劉雪梅，徐飛，談華，周晉，于漢卿，陽艷麗

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，南京210008)

近年來在全球范圍內(nèi)肺炎支原體感染率呈明顯上升趨勢[1～3]。支原體肺炎是學(xué)齡期和學(xué)齡前期兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見類型之一，約占社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%[4～6]。難治性支原體肺炎是指早期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療仍持續(xù)發(fā)熱，臨床癥狀和肺部影像學(xué)無明顯改善甚至加重。近年來難治性支原體肺炎在兒童社區(qū)獲得性肺炎中的比例逐漸升高，其所致患兒病死率亦有所上升[7]。本研究對進(jìn)展為難治性支原體肺炎的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，旨在為早期防治難治性支原體肺炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月～2017年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院的支原體肺炎患兒6 401例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童普通性支原體肺炎診治專家共識[5]；②性別不限，年齡≤12歲。排除入院1周內(nèi)明確有其他病原體感染者，反復(fù)呼吸道感染或合并有慢性肺疾病者，有基礎(chǔ)性疾病或免疫功能缺陷者，以及臨床資料不全者。經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療1周及以上，治愈4 753例(普通組)，進(jìn)展為難治性支原體肺炎1 648例(難治組)。

1.2 資料收集 收集兩組一般資料(包括性別、年齡、城鎮(zhèn)戶口)、臨床資料[特應(yīng)性體質(zhì)、首發(fā)癥狀(體溫≥38.5 ℃、咳嗽)、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、肺部濕啰音、肺外表現(xiàn)(全身皮疹、抽搐和胃腸道反應(yīng))]、實(shí)驗(yàn)室檢查資料[WBC、CRP、乳酸脫氫酶(LDH)、降鈣素原(PCT)、ALT>40 U/L、AST>40 U/L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)>26 U/L]、影像學(xué)檢查資料(肺部實(shí)變影≥2/3肺葉、肺門淋巴結(jié)腫大、肺不張或胸膜炎、胸腔積液)和治療相關(guān)資料[侵入性操作、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物應(yīng)用延遲(確診后未及時(shí)用藥或用藥中斷)、發(fā)病10天內(nèi)使用激素、住院時(shí)間≥14天]。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料、影像學(xué)檢查資料和治療相關(guān)資料比較

2.1.1 兩組一般資料比較 難治組男949例、女699例，年齡≥3歲1 402例、<3歲246例，城鎮(zhèn)戶口706例、農(nóng)村戶口942例；普通組男2 510例、女2 243例，年齡≥3歲3 401例、<3歲1 352例，城鎮(zhèn)戶口1 786例、農(nóng)村戶口2 967例。兩組性別和戶口地區(qū)比例比較P均>0.05，年齡構(gòu)成比比較P<0.05。

2.1.2 兩組臨床資料比較 ①特應(yīng)性體質(zhì)：難治組與普通組分別為607、1 158例，兩組比較P<0.05；②首發(fā)癥狀：難治組與普通組體溫≥38.5 ℃分別為534、942例，咳嗽分別為930、2 201例，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間≥10天分別為465、715例，肺部濕啰音分別為430、1 129例，兩組比較P均>0.05；③肺外表現(xiàn)：難治組與普通組全身皮疹分別為158、162例，兩組比較P均<0.05；抽搐分別為173、455例，胃腸道反應(yīng)分別為118、260例，兩組比較P均>0.05。

2.1.3 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較 難治組與普通組WBC計(jì)數(shù)分別為(7.30±1.89)×109/L、(7.19±2.05)×109/L，ALT>40 U/L分別為190、291例，AST>40 U/L分別為172、268例，CK-MB>26 U/L分別為281、390例，兩組比較P均>0.05；難治組與普通組中位血清CRP水平分別為16.1(8.0～32.0)、12.5(9.5～24.0)mg/L，中位血清LDH水平分別為284.1(221.0～386.0)、260.2(218.0～312.0)U/L，中位血清PCT水平分別為0.134(0.080～0.185)、0.129(0.075～0.170)ng/L，兩組比較P均<0.05。

2.1.4 兩組影像學(xué)檢查資料比較 難治組與普通組肺部實(shí)變影≥2/3肺葉分別為190、201例，肺不張或胸膜炎分別為92、68例，兩組比較P均<0.05；難治組與普通組肺門淋巴結(jié)腫大分別為416、830例，胸腔積液分別為117、136例，兩組比較P均>0.05。

2.1.5 兩組治療相關(guān)資料比較 難治組與普通組采用侵入性操作分別為167、406例，兩組比較P>0.05；難治組與普通組大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物應(yīng)用延遲584、2 311例，發(fā)病10天內(nèi)使用激素分別為913、1 966例，住院時(shí)間≥14天分別為571、1 517例，兩組比較P均<0.05。

2.2 進(jìn)展為難治性支原體肺炎的危險(xiǎn)因素分析 將兩組一般資料、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料、影像學(xué)檢查資料和治療相關(guān)資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果見表1。

表1 普通性支原體肺炎進(jìn)展為難治性支原體肺炎的多因素Logistic回歸分析

3 討論

肺炎支原體感染可發(fā)生于各個年齡段兒童，以學(xué)齡前期及學(xué)齡期最為多見[8，9]。本研究結(jié)果顯示，難治組年齡≥3歲比例明顯高于普通組，多因素Logistic回歸分析證實(shí)年齡是普通性支原體肺炎進(jìn)展為難治性支原體肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與3歲以上兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育相對完善，支原體感染后易激發(fā)機(jī)體過強(qiáng)的免疫反應(yīng)有關(guān)。支原體肺炎早期肺部體征較輕，但持續(xù)高熱會導(dǎo)致患兒肺外表現(xiàn)，可累及全身任意器官。有研究表明，難治性支原體肺炎熱程長，病情進(jìn)展迅速，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療效果欠佳，可在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)肺部大面積受累，部分病例可累及多個肺外器官，嚴(yán)重者甚至死亡[10，11]。本研究結(jié)果顯示，全身皮疹、抽搐和胃腸道反應(yīng)等肺外表現(xiàn)均不是進(jìn)展為難治性支原體肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，早期從患兒肺外表現(xiàn)區(qū)分普通性支原體肺炎和難治性支原體肺炎仍有困難。本研究中難治組特應(yīng)性體質(zhì)患兒比例明顯高于普通組，但特應(yīng)性體質(zhì)并不是進(jìn)展為難治性支原體肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肺炎支原體感染可引起多種炎性細(xì)胞浸潤和多種細(xì)胞因子釋放增加。因此，有學(xué)者提出可將血清中某些炎性因子或細(xì)胞因子作為早期識別兒童普通性支原體肺炎的生物標(biāo)志物[12]。有研究報(bào)道，血清LDH水平可用于預(yù)測住院患兒難治性支原體肺炎的發(fā)生及病情評估[13，14]。Giulia等[15]認(rèn)為，PCT對細(xì)菌感染的敏感性和特異性優(yōu)于傳統(tǒng)血常規(guī)、血培養(yǎng)、CRP及炎性因子等指標(biāo)。但目前PCT能否預(yù)測難治性支原體肺炎存在爭議。本研究難治組血清LDH、PCT水平均高于普通組，但血清LDH、PCT水平并非進(jìn)展為難治性支原體肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往文獻(xiàn)[13～15]報(bào)道并不一致。因此，血清LDH、PCT水平只能作為普通性支原體肺炎的感染性指標(biāo)，不能作為進(jìn)展為難治性支原體肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRP是一種非特異性的炎癥標(biāo)志物，不受性別、年齡、高蛋白血癥等因素影響，對病情判斷有一定提示作用[12]。因此，CRP可用于判斷普通性支原體肺炎的炎癥反應(yīng)程度。有研究報(bào)道，血清CRP水平明顯升高對早期難治性支原體肺炎診斷具有一定的指導(dǎo)價(jià)值[16]。本研究結(jié)果顯示，難治組血清CRP水平明顯高于普通組，且CRP是進(jìn)展為難治性支原體肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，CRP可用于臨床早期診斷難治性支原體肺炎。

普通性支原體肺炎早期無特異性影像學(xué)表現(xiàn)，但難治性支原體肺炎患兒影像學(xué)改變較明顯，呈現(xiàn)多樣化，常表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)大片狀高密度肺實(shí)變影、胸腔積液或胸膜增厚[17]。本研究難治組肺部實(shí)變影≥2/3肺葉和肺不張或胸膜炎比例明顯高于普通組，且肺部實(shí)變影≥2/3肺葉和肺不張或胸膜炎是進(jìn)展為難治性支原體肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示普通性支原體肺炎患兒影像學(xué)表現(xiàn)若伴有肺部實(shí)變影≥2/3肺葉或肺不張或胸膜炎，可能已進(jìn)展為難治性支原體肺炎。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是目前治療普通性支原體肺炎的首選抗菌藥物，早期應(yīng)用能抑制病情進(jìn)展、縮短病程和住院時(shí)間[18]。本研究結(jié)果顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物應(yīng)用延遲是進(jìn)展為難治性肺炎的危險(xiǎn)因素之一。臨床上部分普通性支原體肺炎患兒雖經(jīng)正規(guī)大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，但臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)仍加重，臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕其進(jìn)展為難治性支原體肺炎，早期聯(lián)合應(yīng)用阿奇霉素、激素等治療，以減少并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生。

綜上所述，年齡≥3歲、發(fā)熱時(shí)間≥10天、血清CRP水平明顯升高、肺部實(shí)變影≥2/3肺葉、肺不張或胸膜炎和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物應(yīng)用延遲是普通性支原體肺炎進(jìn)展為難治性支原體肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。