為。這提示BLA可以操作性地習(xí)得關(guān)于幼崽的情緒信息,從而促進(jìn)雌鼠的主動(dòng)母性行為。BLA及其鄰近區(qū)域?qū)?NA和 VP各有一條興奮性谷氨酸(glutamate)神經(jīng)投射(Numan et al.,2010; Numan &Young,2016)。通往NA的投射含有突觸前的D1受體,用藥物單獨(dú)抑制D1或MSN上的D2受體對(duì)主動(dòng)母性行為影響較小,而同時(shí)抑制D1和D2受體可有效破壞主動(dòng)母性行為的持續(xù)表現(xiàn)(Parada et al.,2008; Sesack & Grace,2010),提示主動(dòng)母性行為的維持依賴于D1受體與MSN上D2受體的聯(lián)合作用。Numan和 Young (2016)認(rèn)為,上述谷氨酸投射能夠興奮NA中的MSN,使VP保持抑制; 當(dāng)DA水平上升時(shí),DA與突觸前的D1受體結(jié)合,使谷氨酸投射的興奮降低,這會(huì)易化 NA對(duì)VP的去抑制。而且,在VP完全去抑制的前提下,BLA及其鄰近區(qū)域通往VP的神經(jīng)投射可以產(chǎn)生超常激活,導(dǎo)致每次主動(dòng)母性行為都能加強(qiáng) VP中神經(jīng)回路的突觸聯(lián)結(jié),進(jìn)而使主動(dòng)母性行為得到強(qiáng)化(Numan & Stolzenberg,2009; Numan &Young,2016)。

3.2.3 MPFC 的行為選擇作用

MPFC是腦內(nèi)整合情緒信息的高級(jí)中樞,可以利用從 BLA傳來(lái)的情緒信號(hào)對(duì)刺激的獎(jiǎng)賞價(jià)值進(jìn)行評(píng)估,從而制定行為決策(劉飛,蔡厚德,2010; Dilgen,Tejeda,& O’Donnell,2013)。MPFC包含邊緣下區(qū)(infralimbic region,IL)和邊緣前區(qū)(prelimbic region,PrL)等子區(qū)域(Pereira & Morrell,2011)。在操作性條件學(xué)習(xí)的一般過(guò)程中,IL負(fù)責(zé)按照已習(xí)得的關(guān)于刺激的獎(jiǎng)賞價(jià)值進(jìn)行反應(yīng),PrL則依據(jù)當(dāng)前的獎(jiǎng)賞價(jià)值進(jìn)行反應(yīng)(Dalley et al.,2004)。采用杠桿按壓范式的研究(Balleine &Dickinson,1998; Killcross & Coutureau,2003)表明,PrL失活(IL單獨(dú)起作用)的大鼠在獎(jiǎng)賞不穩(wěn)定的條件下仍然表現(xiàn)出穩(wěn)定的條件化反應(yīng),失去了對(duì)當(dāng)前獎(jiǎng)賞價(jià)值的敏感性; 而IL失活(PrL單獨(dú)起作用)的大鼠反之,如果不能得到及時(shí)的獎(jiǎng)賞,條件化反應(yīng)立即減少。換句話說(shuō),IL以習(xí)慣模式起作用,PrL則以目標(biāo)導(dǎo)向模式起作用(Dalley et al.,2004)。IL和PrL在產(chǎn)后早期主動(dòng)母性行為中的調(diào)節(jié)作用與上述模式一致。同步CPP研究表明,PrL失活(IL單獨(dú)起作用)消除了雌鼠的可卡因偏好,使 70%雌鼠選擇了對(duì)應(yīng)幼崽的場(chǎng)景; IL失活(PrL單獨(dú)起作用)消除了雌鼠的幼崽偏好,使80%雌鼠選擇了對(duì)應(yīng)可卡因的場(chǎng)景; 而控制組中選擇兩類場(chǎng)景的雌鼠各占40% (Pereira & Morrell,2011)。由此來(lái)看,在主動(dòng)母性行為的維持中,IL可能基于BLA已習(xí)得的情緒性經(jīng)驗(yàn)選擇幼崽,表現(xiàn)為習(xí)慣模式; PrL則可能基于BLA提供的當(dāng)前的情緒性經(jīng)驗(yàn)選擇幼崽,表現(xiàn)為目標(biāo)導(dǎo)向模式(Dalley et al.,2004; Olazábal et al.,2013b)。

研究顯示,MPFC的兩個(gè)子區(qū)域調(diào)節(jié)主動(dòng)母性行為的神經(jīng)通路有所不同,這可能與它們的上述功能特性有關(guān)。IL主要通過(guò)興奮性投射影響MPOA的激活(Olazábal et al.,2013b),這使主動(dòng)母性行為傾向于以簡(jiǎn)單和刻板的方式表現(xiàn)。相比而言,PrL參與主動(dòng)母性行為調(diào)節(jié)的機(jī)制則比較復(fù)雜。PrL中存在至少兩組與主動(dòng)母性行為有關(guān)的神經(jīng)元。第一組是向MPOA投射的興奮性神經(jīng)元(Olazábal et al.,2013b),含有催產(chǎn)素受體,接受來(lái)自PVN的催產(chǎn)素投射(Sabihi et al.,2014)。證據(jù)(Febo,Numan,& Ferris,2005; Sabihi et al.,2014)表明,幼崽的吮乳行為會(huì)引起PVN分泌催產(chǎn)素和MPFC的激活,且用催產(chǎn)素受體拮抗劑處理 PrL會(huì)損害雌鼠的主動(dòng)母性行為,提示來(lái)自幼崽的感覺刺激可以通過(guò)催產(chǎn)素影響 PrL中的興奮性神經(jīng)元,進(jìn)而提高M(jìn)POA的激活水平。第二組是向NA中MSN投射的興奮性谷氨酸神經(jīng)元,含有突觸前的D2受體(Sesack & Grace,2010)。當(dāng)NA中DA水平上升時(shí),DA與 D2受體結(jié)合會(huì)削弱 PrL對(duì)MSN的興奮性影響,進(jìn)而易化 VP的去抑制(Olazábal et al.,2013b; Sesack & Grace,2010)?？梢?PrL既可以通過(guò)MPOA調(diào)控DA的釋放,又可以通過(guò) VP去抑制參與主動(dòng)母性行為的調(diào)節(jié),從而使雌鼠的主動(dòng)母性行為表現(xiàn)更為靈活。

3.3 產(chǎn)后晚期主動(dòng)母性行為的衰退

與產(chǎn)后7天相比,產(chǎn)后13天左右雌鼠舔舐幼崽的頻率從每分鐘1次下降到0.5次,而初次銜回的潛伏期從約5秒上升到88秒; 產(chǎn)后22天前后幼崽斷奶時(shí),雌鼠的主動(dòng)母性行為完全終止(Pereira & Morrell,2009; 2011)。產(chǎn)后晚期雌鼠主動(dòng)母性行為的上述衰退過(guò)程與幼崽的獨(dú)立性需求不斷提高有關(guān)(Pereira & Ferreira,2016)。證據(jù)(Pereira & Morrell,2009; Olazábal et al.,2013b)表明,產(chǎn)后晚期幼崽的視覺、聽覺和運(yùn)動(dòng)能力明顯提升,傾向于獨(dú)自離巢覓食,并且會(huì)抗拒雌鼠的銜回。研究者(Olazábal et al.,2013b)認(rèn)為,隨著幼崽獨(dú)立性的提高,雌鼠接受到的幼崽感覺刺激會(huì)逐漸減少,在主動(dòng)母性行為中的操作性情緒學(xué)習(xí)效率也不斷降低。伴隨這一過(guò)程,BLA難以繼續(xù)習(xí)得來(lái)自幼崽反應(yīng)的情緒性信號(hào),導(dǎo)致 VP的去抑制和主動(dòng)母性行為受到的強(qiáng)化作用減弱,使產(chǎn)后晚期的主動(dòng)母性行為逐漸減少(Pereira &Ferreira,2016; Olazábal et al.,2013b)。

圖1 主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變的神經(jīng)通路機(jī)制

MPOA的功能在產(chǎn)后晚期也發(fā)生了重大改變(Olazábal et al.,2013b)。研究(Pereira & Morrell,2009)發(fā)現(xiàn),產(chǎn)后晚期 MPOA 失活使雌鼠對(duì)幼崽的銜回、舔舐和嗅探等行為的頻率大幅提升,提示MPOA在產(chǎn)后晚期可能對(duì)主動(dòng)母性行為起抑制作用。黑色素聚集素(melanin-concentrating hormone,MCH)參與了 MPOA對(duì)產(chǎn)后晚期主動(dòng)母性行為的調(diào)節(jié)。研究(Benedetto et al.,2014)發(fā)現(xiàn),向MPOA灌注 MCH能夠損害主動(dòng)母性行為,而產(chǎn)后晚期MPOA中 MCH 的水平不斷上升,在斷奶時(shí)達(dá)到頂峰,這與主動(dòng)母性行為減少的趨勢(shì)相一致。Pereira和Ferreira (2011)認(rèn)為,產(chǎn)后晚期MPOA可能會(huì)抑制VTA中DA神經(jīng)元的活動(dòng),從而降低幼崽的獎(jiǎng)賞價(jià)值,也會(huì)使主動(dòng)母性行為逐漸減少。

另外,MPFC的兩個(gè)子區(qū)域在產(chǎn)后晚期對(duì)主動(dòng)母性行為的調(diào)節(jié)作用與維持階段有明顯不同。證據(jù)表明,產(chǎn)后晚期IL對(duì)MPOA的興奮性投射明顯減弱(Olazábal et al.,2013b),IL的失活對(duì)主動(dòng)母性行為不產(chǎn)生明顯影響(Pereira & Morrell,2011;Olazábal et al.,2013b),提示IL可能不再參與主動(dòng)母性行為的調(diào)節(jié)。證據(jù)(Pereira & Morrell,2009;2011)還表明,產(chǎn)后晚期PrL的失活會(huì)損害雌鼠主動(dòng)母性行為的表現(xiàn),而 MPOA失活(PrL完好)的雌鼠主動(dòng)母性行為的表現(xiàn)則大幅提升,在受到幼崽抗拒時(shí)也不能對(duì)主動(dòng)母性行為進(jìn)行及時(shí)調(diào)整,提示PrL在產(chǎn)后晚期只以一種刻板的方式維系一定的主動(dòng)母性行為。

可見,產(chǎn)后晚期主動(dòng)母性行為的衰退是雌鼠對(duì)幼崽發(fā)展需要變化的一種響應(yīng)。在這一過(guò)程中,BLA的情緒性學(xué)習(xí)效率下降對(duì)產(chǎn)后產(chǎn)晚期主動(dòng)母性行為的衰退可能起主導(dǎo)作用。有研究者(Olazábal et al.,2013b)推測(cè),產(chǎn)后晚期MPFC的功能改變可能與來(lái)自 BLA的情緒性學(xué)習(xí)信號(hào)減少有關(guān),而MPFC對(duì)MPOA的興奮性投射減弱又可能導(dǎo)致后者表現(xiàn)出抑制主動(dòng)母性行為的作用。圖1C說(shuō)明主動(dòng)母性行為衰退的神經(jīng)通路機(jī)制。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,哺乳期嚙齒動(dòng)物的主動(dòng)母性行為會(huì)經(jīng)歷從產(chǎn)后早期的發(fā)動(dòng)和維持到晚期衰退的動(dòng)態(tài)改變,涉及雌鼠調(diào)整自身的母性反應(yīng)以適應(yīng)幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值階段性變化的一系列復(fù)雜神經(jīng)機(jī)制,與多條神經(jīng)通路、多種心理成分和多個(gè)節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)的神經(jīng)加工有關(guān)。首先,MPOA-VTA-NA-VP是一條控制主動(dòng)母性行為的基本通路。在主動(dòng)母性行為發(fā)動(dòng)階段,分娩激素事件可以激活 MPOA,進(jìn)而開啟這一基本通路; 在維持和衰退階段,來(lái)自BLA和MPFC的調(diào)控通路可以對(duì)基本通路進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)節(jié),進(jìn)而影響主動(dòng)母性行為的表現(xiàn)。其次,以上通路機(jī)制包含多種成分的心理加工。在基本通路中,MPOA是加工母性動(dòng)機(jī)和幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值的中樞,VTA-NA-VP則是控制動(dòng)機(jī)行為程序的一般通路。在調(diào)控通路中,BLA可以操作性地學(xué)習(xí)有關(guān)幼崽的情緒信息,使主動(dòng)母性行為得以強(qiáng)化;MPFC則可以利用來(lái)自BLA的情緒性經(jīng)驗(yàn),通過(guò)獎(jiǎng)賞評(píng)估調(diào)節(jié)雌鼠對(duì)幼崽的選擇偏好,使主動(dòng)母性行為在產(chǎn)后早晚期表現(xiàn)出不同的模式。最后,來(lái)自BLA和MPFC的調(diào)控通路可以通過(guò)多條神經(jīng)投射對(duì)基本通路的多個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)。MPOA是基本通路的始端節(jié)點(diǎn),其激活可以控制VTA釋放DA,使雌鼠能夠?qū)⒂揍套鳛楦擢?jiǎng)賞價(jià)值的目標(biāo);NA-VP則是基本通路的末端節(jié)點(diǎn),NA中DA水平的提高可以使 VP去抑制,導(dǎo)致主動(dòng)母性行為得以表現(xiàn)。在主動(dòng)母性行為的維持階段,BLA既可以通過(guò)對(duì) NA的興奮性投射易化通路末端 VP的去抑制,又可以直接向 VP發(fā)放興奮性神經(jīng)投射,這兩條投射在基本通路末端的共同作用可以使主動(dòng)母性行為得到有效強(qiáng)化; MPFC中的IL只興奮基本通路始端的MPOA,而PrL則既可以興奮始端的MPOA,也可以促進(jìn)末端VP的去抑制,IL與PrL的協(xié)同作用使主動(dòng)母性行為不僅具有穩(wěn)定性,又有靈活性。在主動(dòng)母性行為的衰退階段,BLA對(duì)通路末端的去抑制和強(qiáng)化作用明顯減退,通路始端 MPOA功能的轉(zhuǎn)變使幼崽獎(jiǎng)賞價(jià)值降低,MPFC對(duì)通路的調(diào)節(jié)作用也逐漸撤出,最終導(dǎo)致主動(dòng)母性行為逐漸關(guān)閉。

然而,盡管調(diào)控哺乳期嚙齒動(dòng)物主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變的神經(jīng)機(jī)制已初見端倪,但仍有一些重要問(wèn)題或方向亟待深入探究。

第一,MPOA中抑制性神經(jīng)元的作用。MPOA包含背側(cè)區(qū)(dorsal MPOA,MPOAd)和腹外側(cè)區(qū)(ventrolateral MPOA,MPOAvl) (Olazábal et al.,2013b)。證據(jù)(Olazábal et al.,2013b)表明,MPOAd中分布著向腦內(nèi)厭惡系統(tǒng)投射的抑制性神經(jīng)元,MPOAvl中則分布著向 MPOAd投射的抑制性神經(jīng)元。還有證據(jù)顯示,前一類是協(xié)同表達(dá)甘丙肽(Galanin)的 GABA神經(jīng)元,可以抑制雌鼠的主動(dòng)回避幼崽行為(Wu,Autry,Bergan,Watabe-Uchida,& Dulac,2014; Zha & Xu,2015); 后一類則可能是協(xié)同表達(dá)MCH的GABA中間神經(jīng)元,可以抑制MPOA對(duì)VTA的興奮性傳出,與產(chǎn)后晚期MPOA轉(zhuǎn)變?yōu)橐种菩越巧嘘P(guān)(Benedetto et al.,2014;Olazábal et al.,2013b)?？梢?這兩類抑制性神經(jīng)元可能通過(guò)不同的功能參與了產(chǎn)后早晚期主動(dòng)母性行為的調(diào)節(jié)。進(jìn)一步研究需要關(guān)注如下問(wèn)題：(1) MPOAd中的GABA傳出神經(jīng)元如何與興奮性傳出神經(jīng)元相互協(xié)同以調(diào)節(jié)產(chǎn)后早期主動(dòng)母性行為？(2)產(chǎn)后晚期MPOAvl中的GABA中間神經(jīng)元是否會(huì)通過(guò)抑制MPOAd中的GABA傳出神經(jīng)元使雌鼠主動(dòng)回避幼崽？這在主動(dòng)母性行為衰退的過(guò)程中又扮演怎樣的角色？(3)產(chǎn)后不同階段MPFC的功能改變是否也會(huì)影響MPOA中抑制性神經(jīng)元的作用？

此外,腦內(nèi)的五羥色胺(serotonin,5-HT)系統(tǒng)對(duì)MPOA的投射也可能參與主動(dòng)母性行為的調(diào)控(陳磊磊等,2017),這是否會(huì)通過(guò)MPOA中的兩類GABA 神經(jīng)元起作用,尚待研究。

第二,NA不同子區(qū)域的作用。NA分為殼(shell)區(qū)和核(core)區(qū)。證據(jù)表明,電損毀殼區(qū)可破壞產(chǎn)后早期主動(dòng)母性行為(Li & Fleming,2003),但采用布比卡因(bupivacaine)將 NA 整體失活卻沒(méi)有明顯影響(Pereira & Morrell,2011),這提示NA 的殼區(qū)和核區(qū)的功能及其相互關(guān)系可能比較復(fù)雜。證據(jù)(Sesack & Grace,2010; Root,Melendez,Zaborszky,& Napier,2015)還表明,殼區(qū)和核區(qū)的MSN分別有投射到 VP的腹內(nèi)側(cè)區(qū)(ventromedial VP,VPvm)和背外側(cè)區(qū)(dorsolateral VP,VPdl),其中,殼區(qū)到 VPvm的投射是主動(dòng)母性行為去抑制的通路,而核區(qū)到VPdl的投射是調(diào)節(jié)自主運(yùn)動(dòng)去抑制的通路。NA整體失活導(dǎo)致的殼區(qū)受損可能使主動(dòng)母性行為去抑制出現(xiàn)困難,而核區(qū)受損則會(huì)導(dǎo)致自主運(yùn)動(dòng)過(guò)度釋放(Li & Fleming,2003;Pereira & Morrell,2011)。研究者(Nicola,2007; Pereira& Morrell,2011; Olazábal et al.,2013a)推測(cè),較高的自主運(yùn)動(dòng)水平有利于主動(dòng)母性行為的表現(xiàn),從而在一定程度上彌補(bǔ)了殼區(qū)受損帶來(lái)的損害,使行為的輸出結(jié)果可能保持不變。值得注意的是,NA殼區(qū)受損妨礙主動(dòng)母性行為的機(jī)制還不清楚。證據(jù)(Numan,2006)顯示,NA殼區(qū)除了有一條對(duì)VPvm 的去抑制通路之外,還有一條表達(dá)腦啡肽(enkephalin)的神經(jīng)通路可以易化 BLA的谷氨酸投射對(duì) VP的直接激活作用,進(jìn)而增進(jìn)對(duì)主動(dòng)母性行為的強(qiáng)化。未來(lái)研究可以通過(guò) NA核區(qū)的單獨(dú)損毀或失活探查自主運(yùn)動(dòng)如何參與產(chǎn)后早晚期主動(dòng)母性行為的表現(xiàn),還可以考察NA殼區(qū)向VP投射的兩條通路如何在產(chǎn)后早晚期相互作用及其對(duì)主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變的影響。

第三,MPFC中前扣帶回(anterior cingulate,ACg)的調(diào)節(jié)功能。研究表明,在妊娠前損毀雌鼠MPFC中包含ACg在內(nèi)的廣泛區(qū)域,會(huì)使分娩后雌鼠銜回和舔舐幼崽的頻率降低、秩序性受損(Afonso,Sison,Lovic,& Fleming,2007); 而單獨(dú)失活 ACg主要損害主動(dòng)母性行為的秩序性(Pereira & Morrell,2011)?？梢?與PrL和IL不同,ACg可能主要通過(guò)調(diào)節(jié)多種行為成分的時(shí)間秩序來(lái)組織母性反應(yīng)。有證據(jù)(Kesner,2000)表明,損毀ACg破壞了雌鼠對(duì)按時(shí)間順序排列的空間線索記憶。而且,ACg與負(fù)責(zé)母性動(dòng)機(jī)加工的MPOA和情緒性學(xué)習(xí)的BLA均有神經(jīng)聯(lián)系(Olazábal et al.,2013b)。今后的研究可以關(guān)注雌鼠在復(fù)雜的育幼環(huán)境中如何通過(guò)ACg的上述神經(jīng)聯(lián)系計(jì)劃和組織適當(dāng)?shù)闹鲃?dòng)母性行為。

第四,幼崽聲音信號(hào)識(shí)別與主動(dòng)母性行為的動(dòng)態(tài)改變。研究(Banerjee & Liu,2013; Marlin,Mitre,D’Amour,Chao,& Froemke,2015)表明,幼崽聲音信號(hào)的改變不僅會(huì)引起雌鼠聽覺皮層神經(jīng)元電活動(dòng)的可塑性變化,也使MPOA的激活水平發(fā)生了相應(yīng)改變,提示聽覺皮層對(duì)幼崽聲音信號(hào)的識(shí)別可能參與了主動(dòng)母性行為的調(diào)節(jié)。需要注意的是,來(lái)自幼崽的聲音信號(hào)是一種間接的或遠(yuǎn)距離的刺激,雌鼠對(duì)其意義的識(shí)別可能涉及更復(fù)雜的認(rèn)知加工過(guò)程,但幼崽聲音信號(hào)調(diào)節(jié)主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變的神經(jīng)機(jī)制還不清楚。研究者(Banerjee & Liu,2013)推測(cè),聽覺皮層可以通過(guò)杏仁核(amygdala)和海馬腹側(cè)下托(ventral subiculum;vSub)與 MPOA 相互作用,完成對(duì)幼崽聲音信號(hào)的識(shí)別及其情緒性和情境意義的學(xué)習(xí)與記憶。在此基礎(chǔ)上,聽覺皮層的神經(jīng)信號(hào)不僅可以直接通過(guò)MPOA影響VTA-NA中的DA水平,還可以經(jīng)MPFC到達(dá) NA,調(diào)節(jié)主動(dòng)母性行為的去抑制過(guò)程。未來(lái)研究可以建立產(chǎn)后早晚期的幼崽聲學(xué)模型(acoustic model) (Banerjee & Liu,2013),系統(tǒng)考察主動(dòng)母性行為從發(fā)動(dòng)、維持到衰退的過(guò)程中聽覺皮層神經(jīng)可塑性變化與上述兩條神經(jīng)通路功能聯(lián)結(jié)的形成與消退之間的關(guān)系,也可以比較幼崽聽覺信號(hào)與其他感覺信號(hào)的識(shí)別在調(diào)節(jié)雌鼠主動(dòng)母性行為動(dòng)態(tài)改變中是否扮演不同角色。

最后,哺乳期人類母親親子互動(dòng)行為的神經(jīng)機(jī)制。盡管哺乳期的人類母親并不表現(xiàn)出與嚙齒動(dòng)物主動(dòng)母性行為成分(銜回、舔舐和嗅探等)完全對(duì)應(yīng)的行為表現(xiàn),但她們?cè)谡樟蠇雰哼^(guò)程中會(huì)利用多種感覺通道的信息和主動(dòng)的行為反應(yīng)與嬰兒互動(dòng)(包括相互凝視、身體接觸和聲音交流),以回應(yīng)嬰兒的需求(Strathearn,2011; Kim et al.,2016)。一些功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)研究(Swain et al.,2008;Seifritz et al.,2003; Laurent & Ablow,2012)檢查了人類母親聽到自己嬰兒哭泣時(shí)的神經(jīng)功能反應(yīng),發(fā)現(xiàn)紋狀體(striatum)、下丘腦(hypothalamus)、杏仁核、MPFC和前扣帶皮層(anterior cingulate cortex)等腦區(qū)的激活明顯增強(qiáng)。這提示,母親識(shí)別自己嬰兒聲音信號(hào)所激活的腦區(qū)與嚙齒動(dòng)物主動(dòng)母性行為所涉及的腦區(qū)十分相似,也包含了負(fù)責(zé)動(dòng)機(jī)、情緒和行為組織等多種心理加工成分的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。但是,人類母親與嬰兒的親子互動(dòng)還可能涉及高級(jí)的認(rèn)知執(zhí)行功能。例如,親子互動(dòng)質(zhì)量高的母親在觀看自己的嬰兒玩耍視頻時(shí),與自我覺知和認(rèn)知靈活性有關(guān)的額中回(middle frontal gyrus)和額下回(inferior frontal gyrus)的激活水平更高,且紋狀體的 NA與這兩個(gè)腦區(qū)的功能聯(lián)結(jié)增強(qiáng)(Atzil,Hendler,& Feldman,2011; Lonstein et al.,2015),提示人類母親的親子互動(dòng)依賴于皮層通過(guò)一系列高級(jí)功能與皮層下結(jié)構(gòu)相互影響。另外,產(chǎn)后抑郁或有抑郁傾向的母親上述腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)與正常母親有明顯差異,如聽到自己嬰兒聲音引起的NA激活低于正常母親,而左側(cè)MPFC的激活又高于正常母親(Swain et al.,2008; Laurent& Ablow,2012),這也許可以為產(chǎn)后抑郁母親的腦功能定向臨床干預(yù)提供借鑒。然而,在 fMRI的實(shí)驗(yàn)中被試需要固定身體姿勢(shì),因此不可能考查真實(shí)的親子互動(dòng)過(guò)程中人類母親的腦功能活動(dòng)情況(Lonstein et al.,2015)。未來(lái)研究有必要引入可以允許母親在親子互動(dòng)中完成某些身體動(dòng)作的腦功能技術(shù),如腦電圖(electroencephalography,EEG)和功能性近紅外光學(xué)成像(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)等,并將來(lái)自EEG、fNIRS和fMRI的研究證據(jù)相互參照,進(jìn)一步探究哺乳期人類母親親子互動(dòng)行為的神經(jīng)機(jī)制(Kim et al.,2016)。