薛 李 田 宏 王麗霞

原發(fā)性肝癌是惡性程度極高的腫瘤之一，患者確診時(shí)大部分已到晚期，失去了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)。臨床數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性肝癌患者中，僅約25%的患者符合手術(shù)治療的指征，75%的患者需要通過放療、化療、介入治療、中醫(yī)藥、生物治療等方式進(jìn)行合理組合治療，其目的在于延長患者的生存時(shí)間、降低患者治療期間的不良反應(yīng)、提升患者生存期間的生活質(zhì)量[1]。重組人血管內(nèi)皮抑素是近年來開發(fā)的一種治療惡性腫瘤的藥物，其通過抑制為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的新陳代謝，達(dá)到截?cái)嗄[瘤細(xì)胞營養(yǎng)而殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[2-3]。mFOLFOX4化療方案是《2009年原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》指南中推薦的治療晚期原發(fā)性肝癌的一種化療方案，是具有臨床較高認(rèn)可度的治療原發(fā)性肝癌的化療方案[4-5]。本文將2種治療方案聯(lián)合用于治療晚期原發(fā)性肝癌患者，以期尋找更適合晚期原發(fā)性肝癌患者治療的方案?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2013年1月至2014年3月我院收治的晚期原發(fā)性肝癌患者84例作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲；②符合《2009年原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》中對原發(fā)性肝癌的診斷和晚期標(biāo)準(zhǔn)；③有可測量病灶；④不符合肝動(dòng)脈栓塞化療指征者；⑤發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移或者合并門靜脈主干癌栓者或者肝功能C級者；⑥預(yù)估生存時(shí)間>6個(gè)月；⑦患者及家屬了解參加此次研究利弊，并簽署知情同意書，愿意配合各項(xiàng)研究工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入條件者；②妊娠或哺乳期婦女；③未同意參與本次研究，或未簽署知情同意書者。將其按照就診順序編號隨機(jī)分為對照組與觀察組，每組42例。2組患者性別、年齡、治療史、入組前目標(biāo)病灶基線直徑、腫瘤灶數(shù)量、腫瘤轉(zhuǎn)移器官比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床基線資料比較

1.2 方法

2組患者入組后均根據(jù)患者情況選擇中藥制劑如華蟾素注射液、康萊特注射液、生物制劑如α-干擾素等治療以改善患者癌癥相關(guān)癥狀和患者生活質(zhì)量。對照組患者在上述治療的基礎(chǔ)上采用以mFOLFOX4系統(tǒng)化療方案：甲基強(qiáng)的松龍40 mg溶解于100 ml生理鹽水中靜脈滴注(第1、2天)，西咪替丁0.4 g溶解于100 ml生理鹽水中靜脈滴注(第1、2天)，5%的葡萄糖注射液靜脈滴注(第1天)，奧沙利鉑(85～100 mg/m2)溶解于250 ml 5%的葡萄糖注射液中靜脈滴注(第1天)，30 ml丹參注射液溶解于250 mL 5%的葡萄糖注射液中靜脈滴注(第1、2天)，亞葉酸鈣(200 mg/m2)溶解于250 ml生理鹽水中靜脈滴注(第1、2天)，5-氟尿嘧啶 (400 mg/m2)溶解于100 ml生理鹽水中靜脈推注(第1、2天，1次/天)，5-氟尿嘧啶(400 mg/m2)溶解于250 ml生理鹽水中靜脈滴注(第1、2天，1次/天，滴注6 h以上或者24 h持續(xù)滴注)(第1、2天)，胃復(fù)安10 mg/次，肌注(第1、2天，1次/天)。每2周重復(fù)一次，共6周，當(dāng)患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止化療。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，再予以重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105U/3 ml/支)靜注治療，每天15 mg，于化療第1天開始給藥，連續(xù)給藥14天。2組患者均行6個(gè)周期治療。在治療過程中嚴(yán)密觀察患者急性、亞急性不良反應(yīng)，當(dāng)患者出現(xiàn)3級及以上的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止化療，退出研究。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組患者治療前、完成治療后1周內(nèi)、6個(gè)月、3年目標(biāo)腫瘤的直徑，評價(jià)2組患者治療后的近、遠(yuǎn)期療效。收集患者治療過程中的不良反應(yīng)并比較。比較2組患者1年期、2年期、3年期生存率。

1.3.1 臨床療效判定 采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，選擇患者可測量病灶作為目標(biāo)病灶，采用CT測量患者入組前、完成治療后1周、治療后6個(gè)月、3年的目標(biāo)病灶直徑變化，按照如下標(biāo)準(zhǔn)判斷臨床近期、遠(yuǎn)期療效。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶基線直徑之和至少降低30%；疾病穩(wěn)定(SD)：目標(biāo)病灶基線直徑之和有下降，但未達(dá)到PR，或者增加但未達(dá)到PD的程度；病變進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶基線直徑之和增加至少20%或出現(xiàn)新病灶。臨床總有效率= (CR+ PR+ SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)觀察 每周期全身治療前、后均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查，治療期間收集患者的不良反應(yīng)癥狀，注意關(guān)注患者是否出現(xiàn)mFOLFOX4的不良反應(yīng)如：食欲下降、惡心、神經(jīng)毒性如四肢末端異常、遇冷疼痛等、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近遠(yuǎn)期臨床療效比較

2組患者均完成6個(gè)周期化療療程。完成治療后6個(gè)月、3年對照組患者臨床總有效率分別為35.71%、4.76%，觀察組分別為47.62%、9.52%；觀察組近遠(yuǎn)期臨床療效均明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者近遠(yuǎn)期臨床療效比較/例

2.2 2組患者生存率比較

2組患者1年、2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組患者3年生存率明顯高于對照組，見表3。

2.3 不良反應(yīng)

治療期間2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 2組患者生存率比較(例，%)

表4 2組患者急性和亞急性不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

原發(fā)性肝癌是臨床惡性程度極高的惡性腫瘤之一，被臨床稱為“癌中之王”，患者預(yù)后較差。原發(fā)性肝癌是我國的高發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)占到世界原發(fā)性肝癌的50%[6]。目前手術(shù)仍然是根治原發(fā)性肝癌的主要方法，但臨床大部分患者在確診時(shí)已為中晚期，符合手術(shù)指征并成功實(shí)施手術(shù)治療者少之又少。大部分患者需要以延長生存期、改善臨床癥狀、提升生活質(zhì)量為目的的綜合治療方案。目前非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的手段主要有：介入治療、消融治療、放療、放化療結(jié)合、系統(tǒng)性化療、中醫(yī)藥治療、生物治療等方式[7-8]，其中肝動(dòng)脈介入栓塞術(shù)是指南推薦對于不能手術(shù)患者首選的治療方案。但是肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療方案也對患者有較高的要求，對于肝功能受損嚴(yán)重的患者、有大量肝腹水的患者、全身多器官衰竭者、白細(xì)胞和血小板明顯降低患者、凝血機(jī)能嚴(yán)重退化、感染、腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者而言，肝動(dòng)脈栓塞術(shù)和肝動(dòng)脈化療均是禁忌證。而原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，晚期患者中具有上述禁忌證的患者不在少數(shù)。因此，對于大部分晚期原發(fā)性肝癌患者而言，以化療為主的綜合治療方案仍然是臨床主要治療手段。眾多臨床研究顯示，對于原發(fā)性肝癌患者系統(tǒng)性化療方案明顯優(yōu)于一般性支持治療[9-10]。從20世紀(jì)50年代開始，臨床所用的化療藥物均在原發(fā)性肝癌患者治療中進(jìn)行了研究，如阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑、絲裂霉素，但單藥化療的臨床療效并不理想。而且，單藥化療過程中的不良反應(yīng)也限制了其的臨床應(yīng)用，完成單藥化療的患者在生存時(shí)間和生存質(zhì)量改善方面并未獲得可接受的臨床效益。隨著新一代化療藥物奧沙利鉑、吉西他濱、伊立替康等在臨床的成功應(yīng)用，肝癌系統(tǒng)性化療的選擇余地大為增加。FOLFOX4是臨床治療大多數(shù)惡性腫瘤的經(jīng)典化療方案，其通過采用甲基強(qiáng)地龍和西咪替丁對胃腸道進(jìn)行保護(hù)，減輕奧沙利鉑對胃腸道的刺激作用，奧沙利鉑作為靶向作用的部位，其中的鉑原子與腫瘤細(xì)胞的DNA發(fā)生交聯(lián)，阻斷腫瘤細(xì)胞的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[11-12]。5-Fu通過參與核苷酸的合成，阻斷腫瘤細(xì)胞核苷酸的正常轉(zhuǎn)化，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成的目的，其在處方中具有協(xié)同奧沙利鉑的抗癌作用。亞葉酸鈣可增強(qiáng)5-Fu的體內(nèi)作用。改良FOLFOX4化療處方通過調(diào)整奧沙利鉑的給藥劑量和時(shí)間，在保證總量的同時(shí)，使奧沙利鉑發(fā)揮作用的過程更適合腫瘤細(xì)胞的增殖周期，達(dá)到更強(qiáng)的抗癌效果[13]。

重組人血管內(nèi)皮抑素是血管生成抑制類新生物制品，其作用機(jī)理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的[14-15]。

本研究采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合mFOLFOX4化療方案對晚期原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，較之于僅采用mFOLFOX4化療的患者，聯(lián)合治療患者的生存期有較大的提高，說明該治療方案提升了晚期肝癌患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合mFOLFOX4化療方案治療晚期原發(fā)性肝癌患者可明顯提高臨床療效，提高患者的3年生存率，且并不增加患者的不良反應(yīng)，對此類患者具有較高的臨床價(jià)值。