李鑫 劉雅婷 劉光耀 王蕾 武國(guó)德 吳闖 原鉑堯 王滿俠

作者單位：730000蘭州大學(xué)第二醫(yī)院：神經(jīng)內(nèi)科(李鑫、王蕾、武國(guó)德、原鉑堯、王滿俠)，腫瘤內(nèi)科(劉雅婷)，放射科(劉光耀、吳闖)

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種以自身體液免疫介導(dǎo)主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)以視神經(jīng)炎(optic neuritis)與長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)反復(fù)發(fā)作為特征，多見(jiàn)于亞洲青年女性，具有很高的復(fù)發(fā)性及致殘率。80%～90%視神經(jīng)脊髓炎患者呈反復(fù)視神經(jīng)和脊髓炎發(fā)作的復(fù)發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎(relapsing neuromyelitis optica，RNMO)。自19世紀(jì)首次報(bào)道以來(lái)，NMO一直被認(rèn)為是多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的亞型，隨著特異性水通道蛋白-4(AQP4)抗體的發(fā)現(xiàn)，NMO逐漸成為一種獨(dú)立于MS的疾病。RNMO與MS在疾病早期臨床表現(xiàn)類似難以鑒別，尤其與復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)難以鑒別，但是兩者的病理生理、發(fā)病機(jī)制及治療方面存在較大差異，因此兩者早期的鑒別診斷尤為重要?，F(xiàn)有研究顯示，RRMS病灶通常是垂直于側(cè)腦室、累及U形纖維的孤立近皮質(zhì)病灶及卵圓形/圓形孤立的皮層病變，而RNMO通常是廣泛的大腦半球、側(cè)腦室周的室管膜周及延髓極后區(qū)病變，也可導(dǎo)致皮層區(qū)域結(jié)構(gòu)的萎縮[1]。常規(guī)磁共振(MRI)序列對(duì)兩者皮層病變鑒別存在困難。近年來(lái)MRI技術(shù)有較大發(fā)展，其中MRI雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(double inversion recovery sequence，DIR)序列通過(guò)抑制腦脊液的信號(hào)和大腦白質(zhì)的信號(hào)，增加了顯示灰質(zhì)病變的敏感度，可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI序列難以探測(cè)的皮質(zhì)病變，DIR與三維采集相結(jié)合形成的3D-DIR序列，進(jìn)一步提高了病灶的空間分辨力和對(duì)比分辨力?；谏鲜銮闆r，本文作者收集蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘患者數(shù)據(jù)庫(kù)中的RNMO、RRMS患者影像資料，以3D-DIR序列分析RNMO及RRMS影像特點(diǎn)并探討3D-DIR的診斷價(jià)值，以期為今后更好地對(duì)其規(guī)范化的鑒別診斷、療效評(píng)估及預(yù)后判斷提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1觀察對(duì)象選取2015-02-28—2017-02-28期間蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘患者數(shù)據(jù)庫(kù)中確診的RNMO患者22例，其中，男4例、女18例，年齡19～52歲，平均年齡(28.4±6.3)歲，病程4個(gè)月～7年，中位數(shù)25個(gè)月，四分位數(shù)間距為27個(gè)月；入組標(biāo)準(zhǔn)均符合Wingerchuk等[2]推薦的RNMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)且包含完整臨床基線資料及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的影像數(shù)據(jù)。確診的MS患者22例，男4例、女18例，年齡16～48歲，平均年齡(22.4±3.9)歲，病程9個(gè)月～11年，中位數(shù)34個(gè)月，四分位數(shù)間距為41個(gè)月；入組標(biāo)準(zhǔn)均符合多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)(2014版)[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)且符合Lublin和Reingold[4]提出的RRMS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并包含完整臨床基線資料及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的影像數(shù)據(jù)。

另選擇于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院年齡性別匹配的健康體檢者22名作為健康對(duì)照(對(duì)照組)，其中男4名、女18名，年齡24～55歲，平均年齡(18.4±4.2)。入組志愿者均無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)病史且神經(jīng)系統(tǒng)查體正常。本研究所有受試者均得到本人和(或)親屬的知情同意。

1.2方法

1.2.1MRI檢查方法：所有患者進(jìn)行腦常規(guī)掃描。參數(shù)如下：橫軸位T2WI，重復(fù)時(shí)間(repetition time，TR) 4000 ms，回波時(shí)間(echo time，TE) 90 ms; 橫軸位 T1WI，TR 2000 ms，TE 20 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間(inversion time， IT) 800 ms; 橫軸位 T2FLAIR，TR 8000 ms，TE 81 ms，IT 2500 ms; 橫軸位DWI，TR 2521 ms; 矢狀位T2WI，TR 4000 ms，TE 90 ms。以上序列層數(shù)均為18層，層厚為5.0 mm，視野(field of view，F(xiàn)OV) 230 mm×230 mm，層間隔是1 mm。3D矢狀位 DIR序列： TR 5500 ms，TE 281 ms，IT 2550 ms，IT 450 ms，激勵(lì)次數(shù)為1，F(xiàn)at suppression 為SPIR，F(xiàn)at sat.mode為 Strong，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，PAT mode為GRAPPA，加速因子為2，體素大小為1.2 mm×1.2 mm×1.2 mm，層厚1.2 mm，層間隔0，掃描時(shí)間為6 min 50 s。3D-T1WI采用快速場(chǎng)回波(TFE)序列進(jìn)行矢狀位掃描，自左向右采集，獲得170幅連續(xù)的全腦高分辨率解剖圖像。掃描參數(shù)如下：TR=8.1 ms，TE=3.7 ms，IT= 450 ms，翻轉(zhuǎn)角(flip angle， FA)=8°，層厚=1.0 mm，間隔=0 mm，矩陣=256×256；FOV=240 mm×240 mm；體素大小= 1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm。

1.2.2觀察項(xiàng)目及圖像處理：所有患者進(jìn)行常規(guī)頭部MRI掃描后，進(jìn)行頭部 3D-DIR掃描。圖像先行橫軸位重建，層厚為5.0 mm，層間隔為1.0 mm，重建后的圖像盡量與常規(guī)掃描圖像匹配。MRI資料由作者醫(yī)院影像科具備5年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的兩名主治醫(yī)師資質(zhì)以上的醫(yī)生進(jìn)行分析。

通過(guò)雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列評(píng)價(jià)皮層病灶的數(shù)目，應(yīng)用Freesurfer三維T1快速回波序列來(lái)評(píng)價(jià)皮層厚度，比較各個(gè)組大腦皮層厚度情況。皮層厚度，指腦皮層表面上頂點(diǎn)間的最短距離。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理運(yùn)用SPSS 21軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。三組間比較及組間兩兩比較均采用單因素方差分析(ANOVA)。顯著性水平均為0.05。

2 結(jié)果

2.1三組皮層病變發(fā)現(xiàn)情況比較各組不同檢測(cè)情況下檢出人數(shù)見(jiàn)表1。常規(guī)MRI T2、Flair序列下，RRMS患者皮層病變出現(xiàn)率為27.27%，而對(duì)照組和RNMO均未見(jiàn)皮層病變。DIR序列下RNMO病例(圖1)與健康對(duì)照組均未見(jiàn)皮層病變，而22例RRMS的皮層病變出現(xiàn)率為81.82%(圖2)。通過(guò)雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列三維重建顯示RRMS患者存在嚴(yán)重的皮層病變(90.91%)，通過(guò)freesurfer軟件三維重建的皮層區(qū)病灶分布更為明顯(圖3)，所有RRMS患者均存在皮層病變(100%)，而RNMO組和對(duì)照組未見(jiàn)皮層病變。

表1 不同檢查序列中三組存在皮層病變患者人數(shù)比較〔n=22，n(%)〕

圖 1 1例21歲女性RNMO患者腦MRI DIR序列表現(xiàn)：未見(jiàn)皮層病灶 圖 2 1例26歲女性RRMS患者腦MRI DIR序列表現(xiàn)：可見(jiàn)點(diǎn)狀高信號(hào)病灶

2.2三組皮層厚度比較具體結(jié)果見(jiàn)表2。與對(duì)照組比較，RNMO患者的額顳交界區(qū)(P<0.001)、枕葉下區(qū)(P<0.001)、頂葉下區(qū)(P<0.001)以及距狀回(P=0.001)的皮層厚度變薄(P<0.05)，其余區(qū)域的皮層厚度的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組比較，RRMS患者除枕極無(wú)明顯區(qū)別(P=0.609)之外，大腦其他部位的皮層厚度均變薄(P<0.05)。與RRMS組比較，除枕極(P=0.061)、枕葉中區(qū)(P=0.121)、枕葉上區(qū)(P=0.112)、中央前回(P=0.108)、中央后回(P=0.110)及距狀回(P=0.293)的皮層厚度無(wú)變化之外，RNMO組的其他腦區(qū)均變薄(均P<0.05)。

圖 3 RNMO與RRMS患者DIR序列及三維重建圖像的比較：RNMO患者影像無(wú)皮層病變(freesurfer軟件三維重建圖像中綠色部分為基礎(chǔ)信號(hào)所致)；RRMS患者DIR序列顯示存在嚴(yán)重的皮層病變，通過(guò)3D-DIR序列顯示RRMS患者的皮層病變更為明顯，通過(guò)freesurfer軟件三維重建可見(jiàn)皮層及皮層下區(qū)病灶分布廣泛(圖中綠色部分為病灶)

組別額極額葉上中下額顳交界區(qū)顳葉上中下顳枕交界區(qū)RNMO2.70±0.222.79±0.272.59±0.222.59±0.232.72±0.292.83±0.272.91±0.432.97±0.322.61±0.17RRMS2.18±0.292.19±0.252.08±0.332.18±0.242.23±0.332.12±0.312.34±0.412.54±0.312.12±0.26對(duì)照組2.74±0.162.83±0.212.68±0.192.67±0.212.93±0.222.84±0.232.92±0.213.02±0.222.62±0.18F值107.598152.06292.635118.45198.669118.38252.44252.071120.612P值0.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.000F1值1.4621.1347.7951.22825.4520.0600.0383.7800.059P1值0.2330.2930.0080.2740.0000.8080.8470.0590.809F2值180.411266.509175.049169.151188.399203.95490.058115.828148.323P2值0.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.000F3值113.648186.59892.405163.56667.876144.36158.12351.779171.844P3值0.0030.0000.0000.0000.0090.0030.0040.0050.009組別枕極枕葉上中下頂葉上下中央前回中央后回距狀回旁中央回RNMO2.13±0.352.13±0.332.73±0.232.12±0.172.32±0.272.47±0.222.29±0.272.32±0.221.92±0.422.07±0.32RRMS2.12±0.332.04±0.242.52±0.251.98±0.271.98±0.261.90±0.222.15±0.281.80±0.282.01±0.421.66±0.33對(duì)照組2.15±0.222.16±0.182.76±0.152.34±0.212.34±0.212.73±0.292.34±0.202.33±0.242.16±0.322.14±0.25F值4.0454.84325.90541.23447.005144.8879.52293.3905.31945.531P值0.0220.0110.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0070.000F1值10.4321.3340.76044.4320.299214.0941.4240.08911.7121.699P1值0.0020.2550.3880.0000.5870.0000.2390.7670.0010.200F2值0.26616.62555.83367.36582.18712.63618.492129.7554.92683.302P2值0.6090.0000.0000.0000.0000.0010.0000.0000.0320.000F3值3.7182.67626.8699.77164.968236.1928.295121.8681.11448.562P3值0.0610.1120.1210.0030.0000.0000.1080.1100.2930.001

注：RNMO：復(fù)發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎;RRMS：緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化;F值、P值為三組間比較所得；F1值、P1值為RNMO組與對(duì)照組比較所得；F2值、P2值為RRMS組與對(duì)照組比較所得；F3值、P3為RNMO組與RRMS組比較所得

3 討論

MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫病，最常累及的部位為腦室周圍白質(zhì)、脊髓、腦干和小腦，主要臨床特點(diǎn)為散在分布的多病灶與病程中呈現(xiàn)的緩解復(fù)發(fā)，具有癥狀和體征的空間多發(fā)性和病程的時(shí)間多發(fā)性[2]。NMO是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。NMO的病因主要與AQP4抗體相關(guān)，是不同于MS的獨(dú)立疾病，常于青壯年起病，女性居多，復(fù)發(fā)率及致殘率高[3]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)NMO主要由于AQP4抗體攻擊少突膠質(zhì)細(xì)胞而致病，補(bǔ)體激活在整個(gè)發(fā)病過(guò)程中起著重要作用[5]。而炎性反應(yīng)貫穿了MS發(fā)病的不同階段及斑塊的不同類型[6]。Bogdan等認(rèn)為局部血管周圍腦膜炎及彌漫性腦膜炎在早期MS的發(fā)病中起著重要作用。炎性反應(yīng)從腦膜及蛛網(wǎng)膜下腔延伸到皮層、皮層下，繼而到深部白質(zhì)，引起繼發(fā)性髓鞘脫失及神經(jīng)退行性變。發(fā)病機(jī)制的差異導(dǎo)致兩者治療方式的不同，MS穩(wěn)定期以免疫調(diào)節(jié)劑為主而NMO以免疫抑制劑為主。治療不及時(shí)及治療方式的不當(dāng)可能會(huì)促進(jìn)疾病的惡化甚至復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致失明、截癱。因此在治療前準(zhǔn)確地鑒別兩者對(duì)于患者治療方案選擇及預(yù)后有著重要的意義[7]。NMO復(fù)發(fā)頻率顯著高于經(jīng)典型MS，尤其是其亞型RNMO在疾病早期即呈叢集性復(fù)發(fā)，1年復(fù)發(fā)率為60%，3年復(fù)發(fā)率可高達(dá)90%[8]。而75%～80%MS的臨床亞型是RRMS，其特征是有明確的急性復(fù)發(fā)史，而后神經(jīng)功能逐漸恢復(fù)到發(fā)作前的水平，或在此基礎(chǔ)上又遺留新的輕度神經(jīng)功能缺陷，且兩次發(fā)作期間疾病無(wú)進(jìn)展。兩者在病程早期均出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能缺損，且存在復(fù)發(fā)傾向，因此通過(guò)臨床表現(xiàn)進(jìn)行兩者的早期鑒別存在困難。NMO病變多分布于室管膜周圍AQP4高表達(dá)區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等。MS累及腦實(shí)質(zhì)更加常見(jiàn)，主要累及腦室旁、近皮質(zhì)、幕下3個(gè)典型區(qū)域，同時(shí)也可累及胼胝體及皮層[9]。在MS中，RRMS與RNMO在疾病早期臨床表現(xiàn)更為類似難以鑒別。因此通過(guò)影像學(xué)觀察患者是否存在皮層病灶以及皮層區(qū)域是否發(fā)生萎縮等結(jié)構(gòu)改變似乎可以成為鑒別兩者的手段，但是MRI常規(guī)序列無(wú)法準(zhǔn)確顯示皮層內(nèi)病灶及皮層萎縮程度。

DIR是1994年Redpath等[10]首先將其應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的MRI檢查中，它包括兩個(gè)不同的反轉(zhuǎn)脈沖，通過(guò)選擇合適的反轉(zhuǎn)時(shí)間可以同時(shí)抑制腦脊液和全部腦白質(zhì)的信號(hào)，從而使大腦灰質(zhì)顯示更加清楚，皮層病變更容易顯示。Wolter等[11]的研究也表明在1.5 T和3.0 T MR上該序列發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)內(nèi)及灰質(zhì)內(nèi)病變的敏感性比質(zhì)子加權(quán)像(proton density weighted image，PDWI)、T2加權(quán)像(T2 weighted image，T2WI)和T1加權(quán)像(T1 weighted image，T1WI)MR序列都要高。同時(shí)DIR序列可以通過(guò)調(diào)整灰白質(zhì)的對(duì)比度，從而顯示MRI常規(guī)序列無(wú)法顯示的皮層內(nèi)病灶[12]。對(duì)于大腦皮層，只有高分辨力、超薄層厚的圖像才能清晰顯示其組織結(jié)構(gòu)，因此三維數(shù)據(jù)采集的效果顯著優(yōu)于二維采集。同時(shí)3D序列采集可以減少灰質(zhì)的部分容積效應(yīng)，從而準(zhǔn)確地評(píng)估皮層病變的體積。Morimoto等[13]通過(guò)三種3D序列(DIR、FLAIR、T2WI)和兩種2D序列(FLAIR和T2WI)的對(duì)照研究表明3D-DIR序列發(fā)現(xiàn)前額葉白質(zhì)內(nèi)異常信號(hào)的敏感性比另外兩種序列均高。Jeron等[14]研究證實(shí)3D-DIR序列可以發(fā)現(xiàn)更多的灰質(zhì)內(nèi)病變，其中發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)內(nèi)病變的敏感性比3D-FLAIR和標(biāo)準(zhǔn)的T2WI都高，3D-DIR與3D-FLAIR相比，敏感性提高約152%，與T2WI序列相比，發(fā)現(xiàn)敏感性提高約500%，可以更好地區(qū)分混合性的灰-白質(zhì)病變、近皮層的病變及純皮質(zhì)內(nèi)的病變。Calabrese等[15]采用3D-DIR對(duì)復(fù)發(fā)緩解型MS、NMO、正常志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)66.7%的RRMS患者有皮層病變而所有的NMO患者均沒(méi)有皮層病變。這也與本研究結(jié)果基本一致，納入本試驗(yàn)中的RRMS患者通過(guò)DIR序列觀察到皮層病變出現(xiàn)率81.82%，而RNMO病例均未見(jiàn)皮層病變，通過(guò)freesurfer軟件三維重建顯示RRMS患者的皮層區(qū)病灶分布更為明顯。與健康人比較，RNMO患者的中央前回、中央后回、距狀回的皮層厚度輕度減少，其余區(qū)域的皮層厚度未見(jiàn)明顯萎縮，可能與NMO視覺(jué)通路前部炎性反應(yīng)所繼發(fā)的軸突退行性改變有關(guān)。MS患者皮質(zhì)萎縮的可能機(jī)制是炎性反應(yīng)的直接損害、繼發(fā)于白質(zhì)軸索損傷導(dǎo)致逆行性軸突變性以及神經(jīng)元線粒體功能減退導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡[16]。MS軟腦膜下皮層區(qū)域的廣泛脫髓鞘稱為“全面性軟腦膜下皮層脫髓鞘(general cortical subpial demyelination，GSD)”。GSD多見(jiàn)于MS早期患者及重癥患者。本研究也證實(shí)RRMS的全腦皮層均出現(xiàn)不同程度的萎縮。Sailer等[17]測(cè)量活體大腦皮質(zhì)厚度，20例臨床確診的MS患者皮質(zhì)平均厚度為(2.30±0.14)mm，而15名年齡匹配的健康人為(2.48±0.11)mm，早期階段MS患者大腦皮質(zhì)厚度下降主要在顳、額區(qū)，特別是顳上回、額上回和額中回；晚期階段MS患者存在皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)局限性變薄。本研究通過(guò)freesurfer軟件三維重建后發(fā)現(xiàn)RRMS與RNMO比較，顳葉、額極、頂葉以及腦葉交界區(qū)等廣泛區(qū)域的皮層厚度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)RRMS以及RNMO患者組均未出現(xiàn)中央前回皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)變薄，可能與納入患者年齡較輕有關(guān)。

綜上所述，RNMO與RRMS雖然早期臨床存在鑒別困難，但通過(guò)3D-DIR測(cè)量皮質(zhì)厚度、發(fā)現(xiàn)皮層灰質(zhì)病變，觀察到RRMS在疾病早期階段皮層病灶與廣泛的皮層萎縮，而RNMO無(wú)皮層病灶以及皮層萎縮輕微且局限。因此3D-DIR有可能為兩者疾病的鑒別提供了可行且有效的方法。