趙 迎，駢林萍

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis， RA)是以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，滑膜炎長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，最終破壞關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨，造成關(guān)節(jié)功能障礙。CEUS在高頻超聲成像的基礎(chǔ)上，利用造影劑觀察滑膜微血管內(nèi)血流分布，可直觀反映滑膜炎活動(dòng)情況，對(duì)診斷活動(dòng)性滑膜炎癥具有重要價(jià)值[1]。本研究對(duì)比RA患者腕關(guān)節(jié)治療前、治療2周后和治療6個(gè)月后CEUS的變化，動(dòng)態(tài)觀察常規(guī)治療后滑膜病變的轉(zhuǎn)歸，探討CEUS對(duì)評(píng)估RA活動(dòng)期腕關(guān)節(jié)滑膜病變常規(guī)治療后短期療效的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年2月—12月在我院以腕關(guān)節(jié)腫痛為主訴就診的28例RA活動(dòng)期患者，男6例，女22例，年齡33～67歲，平均(46.2±5.3)歲；病程1～12年，平均(5.35±3.17)年；均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟2010年公布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且均接受內(nèi)科常規(guī)治療(依據(jù)中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南，包括改善病情的抗風(fēng)濕藥物、非甾體類抗感染藥、糖皮質(zhì)激素和中成藥物等)。排除標(biāo)準(zhǔn)：造影劑過(guò)敏；有嚴(yán)重心臟、肺等器質(zhì)性病變；未成年、妊娠期及哺乳期患者。對(duì)臨床癥狀較嚴(yán)重的一側(cè)腕關(guān)節(jié)進(jìn)行CEUS檢查。最終對(duì)21例完成全部隨訪的患者進(jìn)行分析，男4例，女17例年齡33～67歲，平均(45.0±5.6)歲，病程1～12年，平均(5.62±3.34)年。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens S2000超聲診斷儀，L12-5探頭，頻率12 MHz，CEUS采用L9-3探頭，頻率9 MHz。囑患者坐于檢查床，受檢側(cè)手伸直、平放；將探頭置于腕關(guān)節(jié)處，于滑膜較厚切面固定探頭位置，適當(dāng)調(diào)節(jié)增益；保持切面不變，并切換至造影模式，行實(shí)時(shí)灰階諧波CEUS，于注射造影劑的同時(shí)啟動(dòng)圖像采集。造影劑為聲諾維混懸液4.8 ml，經(jīng)外周靜脈注射后以5 ml生理鹽水沖洗，動(dòng)態(tài)觀察滑膜內(nèi)造影劑微泡的灌注及分布情況，造影過(guò)程記錄時(shí)間不少于2 min，并儲(chǔ)存于硬盤內(nèi)。

1.3 圖像分析和臨床評(píng)分 測(cè)量造影后的滑膜厚度，以超聲儀內(nèi)置圖像分析軟件對(duì)均勻高增強(qiáng)區(qū)滑膜繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線(time-intensity curve, TIC)，獲得CEUS定量參數(shù)：AUC、峰值強(qiáng)度(peak intensity, PI)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak, TTP)和平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time, MTT)。參照國(guó)際關(guān)節(jié)炎超聲造影(international arthritis contrast ultrasound， IACUS)研究組標(biāo)準(zhǔn)[3]對(duì)腕關(guān)節(jié)滑膜進(jìn)行CEUS血流信號(hào)分級(jí)：0級(jí)，滑膜內(nèi)無(wú)血流信號(hào)；Ⅰ級(jí)，滑膜內(nèi)未見增強(qiáng)，而關(guān)節(jié)周圍軟組織可見回聲增強(qiáng)；Ⅱ級(jí)，滑膜內(nèi)可見增強(qiáng)，但強(qiáng)度低于關(guān)節(jié)周圍軟組織；Ⅲ級(jí)，滑膜內(nèi)增強(qiáng)程度大于關(guān)節(jié)周圍軟組織。由同1名具有5年以上肌骨超聲診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師分別于治療前、治療2周后和治療6個(gè)月后對(duì)患者同一腕關(guān)節(jié)完成以上操作。

由2名高年資風(fēng)濕免疫科醫(yī)師于治療前、治療2周后和治療6個(gè)月后對(duì)所有患者共28個(gè)關(guān)節(jié)進(jìn)行疾病活動(dòng)性評(píng)分(disease activity score， DAS)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料用±s表示，以配伍組設(shè)計(jì)的方差分析比較21例患者治療前、治療2周后與治療6個(gè)月后的CEUS參數(shù)差異，兩兩比較采用LSD法。采用多樣本比較Kruskal-WallisH檢驗(yàn)比較3個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間的血流信號(hào)分級(jí)，兩兩比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)(P<0.017為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。以Spearman秩相關(guān)分析評(píng)價(jià)所有時(shí)間點(diǎn)測(cè)定的滑膜厚度、滑膜內(nèi)血流信號(hào)分級(jí)及各定量參數(shù)與臨床DAS間的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CEUS參數(shù) 治療前、治療2周后與治療6個(gè)月后患者腕關(guān)節(jié)滑膜厚度、AUC和PI的總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；而3個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間TTP和MTT總體差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1、圖1。

2.2 滑膜血流信號(hào)分級(jí) 治療前、治療2周后與治療6個(gè)月后患者滑膜內(nèi)血流信號(hào)分級(jí)總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.885，P=0.007)，組間兩兩比較顯示治療前與治療2周后(Z=-2.426，P=0.015)以及治療2周后與治療6個(gè)月后(Z=-2.467，P=0.014)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療前與治療6個(gè)月后(Z=-2.232，P=0.026)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2、圖1。

2.3 相關(guān)性分析 腕關(guān)節(jié)滑膜厚度(r=0.711，P=0.003)、AUC(r=0.632，P=0.007)和PI(r=0.563，P=0.019)與DAS呈中度正相關(guān)；而CEUS血流信號(hào)分級(jí)(r=0.458，P=0.143)、TTP(r=-0.267，P=0.338)和MTT(r=0.235，P=0.671)與DAS無(wú)明顯相關(guān)。

表1 RA患者治療前后腕關(guān)節(jié)滑膜厚度、AUC、PI、TTP和MTT比較(±s，n=21)

表1 RA患者治療前后腕關(guān)節(jié)滑膜厚度、AUC、PI、TTP和MTT比較(±s，n=21)

時(shí)間點(diǎn)滑膜厚度(mm)AUC(%s)PI(%)TTP(s)MTT(s)治療前6.58±2.071 228.71±303.5532.84±5.2937.90±23.8347.22±27.56治療2周后3.19±1.69869.41±242.3322.09±4.7641.13±31.8750.89±21.52治療6個(gè)月后2.05±1.35579.36±216.4115.94±5.1943.14±24.4249.43±23.41F值4.2709.6823.1581.8911.007P值0.002<0.0010.0160.2170.682

圖1 患者女，52歲，腕關(guān)節(jié)滑膜CEUS圖像和TIC A.治療前,PI=32.30%,TTP=30.56 s，AUC=1 322.60 %s,MTT=39.27 s； B.治療2周后,PI=21.10%，TTP=33.09 s，AUC=873.70 %s， MTT=41.29 s； C.治療6個(gè)月后,PI=16.90%，TTP=23.60 s，AUC=684.90 %s， MTT=34.11 s

時(shí)間點(diǎn)0級(jí)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)治療前02145治療2周后41160治療6個(gè)月后13620

3 討論

RA是以關(guān)節(jié)組織慢性炎性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫性疾病，腕關(guān)節(jié)受累較早。高頻超聲在RA腕關(guān)節(jié)中的應(yīng)用價(jià)值已被臨床普遍認(rèn)可[4-5]。CEUS是在高頻超聲成像的基礎(chǔ)上，利用造影劑顯影觀察滑膜微血管內(nèi)血流分布，并獲得TIC及相關(guān)量化參數(shù)，可直觀反映滑膜炎癥活動(dòng)情況[6]。歐洲超聲醫(yī)學(xué)與生物學(xué)聯(lián)合會(huì)(European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology， EFSUMB)指南推薦CEUS為評(píng)估RA患者滑膜血管化程度的方法，有利于早期發(fā)現(xiàn)疾病[7]。朱梅等[8-10]研究表明，CEUS在檢測(cè)RA腕關(guān)節(jié)滑膜病變活動(dòng)性方面具有較高價(jià)值，但目前關(guān)于CEUS對(duì)RA腕關(guān)節(jié)滑膜炎治療后短期復(fù)查及緩解期的隨訪報(bào)道較少。

本研究采用CEUS動(dòng)態(tài)觀察RA患者常規(guī)治療前、治療2周后和治療6個(gè)月后腕關(guān)節(jié)滑膜厚度、血流信號(hào)分級(jí)及TIC參數(shù)的變化情況，結(jié)果顯示治療2周后滑膜厚度和AUC、PI和血流信號(hào)分級(jí)均降低，上述變化規(guī)律與RA滑膜病理學(xué)過(guò)程相關(guān)。RA的滑膜病理學(xué)過(guò)程可分為滑膜炎癥期、血管翳形成期和組織纖維化期[11]。治療前滑膜處于由滑膜炎癥期向血管翳形成期發(fā)展的過(guò)程中，滑膜絨毛肥厚、血管翳新生血管增多，血流量增大，此時(shí)CEUS測(cè)得的滑膜厚度[(6.58±2.07)mm]較厚，滑膜整體血流信號(hào)分級(jí)較高(其中Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)5例)。在CEUS參數(shù)中，PI反映進(jìn)入滑膜血管翳的最大瞬時(shí)微泡流量；AUC與血容量呈正比，而且是流速、流量和時(shí)間三者的綜合體現(xiàn)[12]。TIC反映結(jié)合造影劑的動(dòng)態(tài)過(guò)程和造影劑回聲強(qiáng)度的變化過(guò)程，在一定濃度內(nèi)CEUS信號(hào)強(qiáng)度與造影劑微氣泡濃度呈正相關(guān)，而微氣泡的濃度與組織灌注血流量相關(guān)。當(dāng)滑膜處于炎癥活躍時(shí)，滑膜血管翳新生血管增多，血流量增大，對(duì)應(yīng)的PI及AUC增大。進(jìn)入纖維化期或經(jīng)藥物治療后，細(xì)胞凋亡加速，滑膜發(fā)生纖維素樣變性或玻璃樣變性，血管翳中出現(xiàn)血管纖維化或血管壞死；此時(shí)血流量減少，PI及AUC降低。鐘玲等[13]采用高頻超聲證實(shí)RA患者治療后腕關(guān)節(jié)滑膜厚度明顯減少。與傳統(tǒng)彩色高頻多普勒和能量多普勒相比，CEUS能夠從非活動(dòng)纖維化或壞死的血管翳中辨別出活動(dòng)性滑膜病變，因此以CEUS測(cè)得的滑膜厚度僅為活動(dòng)性滑膜厚度，可更客觀地顯示滑膜炎癥的活動(dòng)性。本研究隨訪至治療6個(gè)月后，以上各參數(shù)較治療2周后進(jìn)一步降低，提示滑膜炎癥已進(jìn)入緩解期。本組21例接受6個(gè)月隨訪的患者中，18例符合臨床緩解期標(biāo)準(zhǔn)，且DAS與滑膜厚度、AUC和PI均呈正相關(guān)，表明在RA腕關(guān)節(jié)滑膜病變緩解期，CEUS表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)一致。

李強(qiáng)等[14]研究表明，RA患者達(dá)到臨床緩解、但未達(dá)到影像學(xué)緩解時(shí)，進(jìn)一步強(qiáng)化治療可延長(zhǎng)臨床緩解期，因此采用CEUS動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)RA患者短期療效具有重要意義。本研究的主要不足在于樣本量較少，且未與增強(qiáng)MR檢查對(duì)照；僅進(jìn)行急性期患者治療后的短期隨訪，缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，CEUS對(duì)反映活動(dòng)性RA患者治療后效果較敏感，對(duì)于短期隨訪有一定價(jià)值，為量化評(píng)價(jià)臨床診療效果提供了可能。