付煜瑋，劉曉偉，孫 琳，韓建成，趙 映，劉文旭，谷孝艷，阮燕萍，何怡華

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院超聲心動(dòng)圖二部 胎兒心臟病母胎醫(yī)學(xué)會(huì)診中心 胎兒心臟病母胎醫(yī)學(xué)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)北京實(shí)驗(yàn)室，北京 100029)

馬凡綜合征(Marfan syndrome， MFS)是由編碼原纖維蛋白-1(fibrillin-1， FBN1)的FBN1基因突變導(dǎo)致的全身系統(tǒng)性結(jié)締組織病，發(fā)病率約為0.05/10 000～3.00/10 000[1-2]；其臨床表現(xiàn)具有年齡相關(guān)性，且因個(gè)體差異，導(dǎo)致多數(shù)MFS患兒近成年時(shí)方獲診斷[3]。成人MFS累及心臟以主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層為主要表現(xiàn)[4]，而兒童MFS的心臟表現(xiàn)既往報(bào)道較少。本研究回顧性分析59例疑似兒童MFS的臨床癥狀和超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)，以期為早期診斷及治療兒童MFS提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1—12月胎兒心臟病母胎醫(yī)學(xué)會(huì)診中心59例因馬凡樣體征、先天性晶狀體脫位或存在MFS家族史而就診的患兒，男31例，女28例，年齡3個(gè)月～14歲，中位年齡6歲；均接受超聲心動(dòng)圖檢查及靜脈血捕獲測(cè)序；排除捕獲測(cè)序結(jié)果為陰性或存在其他大血管疾病基因突變者。

1.2 儀器與方法 采用Philips iE33、EPIQ7C和GE Vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀，頻率2～8 MHz。檢查時(shí)囑患兒左側(cè)臥位或仰臥，平靜呼吸，按照小兒超聲心動(dòng)圖檢查標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)量規(guī)范[5]進(jìn)行心臟常規(guī)切面檢查，重點(diǎn)觀察主動(dòng)脈及心臟各瓣膜情況。于收縮中期胸骨旁長(zhǎng)軸切面測(cè)量主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑，取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。根據(jù)體表面積的回歸方程[6]計(jì)算Z值，計(jì)算主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑Z值。主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑：23，為主動(dòng)脈竇部擴(kuò)張[7]。房室瓣受累表現(xiàn)為瓣葉松散、冗長(zhǎng)、增厚，厚度>5 mm；房室瓣脫垂定義為在胸骨旁切面或四腔心切面收縮期房室瓣超過房室瓣環(huán)連線水平2 mm以上[8]。參考美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦的反流束的縮流徑寬度及最大有效反流面積法對(duì)心臟瓣膜反流程度進(jìn)行定性及定量評(píng)估[9]。

1.3 MFS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年修訂版Ghent標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷MFS，由眼科及骨科醫(yī)師參與評(píng)估眼底及骨骼系統(tǒng)情況。無家族史患兒滿足以下任一項(xiàng)即診斷MFS：主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑Z值≥2合并晶狀體異位；主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑Z值≥2合并FBN1基因變異；主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑Z值≥2合并系統(tǒng)評(píng)分≥7分；晶狀體脫位和與主動(dòng)脈膨大相關(guān)的FBN1基因變異。有家族史患兒滿足以下任一項(xiàng)即診斷為MFS：晶狀體異位；系統(tǒng)評(píng)分≥7分；主動(dòng)脈竇部動(dòng)脈瘤(年齡<20歲，主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑Z值≥3)。潛在MFS指不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡<20歲，但有致病性FNB1基因突變，且主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑Z值≤3。評(píng)價(jià)全身各系統(tǒng)表現(xiàn)，如骨骼系統(tǒng)、面部特征、眼部等所表現(xiàn)出的MFS特征性癥狀進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)分，總分20分，≥7分認(rèn)為有參考診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

本組59例患兒中，12例確診為MFS，其中男6例，女6例，年齡3個(gè)月～12歲，5例存在家族史，7例為散發(fā)病例；6例診斷為潛在MFS，其中男3例，女3例，年齡4個(gè)月～13歲，6例均存在家族史。上述18例MFS及潛在MFS患兒的體格檢查、臨床表現(xiàn)及系統(tǒng)評(píng)分見表1。

18例中，4例存在主動(dòng)脈竇部增寬，11例存在主動(dòng)脈竇部擴(kuò)張，1例合并主動(dòng)脈瓣輕度反流，2例合并肺動(dòng)脈竇部擴(kuò)張。8例二尖瓣受累，5例二尖瓣脫垂并中—重度反流，5例三尖瓣受累。1例患兒同時(shí)存在二尖瓣及三尖瓣脫垂而接受二尖瓣成形術(shù)(圖1)；1例合并室間隔缺損而接受室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)。超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果見表2。

3 討論

MFS是因先天性中胚葉發(fā)育不良所致的常染色體顯性遺傳疾病，致病基因FBN1突變影響微纖維聚合，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)彈力纖維穩(wěn)定性下降[10]。MFS主動(dòng)脈病變常于幼年起始于主動(dòng)脈竇部，約70%～80% MFS患者可表現(xiàn)為主動(dòng)脈竇部擴(kuò)張，且男性居多[11]。本組患兒主動(dòng)脈竇部增寬及擴(kuò)張發(fā)生率為83.33%(15/18)，與既往研究[12]報(bào)道相符。當(dāng)主動(dòng)脈竇部擴(kuò)張至5 cm以上時(shí)，擴(kuò)張速度將進(jìn)一步增快，發(fā)生升主動(dòng)脈夾層或破裂的危險(xiǎn)性進(jìn)一步增加，需要手術(shù)治療；且主動(dòng)脈竇部擴(kuò)張常導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣葉對(duì)合不良而引起主動(dòng)脈瓣反流[13]。主動(dòng)脈內(nèi)徑擴(kuò)張速度每年增長(zhǎng)超過5%時(shí)易引起心臟并發(fā)癥，故監(jiān)測(cè)主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑對(duì)MFS患兒預(yù)后評(píng)估及制定治療策略有重要價(jià)值[14]。

二尖瓣病變可見于約12%～88% MFS患者，各研究[12,15-16]間數(shù)據(jù)差異較大，可能因?yàn)榧韧芯课磁懦獍昝摯咕C合征、Loeys-Dietz綜合征等其他與MFS臨床表現(xiàn)相似的疾病，且各中心的瓣膜脫垂評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同[17]。二尖瓣脫垂和反流常發(fā)生于主動(dòng)脈竇部增寬之前，常見二尖瓣病變?yōu)槎獍臧戥h(huán)擴(kuò)張、瓣葉及相連腱索黏液樣變性、腱索冗長(zhǎng)等[18]。本組嚴(yán)格按照2010修訂版Ghent標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行診斷，發(fā)現(xiàn)8例(8/18，44.44%)二尖瓣松散、瓣葉增厚，5例二尖瓣脫垂，其中2例為二尖瓣前葉脫垂、3例為二尖瓣前葉及后葉脫垂，與Faivre等[19]的結(jié)果近似。本組合并二尖瓣脫垂的患兒中，4例為女童，1例為男童，提示MFS女童發(fā)生二尖瓣脫垂的可能性更大；但也有學(xué)者[20]指出MFS是否合并二尖瓣脫垂與性別及年齡無關(guān)，故對(duì)MFS合并二尖瓣脫垂的流行病學(xué)尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。本組1例二尖瓣脫垂患兒同時(shí)合并三尖瓣脫垂，經(jīng)小兒心臟外科評(píng)估后行二尖瓣成形術(shù)。與其他病因?qū)е碌亩獍昝摯共煌?，MFS常引起二尖瓣前后葉同時(shí)脫垂，且易合并感染性心內(nèi)膜炎，需要早期手術(shù)干預(yù)治療[1,11]。對(duì)表現(xiàn)為馬凡樣體征的患兒，行超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)不僅應(yīng)注意主動(dòng)脈根部，更應(yīng)該從至少2個(gè)不同的切面評(píng)估二尖瓣和三尖瓣情況。

表1 MFS及潛在MFS患兒體格檢查、臨床表現(xiàn)及系統(tǒng)評(píng)分情況

注：面部特征(+)表現(xiàn)為長(zhǎng)形頭顱、眼窩內(nèi)陷、眼裂下斜、頜后縮

表2 MFS及潛在MFS患兒超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果

注：FMV：二尖瓣松散、瓣葉增厚；MVP：二尖瓣脫垂；MR：二尖瓣反流；FTV：三尖瓣松散、瓣葉增厚；TVP：三尖瓣脫垂；TR：三尖瓣反流；PD：肺動(dòng)脈竇部擴(kuò)張；ARD：主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑；AR：主動(dòng)脈瓣反流

圖1 患兒(序號(hào)5)女，3歲，MFS，二尖瓣成形術(shù)后 A.左心室長(zhǎng)軸切面示主動(dòng)脈竇部擴(kuò)張，內(nèi)徑33 mm，Z=9.32； B.胸骨旁四腔心切面示二尖瓣環(huán)回聲增強(qiáng)(箭)，二尖瓣及三尖瓣瓣葉增厚、冗長(zhǎng)、松散，三尖瓣隔葉瓣體收縮期脫向右心房側(cè)； C.胸骨旁四腔心切面示三尖瓣少量反流； D.四腔心切面示二尖瓣少量反流 (ARD：主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑；AAO：升主動(dòng)脈；LA：左心房；RA：右心房；LV：左心室；RV：右心室；TR：三尖瓣反流；MR：二尖瓣反流)

本組2例患兒合并肺動(dòng)脈竇部擴(kuò)張，但肺動(dòng)脈擴(kuò)張并非MFS的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。MFS也可合并其他先天性心臟病，4%～6%可合并先天性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉或房間隔缺損，但單純合并室間隔缺損者較少見[21]。本組僅1例患兒合并室間隔缺損。

提高M(jìn)FS患兒生存率依靠早期診斷、治療，并預(yù)防心血管并發(fā)癥。研究[22]發(fā)現(xiàn)，對(duì)MFS患兒應(yīng)盡早給予口服β受體阻滯劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物，有助于減慢主動(dòng)脈擴(kuò)張程度、延緩病情進(jìn)展，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)，以提高生存率。本組全部患兒心室收縮及舒張功能均正常，心功能穩(wěn)定，故目前無需手術(shù)干預(yù)治療，但必須重視后續(xù)超聲心動(dòng)圖規(guī)律復(fù)查。

本研究的局限性：研究樣本量較?。辉u(píng)估參數(shù)較少，后期將對(duì)患兒心臟整體收縮及舒張功能進(jìn)行評(píng)估；需定期隨訪，明確患兒心臟結(jié)構(gòu)變化演變與年齡的關(guān)系。