楊麗萍 胡楊雪 徐婷 張吉 李海寧 楊娟 王振海

作者單位：750004 寧夏醫(yī)科大學(xué)〔楊麗萍(現(xiàn)工作于川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)、胡楊雪、徐婷、張吉、李海寧、楊娟〕；750004 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心(王振海)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種針對NMDA受體GluN1亞基的IgG抗體相關(guān)聯(lián)的自身免疫性腦炎，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)被大量抗體分泌細胞浸潤，相關(guān)抗體改變靶抗原的結(jié)構(gòu)或功能，進而導(dǎo)致患者發(fā)病。抗體去除后其病理改變可逆，因此一般情況下免疫治療對其有效[1]。抗NMDAR腦炎約占全部自身免疫性腦炎的80%左右，2007年由Dalmau首次報道。本文回顧性分析9例抗NMDAR腦炎的臨床特點，旨在提高臨床對抗NMDAR腦炎的認識。

1 對象和方法

1.1觀察對象收集2015-10—2017-10寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院確診的抗NMDAR腦炎9例?；颊咴\斷符合2017年中國自身免疫性腦炎診治專家共識[2]。

1.2方法回顧性分析9例患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)及預(yù)后〔以出院時改良Rankin評分(mRS)評估患者的療效，mRS評分≤2為預(yù)后良好，>2分為預(yù)后不良〕等。患者血清及腦脊液免疫性腦炎相關(guān)抗體均由北京協(xié)和醫(yī)院或北京海思特臨床檢驗所檢測。

2 結(jié)果

2.1一般情況9例患者中男2例、女7例，年齡16～47歲，平均(27.9±11.7)歲，其中3例年齡小于18歲。6例急性起病，3例亞急性起病。

2.2臨床表現(xiàn)病程中8例患者出現(xiàn)發(fā)熱，其中高熱4例。7例出現(xiàn)精神癥狀，其中3例存在行為異常(隨地小便，無目的行走、反復(fù)扎-解頭發(fā))；7例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，以全身強直陣攣發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作常見；6例出現(xiàn)頭痛，單側(cè)或雙側(cè)顳葉間斷頭痛多見，性質(zhì)多變，可伴頭暈；5例出現(xiàn)言語障礙，其中2例為發(fā)作性運動性失語(病例2、8)，1例言語不清伴語速減慢，語調(diào)減低(病例1)。具體結(jié)果見表1。

2.3實驗室檢查8例患者血液及腦脊液抗NMDAR抗體均陽性，1例(病例2)腦脊液抗NMDAR抗體陽性，血液抗NMDAR抗體陰性，1例(病例1)抗NMDAR和AQP4抗體雙陽性。5例轉(zhuǎn)氨酶升高，4例低鈉血癥，3例甲狀腺功能減退(病例1、3、5)，2例甲狀腺球蛋白及甲狀腺過氧化物酶抗體陽性(病例5、8)，1例抗鏈球菌溶血素O(ASO)陽性(病例2)，1例抗腎小球基底膜抗體(GBM)陽性(病例3)，1例可提取性核蛋白抗體SSA、RO陽性(病例8)。3例腫瘤標記物升高(表2)，其中1例術(shù)中病理明確為卵巢非成熟畸胎瘤(圖1)，余2例影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明確腫瘤。

表1 9例抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)

注：NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體，圖1～3、表2同

圖 1 NMDAR腦炎患者(病例6)病理檢查顯示未成熟卵巢畸胎瘤(Ⅱ級，×100倍)

2.4EEG檢查8例患者行腦電圖(EEG)檢查均發(fā)現(xiàn)異常，以背景慢波改變多見，3例發(fā)現(xiàn)癲癇波，1例可見大量δ刷(表2)。

2.5MRI檢查7例患者行顱腦MRI檢查，結(jié)果顯示Flair高信號5例，病變部位主要累及皮質(zhì)(3例)、皮質(zhì)下層(2例)、雙顳葉內(nèi)側(cè)(2例)、腦干(2例)，1例(病例2)發(fā)病初期頭顱MRI無異常，2周后出現(xiàn)嗜睡復(fù)查MRI考慮雙枕葉后部炎性病灶伴左枕葉少量出血(圖2-3)。具體結(jié)果見表2。

2.6腦脊液檢查4例患者腦脊液壓力升高，5例正常，7例腦脊液白細胞數(shù)輕度升高，以淋巴細胞升高為主(5例)，但也可出現(xiàn)混合細胞學(xué)改變(2例)，蛋白及氯化物基本正常(表3)。

表2 9例抗NMDAR腦炎患者輔助檢查、治療及預(yù)后

注：EEG：腦電圖；IVIG：大劑量丙種球蛋白靜脈注射；mRS：改良Rankin評分；激素：糖皮質(zhì)激素

圖 2 抗NMDAR腦炎患者(病例1)頭顱及頸椎MRI(2016-03)結(jié)果示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)Flair高信號，右側(cè)重(A)，延髓、C4-5、C7-8水平脊髓內(nèi)異常信號(B)，2016-12復(fù)查MRI結(jié)果示雙側(cè)顳葉異常信號較前擴大(C)，延髓、C1-T4水平脊髓內(nèi)長節(jié)段異常信號(D)

圖 3 抗NMDAR腦炎患者(病例3)出現(xiàn)嗜睡癥狀時腦MRI檢查顯示左枕葉后部Flair混雜信號，以高信號為主，右枕后Flair高信號(A)，3個月后復(fù)查結(jié)果顯示雙枕葉后部異常信號較前范圍縮小(B)

病例編號顱內(nèi)壓(mmH2O)白細胞(×106/L)淋巴細胞(%)單核細胞(%)中性粒細胞(%)病例11309590100病例2200228846病例3130529640病例41751928990病例51505---病例61371056422病例7215629190病例82205---病例92173570524

注：1 mmH2O=9.8×10-3kPa；-：正常

2.7治療及預(yù)后所有患者均給予免疫治療，出院時預(yù)后不佳者3例，預(yù)后良好者6例，預(yù)后不佳組較預(yù)后良好組腦脊液細胞數(shù)多、淋巴細胞比例高。1例死亡患者抗NMDAR抗體及AQP4抗體雙陽性，伴有廣泛脫髓鞘病變。結(jié)果見表2。

3 討論

一項432例抗NMDAR腦炎的Meta分析結(jié)果顯示，患者平均年齡22歲，68%為女性，21%患有腫瘤，其中78%為卵巢畸胎瘤[3]。卵巢畸胎瘤含有成熟或未成熟的表達NMDA受體的神經(jīng)元[4-5]，是女性抗NMDAR腦炎患者的典型并發(fā)癥。Tachibana等[6]研究發(fā)現(xiàn)NMDAR除存在于卵巢畸胎瘤外，亦存在于正常的卵母細胞，卵子表達的NMDAR對疾病特異性IgG有很強的親和力，這是年輕女性易患此病的原因。

關(guān)于抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制，除前文提到的腫瘤外，目前已證實單純皰疹病毒及水痘帶狀皰疹病毒等感染也可誘發(fā)抗NMDAR抗體生成?？购丝贵w和甲狀腺抗體陽性者較非陽性者更易發(fā)病，提示該病還與自身免疫機制異常有關(guān)[7]。

26%～70%的抗NMDAR腦炎存在前驅(qū)癥狀，包括發(fā)熱(73.7%)、頭痛(68.4%)、消化道癥狀及上呼吸道感染[8]。本組患者發(fā)熱、頭痛為最常見前驅(qū)癥狀，大部分患者出現(xiàn)類似于病毒感染樣的前驅(qū)癥狀。成年患者多以精神癥狀、近記憶減退、言語障礙起病，兒童多以癲癇發(fā)作、肌張力障礙起病[3]。本組3例18歲以下患者均以癲癇發(fā)作起病，18歲以上多以精神癥狀、言語障礙起病，病例6和病例8在病程中多次出現(xiàn)苦笑。Lizuka等[9]曾報道抗NMDAR腦炎患者可出現(xiàn)這種苦笑表情。

抗NMDAR腦炎EEG多異常，常以局灶性或彌漫性背景慢波改變?yōu)橹?，極端δ刷、短暫節(jié)律性放電(BRDs)和枕部間歇性節(jié)律性三角洲活動(OIRDAs)對該病具有診斷意義[10]。NMDAR可在海馬、腦干、新皮層等大腦許多區(qū)域中表達，這可解釋本研究中5例頭顱MRI異?；颊哂跋駥W(xué)好發(fā)部位的原因。

抗NMDAR腦炎需要與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、代謝與中毒性疾病、橋本腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病等相鑒別[2]。原因不明的臨床擬診的病毒性腦炎中約有20%為抗NMDAR腦炎[11]。本研究中5例患者腦脊液白細胞輕度升高，以淋巴細胞為主，與病毒性腦炎相似。2例患者合并橋本腦病，1例(病例5)表現(xiàn)為頭暈頭痛、視物成雙、面部麻木、張口咀嚼略費力，查體可見動眼神經(jīng)麻痹，垂直及水平眼震；1例(病例8)表現(xiàn)為發(fā)作性運動性失語及精神癥狀、癲癇發(fā)作等。橋本腦病的發(fā)病機制為抗a-烯醇化酶抗體及抗神經(jīng)元抗體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)及甲狀腺組織存在共同的抗原，表明橋本腦病與自身免疫性腦炎具有相似的發(fā)病機制。目前，關(guān)于橋本腦病能否獨立成為一種疾病還存在爭議。根據(jù)2017年中國自身免疫性腦炎專家共識，橋本腦病如果同時存在抗神經(jīng)元表面蛋白抗體，可以視為確診的自身免疫性腦炎。橋本腦病女性好發(fā)(80%)，波動性神經(jīng)癥狀是該病典型的臨床表現(xiàn)。一項關(guān)于121例橋本腦病的研究發(fā)現(xiàn)，36%的患者可出現(xiàn)發(fā)作性意識障礙，但出現(xiàn)發(fā)作性言語不清的報道仍少見[12]。因此，需要注意的是，當抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀波動時，應(yīng)進一步完善甲狀腺功能檢測及甲狀腺B超等相關(guān)檢查以明確是否存在甲狀腺疾病。病例9腦脊液呈混合細胞改變，葡萄糖降低，病初誤診為結(jié)核性腦膜腦炎。目前臨床上關(guān)于類似于結(jié)核性腦膜腦炎的抗NMDAR腦炎非常少見，此類患者常常是給予抗結(jié)核治療效果不佳后才考慮到自身免疫性腦炎的可能，免疫治療對該病有效[13]。也有結(jié)核性腦膜炎合并抗NMDAR腦炎的報道[14]，目前尚不清楚結(jié)核桿菌能否誘發(fā)抗NMDAR抗體生成。

本研究結(jié)果提示，抗NMDAR腦炎患者易出現(xiàn)肝功能損害(5例)、深靜脈血栓并肺栓塞(2例)，多在病程中后期出現(xiàn)，這可能與糖皮質(zhì)激素(簡稱“激素”)、抗癲癇藥物及免疫球蛋白的使用有關(guān)。因此，病程中應(yīng)注意保肝治療和預(yù)防靜脈血栓形成，但目前尚無針對嚴重癱瘓的自身免疫性腦炎患者是否應(yīng)該使用抗凝治療的研究數(shù)據(jù)。

81%的抗NMDAR腦炎預(yù)后良好，由于NMDA抗體和受體的特異性結(jié)合致受體交聯(lián)和內(nèi)化，為可逆性改變[15]。影響預(yù)后的因素包括不自主運動[16]、中樞性低通氣[16]、脫髓鞘病變[17]、多重自身抗體[17]、治療延遲[18]、缺乏重癥監(jiān)護室支持條件[18]、腦脊液細胞增多及淋巴細胞比例升高[3]，但也有研究表明腦脊液細胞數(shù)對預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)影響[16]。本組患者中，預(yù)后不良者腦脊液細胞數(shù)增多及淋巴細胞比例升高。Titulaer等[17]通過分析691例抗NMDAR腦炎患者發(fā)現(xiàn)，至少有4例患者合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)和水通道蛋白4(AQP4)抗體，并伴有脫髓鞘病變，這些患者與單純的抗NMDAR腦炎相比，神經(jīng)功能損害更重，容易復(fù)發(fā)，更需要強化免疫治療。本組患者病例1抗NMDAR及AQP4抗體雙陽性，并伴有脫髓鞘病變，病程長，表現(xiàn)為緩解-復(fù)發(fā)，反復(fù)多次住院，累計住院159d，最終因呼吸衰竭死亡。

綜上，本研究結(jié)果顯示，抗NMDAR腦炎好發(fā)于青年女性，可合并橋本腦病，應(yīng)注意與病毒性腦炎、結(jié)核性腦膜腦炎、橋本腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等疾病相鑒別。腦脊液細胞數(shù)增多及淋巴細胞比例升高、脫髓鞘病變、多重自身抗體陽性可能提示患者預(yù)后不佳。該病病程中后期容易合并深靜脈血栓形成，嚴重癱瘓且需大劑量激素或免疫球蛋白治療者是否應(yīng)使用抗凝治療還有待進一步研究。