賈 穎，杜學(xué)松，陳君輝，張園園，方靖琴，張偉國(guó),3*

(1.成都市第二人民醫(yī)院放射科，四川 成都 610017；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院放射科，重慶 400042；3.重慶市影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)臨床研究中心，重慶 400042)

膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)最常見(jiàn)的神經(jīng)上皮源性腫瘤，約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的40%～50%,其異質(zhì)性較高，可依據(jù)惡性程度分為高級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤[1]。高級(jí)別膠質(zhì)瘤包括WHO Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)，惡性程度高，易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差[2]；低級(jí)別膠質(zhì)瘤為WHO Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)，惡性程度相對(duì)較低，總體生存期較長(zhǎng)[3]。術(shù)前對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級(jí)診斷，有助于指導(dǎo)臨床制定精準(zhǔn)有效的治療方案。目前，MRI新技術(shù)如DWI、PWI等已廣泛用于膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)診斷[4]，但常規(guī)MRI用于分級(jí)診斷的價(jià)值往往被忽視，主要原因之一在于常規(guī)MRI包含的信息主觀性較大，難以定量。

倫勃朗視覺(jué)感受圖像(visually accessible rembrandt images， VASARI)特征集是由癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)(The Cancer Genome Atlas， TCGA)團(tuán)隊(duì)的放射專家組組織規(guī)劃的基于T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及增強(qiáng)T1WI等常規(guī)MRI的膠質(zhì)瘤定量影像學(xué)特征集[5]。VASARI特征集將30個(gè)(如發(fā)生部位、大小、皮層累及情況、壞死百分比以及手術(shù)切除范圍等)膠質(zhì)瘤定性描述特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的量化，規(guī)范定量特征的提取過(guò)程，使提取的特征更加穩(wěn)定并易于理解。本研究采用VASARI特征集，從常規(guī)MRI圖像中提取膠質(zhì)瘤的相應(yīng)定量特征，探討其對(duì)術(shù)前分級(jí)診斷膠質(zhì)瘤的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年6月—2016年9月于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的153例膠質(zhì)瘤患者，男84例，女69例，年齡19～79歲，平均(46.9±14.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②初診患者，MR檢查前未接受任何治療；③未合并其他腫瘤。參照2007年第4版WHO關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷的要求，本組膠質(zhì)瘤WHO Ⅱ級(jí)68例，Ⅲ級(jí)34例，Ⅳ級(jí)51例，即高級(jí)別、低級(jí)別膠質(zhì)瘤分別為85例、68例。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Verio 3.0T MR成像儀，頭線圈。平掃序列和參數(shù)：T1W，TR 250 ms，TE 2.67 ms，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm；T2W，TR 4 900 ms，TE 92 ms；液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery， FLAIR)序列，TR 8 000 ms，TE 94 ms；DWI，TR 6 600 ms，TE 100 ms，b值取0、500、1 000 s/mm2，層厚5 mm。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑采用釓雙胺注射液，經(jīng)靜脈團(tuán)注，劑量0.2 ml/kg體質(zhì)量，掃描參數(shù)同平掃T1WI。

1.3 MRI定量特征提取 由2名放射科主治醫(yī)師采用TCIA(The Cancer Imaging Archive)網(wǎng)站發(fā)布的最新VASATRI特征集(https://wiki.nci.nih.gov/display/CIP/VASARI)對(duì)常規(guī)MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行定量特征提取及定量特征穩(wěn)定性分析。共提取30個(gè)定量特征，分別為腫瘤部位(F1)、腫瘤中心點(diǎn)部位(F2)、腦功能區(qū)受累(F3)、強(qiáng)化程度(F4)、強(qiáng)化百分比(F5)、未強(qiáng)化百分比(F6)、壞死百分比(F7)、囊變(F8)、多灶或多中心(F9)、T1WI與FLAIR圖像異常信號(hào)面積比(F10)、強(qiáng)化邊緣厚度(F11)、強(qiáng)化邊緣清晰度(F12)、未強(qiáng)化邊緣清晰度(F13)、水腫百分比(F14)、水腫跨中線情況(F15)、出血(F16)、擴(kuò)散(F17)、軟腦膜侵犯(F18)、室管膜侵犯(F19)、皮層受累(F20)、深部腦白質(zhì)侵犯(F21)、未強(qiáng)化區(qū)跨中線情況(F22)、強(qiáng)化區(qū)跨中線情況(F23)、衛(wèi)星灶(F24)、顱骨重塑(F25)、強(qiáng)化區(qū)切除范圍(F26)、未強(qiáng)化區(qū)切除范圍(F27)、水腫區(qū)切除范圍(F28)及腫瘤大小(橫徑F29，縱徑F30)，并對(duì)其進(jìn)行積分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，以CohenKappa分析觀察定量特征的穩(wěn)定性，Kappa值≥0.5為穩(wěn)定性較高，剔除Kappa值<0.5的數(shù)據(jù)。以Kruskal-WallisH檢驗(yàn)篩選不同膠質(zhì)瘤級(jí)別間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的定量特征；以BinaryLogistic回歸評(píng)價(jià)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的定量特征用于膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷的價(jià)值。P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 定量特征穩(wěn)定性 本組30個(gè)特征均有較高穩(wěn)定性，Kappa值均>0.5；其中F29穩(wěn)定性最高，Kappa=0.97，F(xiàn)21穩(wěn)定性最低，Kappa=0.52；見(jiàn)圖1。

2.2 不同WHO分級(jí)膠質(zhì)瘤VASARI定量特征積分的差異 WHO Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤間10個(gè)定量特征，包括F3、F4、F5、F6、F7、F11、F12、F17、F19和F22，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，見(jiàn)表1、圖2、3。

2.3 VASARI定量特征用于膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷的價(jià)值 10個(gè)定量特征在鑒別高級(jí)別與低級(jí)別、WHO Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)、Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤的價(jià)值見(jiàn)表2。F3對(duì)鑒別高級(jí)別與低級(jí)別[回歸系數(shù)(β)=-0.467，優(yōu)勢(shì)比(odds ratio， OR)=0.627，95%CI為(0.430，0.914)，P=0.005]及WHO Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤[β=-0.683，OR=0.505，95%CI為(0.313，0.818)，P=0.006]有較大價(jià)值；F22對(duì)鑒別WHO Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤有較高診斷價(jià)值[β=2.161，OR=8.682，95%CI為(1.766，42.695)，P=0.008]。

表1 10個(gè)不同級(jí)別膠質(zhì)瘤間有差異的VASARI特征(例)

表2 10個(gè)定量特征對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷的Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 VASARI定量特征的Kappa值柱形圖

3 討論

膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)惡性程度較高的原發(fā)腫瘤，異質(zhì)性高。不同級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度迥異，相應(yīng)的治療方案也不盡相同；術(shù)前精準(zhǔn)分級(jí)診斷有助于指導(dǎo)臨床制定治療方案。本研究從臨床廣泛使用的常規(guī)MR圖像中提取定量影像學(xué)特征，探討其對(duì)術(shù)前分級(jí)膠質(zhì)瘤診斷的價(jià)值。

MRI具有良好的軟組織對(duì)比度，且可提供解剖結(jié)構(gòu)以外的生物學(xué)信息，如灌注、代謝、擴(kuò)散等[6]，因此被廣泛用于腫瘤術(shù)前診斷、療效隨訪以及預(yù)后評(píng)估等臨床決策過(guò)程，但存在很多問(wèn)題，包括實(shí)施過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化及推廣應(yīng)用的可行性等。北美放射學(xué)會(huì)的定量成像生物標(biāo)記物聯(lián)盟已發(fā)布諸如對(duì)PET、fMRI、DEC-MRI等在內(nèi)的定量影像學(xué)標(biāo)志物的指導(dǎo)意見(jiàn)[7]，但實(shí)施和執(zhí)行情況存在較大差異。常規(guī)MRI廣泛用于臨床，且掃描條件易于統(tǒng)一，其不足在于所含信息是以定性形式被放射科醫(yī)師解讀；如能采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行量化，有助于進(jìn)一步挖掘常規(guī)MRI包含的信息。VASARI特征集由至少8名神經(jīng)放射學(xué)專家獨(dú)立分析來(lái)自多個(gè)獨(dú)立機(jī)構(gòu)的常規(guī)MR圖像并量化，提取特征的穩(wěn)定性好，與以自動(dòng)化方法提取的體積特征的一致性較高[8]，在膠質(zhì)瘤相關(guān)基因表達(dá)、預(yù)測(cè)抗血管治療效果等方面取得了滿意成果，但其在膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷中的應(yīng)用尚待開發(fā)[9]。

本研究采用VASARI特征集從153例膠質(zhì)瘤的常規(guī)MRI中提取30個(gè)定量影像學(xué)特征，并對(duì)2名放射醫(yī)師獨(dú)立提取的定量特征的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，由VASARI特征集提取的定量影像學(xué)特征具有較高穩(wěn)定性(Kappa值均>0.05)，與既往報(bào)道[10]及TCIA數(shù)據(jù)一致。本研究結(jié)果顯示不同級(jí)別膠質(zhì)瘤間10個(gè)定量特征，包括F3、F4、F5、F6、F7、F11、F12、F17、F19和F22差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，且多元回歸分析顯示F3和F22對(duì)鑒別高低級(jí)別和預(yù)測(cè)Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤有較高診斷價(jià)值。

F3為腦功能區(qū)受累情況，本研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)于鑒別高低級(jí)別以及Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤有較高價(jià)值，進(jìn)一步分析提示高級(jí)別膠質(zhì)瘤更易累及語(yǔ)言相關(guān)的腦功能區(qū)。腦功能區(qū)受累情況直接反映腫瘤對(duì)相應(yīng)腦區(qū)的侵襲情況，代表腫瘤的惡性程度[11]。F22未強(qiáng)化區(qū)跨中線情況，對(duì)鑒別Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤有較大價(jià)值，Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤腫瘤更易出現(xiàn)跨越中線現(xiàn)象。膠質(zhì)瘤強(qiáng)化是腫瘤破壞血腦屏障后對(duì)比劑滲漏至組織間隙所致，臨床多關(guān)注強(qiáng)化區(qū)域，認(rèn)為腫瘤強(qiáng)化越明顯則惡性程度越高，而對(duì)未強(qiáng)化區(qū)域往往關(guān)注不足。近期有研究[12]發(fā)現(xiàn)，部分影像學(xué)表現(xiàn)為不強(qiáng)化的膠質(zhì)瘤的惡性程度亦較高。組織學(xué)分析顯示，影像上腫瘤未強(qiáng)化區(qū)域通常是腫瘤組織、正常腦組織及水腫區(qū)域混合交界的部分，侵襲性較強(qiáng)，可能是某些腫瘤耐藥的關(guān)鍵機(jī)制[13]。一項(xiàng)基于影像基因組學(xué)的研究[14]表明，腫瘤未強(qiáng)化區(qū)體積與POSTN上調(diào)和miR-219下調(diào)密切相關(guān)，Kaplan-Meier分析提示POSTN上調(diào)與患者總體生存時(shí)間縮短直接相關(guān)。同時(shí)影像學(xué)證據(jù)也顯示腫瘤未強(qiáng)化區(qū)跨越中線患者的腦血容量(cerebral blood volume， CBV)高于未跨越中線者[15]，而高CBV是高級(jí)別膠質(zhì)瘤的明顯特征，也是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差的獨(dú)立影響因素之一。

圖2 患者男，79歲，病理診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(WHO Ⅱ級(jí)) A.T2WI示腦功能區(qū)無(wú)受累，F(xiàn)3為1； B.DWI示腫瘤擴(kuò)散無(wú)受限，F(xiàn)17為2； C.增強(qiáng)T1WI示腫瘤無(wú)強(qiáng)化，F(xiàn)4為1，F(xiàn)11為2，F(xiàn)12為2，F(xiàn)5為2，F(xiàn)6為6，F(xiàn)7為3，F(xiàn)19為1，F(xiàn)22為2 圖3 患者男，54歲，病理診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí)) A.T2WI示腦功能區(qū)受累，F(xiàn)3為2； B.DWI示腫瘤擴(kuò)散受限，F(xiàn)17為3； C.增強(qiáng)T1WI示腫瘤強(qiáng)化明顯，F(xiàn)4為3，F(xiàn)11為4；F12為2，F(xiàn)5為6，F(xiàn)6為4，F(xiàn)7為4，F(xiàn)19為2，F(xiàn)22為2

本研究的不足：①依照2007年第4版WHO關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷的要求診斷膠質(zhì)瘤，未考慮異檸檬酸脫氫酶等特征性分子對(duì)膠質(zhì)瘤惡性程度的影響；②臨床存在部分低級(jí)別膠質(zhì)瘤(如Ⅱ級(jí))向高級(jí)別轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象，此時(shí)僅依靠常規(guī)MRI定量特征進(jìn)行分級(jí)具有局限性。

總之，本研究結(jié)果提示常規(guī)MRI提取的定量VASARI特征對(duì)分級(jí)診斷膠質(zhì)瘤具有較高效能，如能聯(lián)合定量MRI新技術(shù)，有望更加準(zhǔn)確、有效地對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行術(shù)前分級(jí)診斷。