吳慧儀 潘裕華 勞海燕

[摘要] 1例膜性腎病患者使用環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)血肌酐進(jìn)行性升高、血壓升高，重復(fù)腎穿刺活檢術(shù)提示病理改變?yōu)棰笃谀ば阅I病伴重度慢性腎小管-間質(zhì)損傷。結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及病理檢查，排除其他因素，考慮主要為環(huán)孢素A所致不可逆重度慢性腎小管-間質(zhì)損傷。通過對(duì)病例的分析總結(jié)提示，環(huán)孢素A慢性腎毒性副作用明顯，雖然其腎毒性呈劑量、濃度依賴性，但其血藥濃度在正常治療范圍時(shí)，仍有可能發(fā)生腎毒性。因此，臨床醫(yī)生在用藥過程中應(yīng)高度重視，充分掌握環(huán)孢素A相關(guān)知識(shí)，對(duì)其引起的腎毒性提前預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和危害。

[關(guān)鍵詞] 環(huán)孢素A；藥物腎毒性；慢性腎損害

[中圖分類號(hào)] R227.526 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）05（c）-0154-04

A case of severe chronic renal tubular-interstitial injury induced by Cyclosporin A

WU Huiyi1 PAN Yuhua2 LAO Haiyan2

1.Department of Pharmacy， Nanfang Hospital of Southern Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510515， China； 2.Department of Pharmacy， Guangdong General Hospital， Guangdong Province， Guangzhou 510080， China

[Abstract] One patient with membranous nephropathy used Cyclosporin A and low dose of glucocorticoid for treatment， after continuous medication， the patient′s serum creatinine and blood pressure progressively increased. The pathological changes after repeated kidney biopsy suggested the phase Ⅲ membranous nephropathy associated with severe chronic renal tubular-interstitial injury. In combination with medical history， clinical manifestations， laboratory and pathological examination， excluding other factors， Cyclosporin A is considered to be the main contributor to irreversible chronic renal tubule-interstitial injury. By analyzing and summarizing of the case， chronic renal toxicity is the obvious side effect of Cyclosporin A. Although the renal toxicity depends on the dose or concentration of Cyclosporin A， it can still happen when the plasma concentration in the normal range of treatment. Therefore， clinicians should attach great importance to the use of Cyclosporin A， fully grasp its relevant knowledge， prevent early and interfere timely to Cyclosporin A related nephrotoxicity， reducing the risk and harm.

[Key words] Cyclosporin A； Drug nephrotoxicity； Chronic renal damage

環(huán)孢素A（Cyclosporin A，CsA）為11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形多肽，是從土壤霉菌中分離出來的一種強(qiáng)效、選擇性高的免疫抑制劑。CsA廣泛用于器官移植及免疫性疾病的治療。近年來，由于CsA與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥方案起效快，并有可能獲得更高的完全緩解率已被廣泛用于治療難治性腎病綜合征和其他腎臟疾病[1-2]。但腎毒性是限制CsA臨床應(yīng)用的關(guān)鍵原因之一，慢性腎毒性尤為突出，發(fā)生率高達(dá)30%～74%，在腎病患者中使用該藥可能進(jìn)一步加重腎功能損害[3-4]。本文為1例膜性腎病（腎病綜合征）患者使用CsA聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素方案治療約6個(gè)月后出現(xiàn)了重度慢性腎小管-間質(zhì)損傷，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)分析報(bào)道如下：

1 病例資料

患者女，47歲，身高153 cm，體重47.7 kg。因“反復(fù)顏面、雙下肢水腫2年余”于2017年8月31日至廣東省人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）腎內(nèi)科住院治療。患者2年余前因“反復(fù)感冒”后出現(xiàn)顏面及雙下肢水腫， 2015年1月16日在外院診斷為“腎病綜合征”，予潑尼松50 mg po qd先后聯(lián)合嗎替麥考酚酯分散片0.5 g po bid和環(huán)磷酰胺治療（環(huán)磷酰胺累積劑量為1.4 g），病情無明顯緩解。2015年7月9日患者于我院腎內(nèi)科行腎穿刺活檢術(shù)。2015年7月13日病理回報(bào)：可見21個(gè)腎小球，其中1個(gè)節(jié)段性硬化，系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度節(jié)段性增生（約2個(gè)腎小球），內(nèi)皮細(xì)胞及足細(xì)胞無明顯增生，毛細(xì)血管基底膜空泡變性，部分輕度增厚，上皮下少量嗜復(fù)紅物質(zhì)沉積。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，灶性萎縮（約15%），腎間質(zhì)灶性炎細(xì)胞浸潤(rùn)（<15%）伴少量纖維化（約5%），部分小動(dòng)脈管壁增厚。免疫熒光：κ（+），λ（-）；IgG1（++），IgG4（++）；HBsAg、HBcAg及HBeAg均為陰性。排除繼發(fā)因素后，確診為“特發(fā)性膜性腎病（Ⅰ～Ⅱ期，低危組），慢性腎臟病2期”，予氯沙坦鉀片降尿蛋白治療。出院后患者規(guī)律服藥、復(fù)診。經(jīng)治療約1年，患者24 h尿蛋白定量仍可高達(dá)7.45 g/24 h，血漿白蛋白19.7 g/L，考慮病情無明顯緩解，2016年8月3日在我院門診開始予潑尼松片10 mg po qd聯(lián)合環(huán)孢素軟膠囊（CsA）75 mg po bid進(jìn)行免疫抑制治療，全程聯(lián)用地爾硫卓片30 mg po tid以提高CsA血藥濃度，保護(hù)腎臟。2016年8月15日起患者血肌酐進(jìn)行性升高（圖1），期間3次測(cè)定CsA血藥濃度波動(dòng)于71.5～126.3 ng/mL，未調(diào)整CsA劑量持續(xù)使用至2017年1月25日，后減少CsA劑量為25 mg bid，2017年2月22日停用CsA改為來氟米特片10 mg po bid治療，但效果欠佳，水腫反復(fù)，仍有大量蛋白尿及低蛋白血癥（圖2），為進(jìn)一步診治入院。2016年11月發(fā)現(xiàn)血壓明顯升高，門診予苯磺酸氨氯地平片及多沙唑嗪緩釋片控制血壓，隨后根據(jù)血壓調(diào)整降壓方案（血壓控制不詳），無其他特殊病史。

本次入院查體：體溫36.0℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓174/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙側(cè)下肢中度水腫，無其余陽(yáng)性體征。檢查：血紅蛋白濃度62 g/L，尿素氮13.40 mmol/L，肌酐274.60 μmol/L，總蛋白47.8 g/L，白蛋白25.9 g/L，其余未見明顯異常。入院診斷為“膜性腎?。á瘛蚱冢?；腎病綜合征；慢性腎臟病4期；慢性腎臟病貧血；腎性高血壓”。

治療經(jīng)過：入院后暫予潑尼松片10 mg po qd維持治療，同時(shí)予蘭索拉唑片護(hù)胃，厄貝沙坦片、硝苯地平控釋片、美托洛爾片及多沙唑嗪緩釋片聯(lián)合降壓等治療。查24 h尿蛋白定量14.98 g/24 h，24 h尿白蛋白總量5.09 g/24 h?？紤]患者持續(xù)大量蛋白尿，且近期血肌酐進(jìn)行性升高，排除相關(guān)禁忌后，于2017年9月14日重復(fù)腎穿刺活檢術(shù)，以了解腎臟病理變化。2017年9月18日腎穿刺活檢病理回報(bào)：可見12個(gè)腎小球，其中3個(gè)腎小球球性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度彌漫性增生，基底膜明顯增厚，厚度達(dá)2200 nm，可見較多“釘突”樣結(jié)構(gòu)，上皮下嗜復(fù)紅蛋白沉積。足突彌漫融合。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，彌漫性萎縮（>75%），腎間質(zhì)多灶狀及片狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化（>50%，圖3），小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光：IgG4（+++）；IgG1（+）；IgG2（+）；IgG3（++）；PLA2R（+）。病理診斷為“符合Ⅲ期膜性腎病伴重度慢性腎小管-間質(zhì)損傷”。結(jié)合患者病理結(jié)果及病史，考慮患者腎小管間質(zhì)以慢性化病變?yōu)橹?，不再繼續(xù)使用激素或免疫抑制劑治療，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血肌酐、血鉀的情況下，繼續(xù)予厄貝沙坦片降尿蛋白、配合其他降壓、糾正貧血等慢性腎臟病一體化治療。2017年9月21日患者病情穩(wěn)定，雙下肢水腫消退，血壓波動(dòng)于120～150/80～100 mmHg，予帶藥出院。出院診斷為“膜性腎病（Ⅲ期膜性腎病伴重度慢性腎小管-間質(zhì)損傷）；腎病綜合征；慢性腎臟病4期；慢性腎臟病貧血；腎性高血壓”。

2 討論

CsA腎毒性累及廣泛，對(duì)腎小球、腎小管及腎小血管均有可能造成損害，分為急性和慢性。CsA急性腎毒性一般是可逆的，常無持久的病理改變。其慢性腎毒性的特征臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的腎功能減退，腎小球?yàn)V過率、腎血流量及肌酐清除率下降，最終可發(fā)展至終末期腎功能衰竭。典型病理改變?yōu)椴豢赡娴脑顮罨蚱瑺畹哪I小管萎縮伴間質(zhì)纖維化及小動(dòng)脈玻璃樣變[5-6]。

通過復(fù)習(xí)患者的病例資料，可得知本例患者2015年7月9日行腎穿刺活檢術(shù)確診為“膜性腎病（Ⅰ～Ⅱ期）”。2016年8月3日患者開始接受潑尼松片聯(lián)合CsA治療，同時(shí)全程聯(lián)用地爾硫卓片。目前較多報(bào)道[7-9]表明地爾硫卓可通過抑制CYP3A酶和P-糖蛋白，提高CsA血藥濃度，減少其用量；另外，地爾硫卓可降低腎血管阻力，改善腎缺血；阻止CsA誘發(fā)的Ca2+內(nèi)流，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減少腎損傷，兩者聯(lián)用是安全、有效的。然而，本例患者服用CsA一周余后出現(xiàn)了血肌酐較用藥前基礎(chǔ)值升高約34%。已有文獻(xiàn)報(bào)道[10]CsA引起的血肌酐升高多發(fā)生在用藥早期（1周左右），重度升高（超過基線值30%）的發(fā)生率為12.8%。該患者服用CsA后出現(xiàn)血肌酐升高的時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道相符，血肌酐的升高程度也符合CsA致腎毒性的定義[2]。當(dāng)血肌酐出現(xiàn)中度或重度升高時(shí)一般減少用藥劑量后，血肌酐升高可得到控制，對(duì)嚴(yán)重者（成人血肌酐>200 μmol/L，兒童血肌酐>140 μmol/L）應(yīng)停藥或換藥。但該患者出現(xiàn)血肌酐重度升高時(shí)，因測(cè)定CsA血藥濃度在≤200 ng/mL的治療濃度范圍內(nèi)，未調(diào)整藥物劑量，繼續(xù)使用約6個(gè)月，期間患者的血肌酐水平呈進(jìn)行性升高。已有研究報(bào)道[11]，CsA致腎毒性與其血藥濃度有明顯的相關(guān)性，CsA血藥濃度升高，血肌酐升高及腎毒性發(fā)生率也提高。然而，CsA血藥濃度在正常治療濃度范圍內(nèi)并不能排除發(fā)生腎毒性的可能性[2]。文獻(xiàn)[12]指出，CsA慢性腎毒性者約15%的血藥濃度在正常范圍。因此，雖然患者監(jiān)測(cè)其CsA血藥濃度在治療濃度范圍內(nèi)，但其血肌酐進(jìn)行性升高，且使用6個(gè)月停藥后并未改善，提示可能出現(xiàn)了不可逆的慢性腎損害，與文獻(xiàn)報(bào)道[13]的CsA引起的腎臟損害主要發(fā)生在CsA治療的前3～6個(gè)月和第1年逐步減量的階段相一致。另外，患者既往無高血壓病史，從2016年11月開始出現(xiàn)血壓明顯升高，需要聯(lián)合降壓治療，本次住院診斷為“腎性高血壓”。在很多腎臟疾病的研究中都發(fā)現(xiàn)腎小動(dòng)脈病變與高血壓的發(fā)生存在相關(guān)性，且在發(fā)生血壓顯著升高之前就可能已經(jīng)發(fā)生了典型的小動(dòng)脈病變[14-15]。因此，患者在使用CsA后出現(xiàn)了血壓的顯著升高提示可能與CsA引起的小動(dòng)脈病變有關(guān)。

然而，CsA腎毒性的臨床表現(xiàn)不具有特異性，臨床診斷較為困難，而腎穿刺活檢是明確CsA腎毒性診斷的有效方法，尤其對(duì)于用藥超過3個(gè)月的患者。從圖1可見，與2015年病理結(jié)果比較，患者本次入院重復(fù)腎穿刺活檢主要的病理變化為：腎小球硬化程度及比例增加；基底膜明顯增厚；小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。其中最為突出的是腎小管出現(xiàn)彌漫性萎縮、間質(zhì)多灶狀及片狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化。這些病理變化與文獻(xiàn)[3，5-6]報(bào)道CsA慢性腎毒性主要的病理改變基本相符。

考慮其它致腎損害的危險(xiǎn)因素主要包括：患者的基礎(chǔ)疾病如腎功能不全、肝功能異常、心力衰竭、糖尿病、合并用藥等?；颊叱韧\斷的膜性腎病（Ⅰ～Ⅱ期）外，無其他相關(guān)病史，其膜性腎病主要表現(xiàn)為腎病綜合征水平蛋白尿。蛋白尿是腎小球疾病最常見的臨床表現(xiàn)之一。蛋白尿不僅可反映腎小球損傷的嚴(yán)重程度，而且是導(dǎo)致慢性腎臟病持續(xù)進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16-17]。已有文獻(xiàn)[18]報(bào)道，由腎小球?yàn)V過的蛋白質(zhì)可引起腎小管上皮細(xì)胞的損傷，并與小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，最終造成腎小球?yàn)V過功能下降，腎臟病惡化。但目前關(guān)于尿蛋白引起腎功能下降所需時(shí)間的研究報(bào)道較少。鄧洪等[19]研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)血肌酐水平正常的腎病綜合征患者尿蛋白水平>3.5 g/24 h持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月，其肌酐清除率較基礎(chǔ)值顯著性下降。結(jié)合圖1、2，可知本例患者在使用CsA前尿蛋白水平波動(dòng)于3.5～7.0 g/24 h的持續(xù)時(shí)間約為10個(gè)月，期間血肌酐水平未見明顯升高，均在正常范圍內(nèi)。而尿蛋白水平明顯升高至18.5 g/24 h發(fā)生在使用CsA一周余血肌酐明顯升高后。此外，追查患者的用藥史，考慮可能相關(guān)的合并用藥為質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）。既往關(guān)于PPIs腎損害的報(bào)道多為急性間質(zhì)性腎炎，其誘發(fā)時(shí)間一般為用藥后1周到9個(gè)月。近年研究[20-22]發(fā)現(xiàn)PPIs與慢性腎臟?。–KD）相關(guān)，PPIs是CKD發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PPIs使用>30 d的患者發(fā)生血肌酐升高2倍、腎小球?yàn)V過率下降>30%及發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)比均明顯升高，但目前尚無研究報(bào)道PPIs致CKD所需的潛伏期，且其相關(guān)機(jī)制尚不清楚。本例患者自發(fā)病以來，使用潑尼松治療的同時(shí)予以PPIs護(hù)胃。在使用CsA之前，PPIs的使用時(shí)間已有約1年，期間未出現(xiàn)血肌酐水平明顯升高等腎功能減退情況。從時(shí)間相關(guān)性角度分析，CsA的使用與腎功能減退具有更強(qiáng)的時(shí)間相關(guān)性。因此，考慮持續(xù)大量蛋白尿及合并使用PPIs并非患者本次發(fā)生不可逆性腎損害的主要因素。

綜上所述，結(jié)合患者使用CsA與血肌酐及血壓升高的時(shí)間相關(guān)性、重復(fù)腎穿刺活檢的病理改變、腎功能損害的不可逆性，筆者認(rèn)為CsA的使用是致患者重度慢性腎小管-間質(zhì)損傷的主要原因，而持續(xù)大量蛋白尿及合并使用PPIs為CsA致慢性腎損害的危險(xiǎn)因素。CsA慢性腎毒性的機(jī)理至今尚未完全闡明，目前研究[5，23]認(rèn)為可能與 CsA 具有直接細(xì)胞損傷作用、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1水平被誘導(dǎo)提高、P-糖蛋白途徑被競(jìng)爭(zhēng)性抑制、NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子及金屬蛋白酶組織抑制因子-1表達(dá)增加等有關(guān)。

本病例報(bào)告提示，CsA慢性腎毒性副作用明顯，雖然其腎毒性呈劑量、濃度依賴性，然而，CsA血藥濃度在正常治療范圍時(shí)，仍有可能發(fā)生腎毒性。因此，臨床醫(yī)生在用藥過程中應(yīng)高度重視，充分掌握CsA相關(guān)知識(shí)，通過密切監(jiān)測(cè)血藥濃度；避免合用具有潛在腎毒性的藥物；適當(dāng)聯(lián)用鈣離子通道拮抗劑等具有腎臟保護(hù)作用的藥物；密切觀察腎損害表現(xiàn)和指標(biāo)，調(diào)整藥物劑量，如血肌酐較基礎(chǔ)值升高30%，應(yīng)考慮將CsA劑量減少25%～50%，當(dāng)血肌酐>200 μmol/L時(shí)，應(yīng)停藥或換藥等，對(duì)CsA引起的腎毒性提前預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和危害。

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（收稿日期：2018-01-03 本文編輯：蘇 暢）