鄢曉麗，高電薩，龍夢云，羅仕蘭

(1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016；2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

慢性心力衰竭(CHF)是各種器質(zhì)性心臟病的終末期表現(xiàn)，發(fā)病率為2%～3%，且其發(fā)病率隨著年齡增加逐漸升高[1～3]。盡管近年來對CHF的治療取得較大進展，但仍有約50%患者于4年內(nèi)死亡[4，5]。近年隨著對CHF病理生理機制研究的不斷深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了多種評估患者預(yù)后的指標，如左心室射血分數(shù)(LVEF)、N末端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)，但其對患者病情和預(yù)后判斷的準確性存在諸多不足[6]。沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(SIRT1)是第三類組蛋白去乙?；窼irtuins家族的重要成員，是一種NAD+依賴的組蛋白去乙?；?。研究證實，SIRT1在心血管疾病、代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)退變等衰老相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用[7，8]。近年研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1與CHF關(guān)系密切[9～11]。本研究探討血清SIRT1水平評估CHF患者預(yù)后的價值?，F(xiàn)分析結(jié)果并報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月～2015年6月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的CHF患者136例(CHF組)，男77例、女59例，年齡(70.7±10.1)歲；根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級分為NYHA Ⅱ級58例[男33例、女25例，年齡(69.9±9.7)歲]、NYHA Ⅲ級49例[男28例、女21例，年齡(71.1±11.1)歲]、NYHA Ⅳ級29例[男16例、女13例，年齡(70.5±10.5)歲]。納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中關(guān)于CHF的診斷標準[12]；②年齡≥60歲；③NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；④首次因CHF入院接受治療。排除標準：①合并先天性心臟病者；②心力衰竭病因不明者；③罹患惡性腫瘤、原發(fā)性肺部疾病、免疫缺陷性疾病、急性心肌梗死、嚴重肝腎功能不全等疾病者；④隨訪期間因惡性腫瘤、腦血管意外、交通事故等非心血管原因死亡者；⑤失訪者。選擇同期在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢的健康者50例(對照組)，男30例、女20例，年齡(69.7±12.2)歲。兩組性別、年齡具有可比性，CHF組不同心功能分級者性別、年齡亦具有可比性。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者或其家屬均知情同意。

1.2 相關(guān)指標觀察

1.2.1 血清SIRT1、NT-proBNP水平 CHF組于入院24 h內(nèi)，對照組于體檢日，采集肘靜脈血5 mL，置于EDTA抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，留取上清液，-80 ℃保存。采用ELISA法檢測血清SIRT1、NT-proBNP。所有操作嚴格按試劑盒說明進行。

1.2.2 左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、LVEF CHF組于入院24 h內(nèi)，對照組于體檢日，患者取左側(cè)臥位，采用Vivid7彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率2.5 MHz)，以美國超聲心動圖學(xué)會推薦的標準測量LVEDD，以改良Simpson法測量LVEF。

1.2.3 死亡情況 對所有CHF患者以電話、門診或住院的方式隨訪2年，統(tǒng)計因CHF死亡情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清SIRT1、NT-proBNP水平及LVEF、LVEDD比較 見表1。

2.2 CHF患者血清SIRT1水平與血清NT-proBNP水平及LVEF、LVEDD的關(guān)系 Spearman相關(guān)分析顯示，CHF患者血清SIRT1水平與血清NT-proBNP水平及LVEDD呈負相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.78、-0.62，P均<0.05)，與LVEF呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.71，P<0.05)。

2.3 血清SIRT1預(yù)測CHF患者預(yù)后的價值 隨訪2年結(jié)束，CHF患者死亡45例。死亡者與存活者血清SIRT1水平分別為(519.4±87.1)、(1 215.1±93.2)pg/mL，二者比較P<0.05。ROC曲線分析顯示，血清SIRT1預(yù)測CHF患者死亡的曲線下面積為0.740(95%CI：0.696～0.784，P<0.05)，cut off值為947.1 pg/mL，此時其預(yù)測患者死亡的敏感性、特異性分別為84.7%、80.4%。

表1 兩組血清SIRT1、NT-proBNP水平及LVEF、LVEDD比較

3 討論

已有研究證實，LVEF降低、血清NT-proBNP水平升高等是CHF患者病死率增加的獨立危險因素[6，13]。大部分CHF患者可出現(xiàn)左心室收縮功能改變，LVEDD增大，LVEF降低。但有部分CHF患者LVEF正常，這部分患者被稱為LVEF正常性心力衰竭患者[14,15]。因此，單獨使用LVEF評估CHF患者預(yù)后結(jié)果并不可靠。NT-proBNP是由心室分泌的一種激素類多肽。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP水平變化能夠反映心臟功能狀態(tài)，可用于預(yù)測CHF患者預(yù)后；血清NT-proBNP水平越高，CHF患者預(yù)后越差，其預(yù)測準確性明顯高于LVEF和NYHA心功能分級，但其水平易受年齡、性別、BMI等非心源性因素或體內(nèi)代謝等因素影響[16～19]，故其預(yù)測CHF患者預(yù)后亦有一定局限性。

SIRT1是第三類組蛋白去乙?；窼irtuins家族的重要成員，在哺乳動物心臟組織中高表達，可通過乙酰化組蛋白和非組蛋白調(diào)節(jié)多種細胞功能，如氧化應(yīng)激、能量代謝、細胞內(nèi)鈣離子調(diào)控、細胞自噬及細胞凋亡等[6，7]。近年研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1與心力衰竭關(guān)系密切[9～11]。SIRT1可通過HIF-2α上調(diào)線粒體錳超氧化物歧化酶表達而發(fā)揮心肌保護作用[20]。Hariharan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1在維持心肌細胞自噬中發(fā)揮重要作用。SIRT1還可調(diào)節(jié)p53活性，抑制心肌細胞凋亡，繼而保護心肌細胞[22]。Tanno等[23]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SIRT1活化劑白藜蘆醇能夠明顯改善CHF大鼠心功能。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，CHF組血清SIRT1水平明顯降低，且CHF患者NYHA心功能分級越差其水平越低，與Lu等[10]報道一致，提示血清SIRT1可作為CHF診斷及病情判斷的指標。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者血清SIRT1水平與血清NT-proBNP水平及LVEDD均呈明顯負相關(guān)關(guān)系，而與LVEF呈明顯正相關(guān)關(guān)系，提示血清SIRT1與CHF患者心功能狀態(tài)密切相關(guān)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，死亡者血清SIRT1水平明顯低于存活者；血清SIRT1預(yù)測CHF患者死亡的敏感性、特異性均大于80%，提示血清SIRT1可用于預(yù)測CHF患者預(yù)后。

綜上所述，CHF患者血清SIRT1水平明顯降低，且心功能分級越差其水平越低；血清SIRT1水平有助于預(yù)測CHF患者預(yù)后。但由于本研究樣本量較少，其結(jié)果可能存在一定偏倚，尚需大規(guī)模臨床研究驗證。