王 兵 白 梅 杜麗娟

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)為常見慢性氣道疾病，患病率和病死率居高不下。該病多發(fā)于40歲以上人群，以持續(xù)氣流受限為主要特征，患者多表現(xiàn)為咳痰、喘息等，遷延難愈，對(duì)患者勞動(dòng)能力及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，增加社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)[1]。慢阻肺常并發(fā)多種疾病，以呼吸衰竭(呼衰)最常見，慢阻肺伴呼衰可進(jìn)展為肺心病、肺栓塞，威脅患者生命。目前慢阻肺伴呼衰的臨床治療多應(yīng)用支氣管擴(kuò)張藥物和糖皮質(zhì)激素治療，但激素抵抗可致療效和預(yù)后不佳，因此臨床正在不斷尋求多靶點(diǎn)治療，以期提高療效和進(jìn)一步改善預(yù)后。有研究表明，高血液黏度和凝血增強(qiáng)與慢阻肺進(jìn)展相關(guān)，認(rèn)為采用肝素類藥物治療具有一定可行性和臨床效益[2]，并為臨床常用。但其在慢阻肺合并呼衰中的使用劑量尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本文觀察90例急性發(fā)作期慢阻肺伴呼衰患者采用臨床常規(guī)方法治療，結(jié)合不同劑量低分子肝素鈣皮下注射7天的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，分析不同劑量低分子肝素對(duì)慢阻肺伴呼衰患者的臨床療效及其對(duì)微循環(huán)、血液黏滯性及肺功能指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 病例和分組

選取本院2015-03—2017-08收治的90例急性發(fā)作期慢阻肺伴呼衰患者進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[3]中慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)，均處于急性加重期；(2)伴II型呼衰[3]：動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO2<60mmHg或PaCO2>50mmHg，其嚴(yán)重程度分級(jí)[4]包括輕度、中度和重度患者；(3)入組前1周內(nèi)未應(yīng)用影響微循環(huán)血流變的藥物；(4)年齡18—75歲；(5)本觀察獲醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴心律失常等心血管疾病患者；(2)伴支氣管哮喘、間質(zhì)性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病患者；(3)合并明顯肝、腎、血液疾病患者；(4)妊娠、哺乳期婦女；(5)伴精神疾病與惡性腫瘤患者；(6)有出血風(fēng)險(xiǎn)等抗凝治療禁忌患者；(7)依從性差者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為小劑量低分子肝素鈣治療組(小劑量組)、中劑量治療組(中劑量組)和大劑量治療組(大劑量組)，每組各30例。三組患者性別、年齡、病程、呼衰程度分布等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組30例患者基線資料比較

1.2 治療方法

三組患者均予以常規(guī)抗炎、抗感染、解痙平喘、止咳化痰、糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療措施，并結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行有創(chuàng)或無創(chuàng)輔助呼吸。在此基礎(chǔ)上三組患者均聯(lián)合皮下注射不同劑量低分子肝素鈣(合肥兆科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10980166，規(guī)格：5 000 IU/ml)治療，大劑量組：5 000IU/次，3次/天；中劑量組：5 000IU/次，2次/天；小劑量組：5 000IU/次，1次/天，均連續(xù)治療7天后，觀察療效和有關(guān)指標(biāo)變化。

1.3 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

顯效：心率、血壓等恢復(fù)正常，肺部濕啰音消失，PaO280—100mmHg，PaCO235—45mmHg；有效：心率、血壓基本正常，肺啰音減少，PaO260—80mmHg，PaCO245—50mmHg；無效：心率、血壓無明顯好轉(zhuǎn)，PaCO2<60mmHg，PaCO2≥50mmHg。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1微循環(huán)指標(biāo)：(1)甲襞微循環(huán)：分別于治療前后檢測三組患者的微循環(huán)指標(biāo)，包括管襻畸形率、白微栓數(shù)量、微血管血流速度。檢測方法：于早晨8點(diǎn)采用XG-8C彩色微循環(huán)檢測儀(無錫醫(yī)療光學(xué)儀器廠)按常規(guī)方法觀察患者左手無名指甲襞微循環(huán)指標(biāo)[6]。(2)血液黏度：分別于治療前、后采用South990BTT型全自動(dòng)血液黏度動(dòng)態(tài)分析儀(重慶南方數(shù)控設(shè)備有限公司)檢測患者的血液黏度。清晨空腹采集肘靜脈血3ml，肝素10—20IU/ml抗凝。一部分室溫下放置20min后測定全血高切表觀黏度和全血低切表觀黏度，一部分離心(2 300r/min)30min檢測血漿黏度。

1.4.2肺功能指標(biāo)檢測：分別于治療前、后檢測第一秒用力呼氣容積(FEV1)(正常參考值[7]：4.26L)和第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)(正常參考值[7]：83%)，采用MastscreenIOS肺功能檢測儀(德國Jeager公司)，常規(guī)方法測定。

1.5 不良反應(yīng)

觀察三組治療期間外周出血(體表和牙齦)、臟器出血(CT檢查顱內(nèi)和消化道出血)發(fā)生情況，比較各組出血發(fā)生率差異。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較

三組顯效、有效、無效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；臨床總有效率比較，中劑量組和大劑量組優(yōu)于小劑量組(χ2=9.02、4.81，P<0.05或P<0.01)，中、大劑量組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.07，P>0.05)。見表2。

表2 三組各30例患者的臨床療效比較(n，%)

注：與小劑量組比較，1)P<0.05

2.2 三組微循環(huán)指標(biāo)比較

2.2.1甲襞微循環(huán)指標(biāo)：三組治療前、治療后甲襞微循環(huán)管襻畸形率、白微栓數(shù)量、微血管血流速度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組治療后白微栓數(shù)量較同組治療前顯著減少，微血管血流速度較同組治療前顯著加快(P<0.01)，但管襻畸形率各組治療前后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 三組治療前后甲襞微循環(huán)指標(biāo)比較均=30)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01

2.2.2血液黏度指標(biāo)：治療前三組血液黏度指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，全血高切黏度在正常范圍、但全血低切黏度顯著升高、血漿黏度有所升高；治療后三組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度較同組治療前顯著降低(P<0.05或P<0.01，全血高切黏度低于正常參考范圍、但全血低切黏度仍高于正常參考范圍、血漿黏度亦低于正常參考范圍)。治療后各組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度隨低分子肝素鈣劑量由小到大逐漸降低，呈顯著負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.341、-0.693、-0.446，P<0.05或P<0.01)。見表4。

2.3 三組肺功能指標(biāo)比較

治療前三組肺功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且低于正常參考值。治療后，三組FEV1、FEVl/FVC均較同組治療前顯著升高(P<0.05或P<0.01)，但仍低于正常參考值。隨低分子肝素鈣劑量增加，治療后各組FEV1、FEVl/FVC值也增加，呈顯著正相關(guān)(r值分別為0.551、0.633，均P<0.01)。見表5。

表4 三組治療前后血液黏度的比較均=30)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01

2.4 不良反應(yīng)

三組均未見明顯顱內(nèi)出血。大劑量組出現(xiàn)7例注射部位皮下出血、3例消化道出血、1例牙齦出血，出血發(fā)生率36.67%(11/30)；中劑量組出現(xiàn)2例注射部位皮下出血、1例消化道出血、1例牙齦出血，出血發(fā)生率13.33%(4/30)。小劑量組出現(xiàn)2例注射部位皮下出血和1例消化道出血，出血發(fā)生率10.00%(3/30)。大劑量組出血發(fā)生率顯著高于中劑量組與小劑量組(χ2值分別為4.356、5.963，均P<0.05)，中劑量與小劑量組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(連續(xù)校正χ2=0.000，P>0.05)。

表5 三組治療前后肺功能指標(biāo)的比較均=30)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01

3 討論

本研究對(duì)急性加重期慢阻肺伴呼衰患者采用常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上聯(lián)合不同劑量低分子肝素鈣皮下注射治療7 天，結(jié)果顯示，三種劑量均有一定療效，中劑量組與大劑量組療效優(yōu)于小劑量組，以中劑量組療效最好。血黏度指標(biāo)和肺功能指標(biāo)均較治療前顯著改善，且改善程度與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系，即隨著藥物劑量增加，全血和血漿表觀黏度持續(xù)下降，肺功能指標(biāo)FEV1、FEVl/FVC不斷增加；并且低分子肝素鈣的應(yīng)用未引起顱內(nèi)出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，中劑量組引起的皮下出血和牙齦出血等只有4例，與小劑量組相當(dāng)。

慢阻肺患者受到慢性肺功能損害，機(jī)體長時(shí)間處于低血低氧狀態(tài)，紅細(xì)胞繼發(fā)性增多，順應(yīng)性降低，可增加血液低切黏度，并損傷血管內(nèi)皮。慢阻肺并呼衰患者缺氧進(jìn)而肺功能損害加重，加之酸中毒及免疫復(fù)合物沉積等因素影響，血管內(nèi)皮損傷也更嚴(yán)重，及至膠原組織暴露，血小板附著、聚集，終致血液高黏、高凝，形成惡性循環(huán)[8]。低分子肝素鈣是一種低分子氨基葡萄糖的鈣鹽，由普通肝素經(jīng)硝酸去極化分解、純化得到，具有較強(qiáng)的抗凝、抗血栓作用[9]。已有研究[10]表明，低分子肝素鈣不僅可與凝血酶Ⅲ結(jié)合，滅活多種凝血因子以抗凝并抑制血小板聚集，降低血液黏度，預(yù)防血栓形成，還可對(duì)慢阻肺氣道進(jìn)行重塑，改善通氣功能，改善慢阻肺急性加重期患者的動(dòng)脈血?dú)夂屯庑剩蚨山档脱吼ざ?，增?qiáng)肺功能，進(jìn)而改善微循環(huán)。

微循環(huán)指微動(dòng)脈和微靜脈間的血液循環(huán)，對(duì)血液與組織細(xì)胞的物質(zhì)交換有重要作用，神經(jīng)和體液可調(diào)節(jié)其功能。影響血管平滑肌舒縮活動(dòng)和微循環(huán)血流灌注因素，可對(duì)人體各器官生理功能造成直接損害[11]。本文中慢阻肺伴呼衰患者甲襞出現(xiàn)的諸如管襻畸形率和白微栓數(shù)量均較正常參考值增加，微血管血流速度較正常參考值減慢等微循環(huán)障礙成為此類疾患的共同表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制之一。經(jīng)采用基礎(chǔ)治療和低分子肝素治療后，上述指標(biāo)中白微栓數(shù)量明顯減少，微血管血流速度顯著加快，表明微循環(huán)可以成為慢阻肺治療的靶點(diǎn)之一[12]。但甲襞管襻畸形率在治療前后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且上述三項(xiàng)指標(biāo)治療后的改善情況并不像血液黏度與肺功能指標(biāo)一樣都與低分子肝素鈣劑量有顯著量效關(guān)系，其原因尚待進(jìn)一步觀察分析。

出血風(fēng)險(xiǎn)是肝素在臨床應(yīng)用中不可忽視的問題。較之普通肝素，低分子肝素鈣對(duì)血小板數(shù)量及血小板黏附性的影響更小，出血風(fēng)險(xiǎn)更低，故臨床應(yīng)用價(jià)值更大。但應(yīng)用低分子肝素鈣并非完全沒有出血副作用，與其劑量有關(guān)。本文結(jié)果中，大劑量組出血發(fā)生率(36.67%)顯著高于中劑量組(13.33%)和小劑量組(10.00%)，證實(shí)較大劑量者(5 000IU/次、3次/天)出血風(fēng)險(xiǎn)較大(與臨床共識(shí)保持一致)，中、小劑量(5 000IU/次，2次/天或1次/天)應(yīng)用相對(duì)安全。為了保障臨床治療效果與安全性，筆者認(rèn)為，采用中劑量(5 000IU/次，2次/天)較為合理，但必須重視出血反應(yīng)，尤其消化道出血，正確處理，確保患者安全。

綜上所述，急性加重期慢阻肺合并呼衰采用常規(guī)方法治療聯(lián)合中劑量(5 000IU/次，2次/天)低分子肝素鈣皮下注射，可有效提高療效，改善微循環(huán)、降低血液黏度，增強(qiáng)肺功能，控制出血風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床選擇應(yīng)用。