孫亞茹 趙海霞

[摘要] 神經(jīng)麻痹性角膜炎，也稱神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎，為三叉神經(jīng)遭受外傷、手術(shù)、炎癥或腫瘤等破壞時，失去神經(jīng)支配的角膜敏感性下降，出現(xiàn)角膜營養(yǎng)障礙，對外界有害因素的防御能力減弱，因而角膜上皮干燥，易受機(jī)械性損傷，嚴(yán)重者可能會導(dǎo)致角膜潰瘍、融解和穿孔。神經(jīng)麻痹性角膜炎的治療目的是促進(jìn)角膜愈合和防止角膜損傷的進(jìn)展，治療方法包括物理療法、藥物療法、手術(shù)治療等。近幾年來，新的治療策略，如局部應(yīng)用神經(jīng)生長因子療法，著重于改善角膜的神經(jīng)支配以及支持角膜的生長和愈合。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)麻痹性角膜炎；物理治療；藥物治療；瞼緣縫合術(shù)；羊膜移植術(shù)；肉毒桿菌毒素A；神經(jīng)生長因子

[中圖分類號] R772 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（c）-0022-04

Advances in the treatment of neuroparalytic keratitis

SUN Yaru ZHAO Haixia

PRK Center， the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010050， China

[Abstract] Neuroparalytic keratitis is also called as neurotrophic keratitis. When trigeminal nerve suffers from trauma， surgery， inflammation or tumor destruction， the sensitivity of cornea losing eneurosis will be decreased and the dystrophia will be occurred， the defense capability for the external harmful factors will be weakened， thus， the corneal epithelium will turn dry and be susceptible to mechanical damage. What's worse， it will probably result in corneal ulcer， fusion and perforation. The therapeutic aim of neuroparalytic keratitis is to promote corneal healing and prevent the progress of corneal damage. The treating methods include physical therapy， drug therapy， operative treatment， and so on. In recent years， the novel therapeutic strategies， such as local application of nerve growth factor， pay attention to improve the eneurosis of cornea and support corneal growth and healing.

[Key words] Neuroparalytic keratitis； Physical therapy； Drug therapy； Palpebral suture； Amniotic membrane transplantation； Botulinum toxin A； Nerve growth factor

神經(jīng)麻痹性角膜炎，也稱神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎，為三叉神經(jīng)遭受外傷、手術(shù)、炎癥或腫瘤等破壞時，失去神經(jīng)支配的角膜敏感性下降以及營養(yǎng)障礙，對外界有害因素的防御能力減弱，因而角膜上皮干燥，易受機(jī)械性損傷。神經(jīng)麻痹性角膜炎的病變通常發(fā)生在中央或旁中央下方的角膜，最初體征為熒光素染色見淺層點狀角膜上皮著染，繼而出現(xiàn)片狀上皮缺損，甚至出現(xiàn)大片無上皮區(qū)域。反射性瞬目減少，如果繼發(fā)感染則演變?yōu)榛撔越悄?，極易穿孔[1]。目前治療神經(jīng)麻痹性角膜炎主要是以緩解癥狀、改善體征為主[2]，治療方法主要包括物理治療、藥物治療等，當(dāng)物理治療和藥物治療效果欠佳時，可考慮給予手術(shù)治療。手術(shù)方式主要是瞼緣縫合術(shù)、羊膜移植術(shù)或用肉毒桿菌毒素A造成暫時性上瞼下垂保護(hù)角膜。最新研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用神經(jīng)生長因子也可對神經(jīng)麻痹性角膜炎進(jìn)行有效治療?，F(xiàn)對近年來神經(jīng)麻痹性角膜炎的治療進(jìn)展做如下綜述：

1 物理療法

繃帶式角膜接觸鏡在輔助治療神經(jīng)麻痹性角膜炎過程中起到重要作用。自從1970年Gasset等[3]報道繃帶式角膜接觸鏡用于治療角膜大泡性角膜病變后，持續(xù)配戴軟性角膜接觸鏡，用于緩解角膜疾病引起的疼痛等不適癥狀，保護(hù)角膜和促進(jìn)角膜傷口愈合的方法在歐美國家已被廣泛應(yīng)用[4]?？噹浇悄そ佑|鏡片主要成分是硅水凝膠，與其他鏡片相比，佩戴舒適，不易溶解消失，透氣性高，可連續(xù)佩戴。使用繃帶式角膜接觸鏡可以有效緩解眼瞼對角膜上皮的機(jī)械壓力，減少瞬目牽拉作用，避免對眼表組織的直接摩擦而導(dǎo)致上皮脫落，從而有效促進(jìn)上皮與基底膜緊密連接的修復(fù)。同時作為一種親水性材料，滴眼液也容易吸附于鏡片上，利用其物理特性作為給藥途徑，維持滴眼液的濃度，延長藥效時間[5]，同時能防止角膜表面淚液蒸發(fā)，保持角膜更長時間保持濕潤狀態(tài)，以彌補(bǔ)這類患者淚液分泌嚴(yán)重不足，起到濕房的作用。

2 藥物療法

2.1 人工淚液治療

根據(jù)Mackie分期法，可以把神經(jīng)麻痹性角膜炎分為3期[6]。第1期表現(xiàn)為點狀角膜炎、上皮增生、基質(zhì)瘢痕化和角膜新生血管。第2期的特征是持續(xù)性的上皮缺損，呈橢圓形，通常發(fā)生在角膜中央?yún)^(qū)域，伴有周圍不規(guī)則、水腫、不透明的上皮細(xì)胞自發(fā)脫落。在這個階段，角膜上皮脫落的機(jī)制類似于角膜復(fù)發(fā)性糜爛，是由于減少了角膜表面的潤滑作用以及異常的角膜上皮導(dǎo)致的。第3期是角膜間質(zhì)受累，表現(xiàn)為間質(zhì)性角膜潰瘍和間質(zhì)的水腫及浸潤，由于角膜基質(zhì)溶解可能會導(dǎo)致角膜變薄和/或角膜穿孔[7]。

在治療神經(jīng)麻痹性角膜炎1期時，停用所有的外用藥物如抗精神病藥和抗組胺藥，因為這些藥物會對眼表上皮產(chǎn)生不良的影響。眼表面可每2～4小時使用1次不含防腐劑的人工淚液，以及睡前使用潤滑劑軟膏。這個階段的目標(biāo)是改善角膜上皮的質(zhì)量，防止上皮細(xì)胞破裂，保持角膜的透明度。

2.2 抗生素治療

神經(jīng)麻痹性角膜炎2期的治療目標(biāo)是避免角膜潰瘍的發(fā)展以及促進(jìn)上皮缺損的愈合。除了停用所有的外用藥物和使用不含防腐劑的人工淚液滴眼液以外，與第1期一樣，必須對患者進(jìn)行嚴(yán)密、頻繁的監(jiān)測。無癥狀性疾病的存在可能導(dǎo)致角膜穿孔的迅速進(jìn)展。在這種情況下，可以預(yù)防性使用抗生素滴眼液，并且在微生物檢查陽性的情況下，必須通過有效的抗生素治療來阻斷并發(fā)角膜炎。

2.3 自體血清滴眼液治療

最近的研究表明，新型的藥物治療如自體血清滴眼液可以修復(fù)造成神經(jīng)麻痹性角膜炎的神經(jīng)損傷[8]。自體血清中含有許多生長因子和淚液成分，包括表皮生長因子、維生素A、轉(zhuǎn)化生長因子-β、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、肝細(xì)胞生長因子、纖維連接蛋白、血清抗蛋白酶（如α2-巨球蛋白）等。所有這些物質(zhì)均可促進(jìn)眼表上皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化。正因為擁有這些特性，自體血清滴眼液可以用于治療原發(fā)性干燥綜合征、持續(xù)性角膜上皮缺損、角膜結(jié)膜炎、復(fù)發(fā)性角膜糜爛等[9-11]。除此之外，自體血清中還含有P物質(zhì)、胰島素生長因子-1等神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)，有助于神經(jīng)麻痹性角膜炎眼表完整性的恢復(fù)[12]。一項回顧性研究表明，自體血清（50%）滴眼液對25只眼的角膜愈合時間平均為22 d[13]。

2.4 局部類固醇治療

由于腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)和前列腺素可使得環(huán)磷酸腺苷增加，以及減少角膜上皮細(xì)胞的有絲分裂，并且乙酰膽堿可使得環(huán)磷酸鳥苷增加及刺激角膜上皮細(xì)胞生長，所以，局部使用類固醇可以降低炎癥介質(zhì)的活性[14]。但是，局部使用類固醇同樣也能抑制基質(zhì)愈合，并增加基質(zhì)溶解和角膜穿孔的風(fēng)險[15]。隨著神經(jīng)麻痹性角膜炎的進(jìn)展，炎癥的存在使治療進(jìn)一步復(fù)雜化，因為炎性反應(yīng)能夠抑制角膜上皮生長，所以應(yīng)慎重考慮局部類固醇的使用[16]。

3 手術(shù)治療

對于已經(jīng)不能用人工淚液以及角膜接觸鏡控制的大范圍角膜上皮缺損、角膜潰瘍的神經(jīng)麻痹性角膜炎3期，在這一階段，其治療的主要目標(biāo)是防止角膜變薄、穿孔。對于神經(jīng)麻痹性角膜炎3期，藥物治療已經(jīng)無法控制病情，必須使用手術(shù)治療。手術(shù)方式主要是瞼緣縫合術(shù)、羊膜移植術(shù)或用肉毒桿菌毒素A造成暫時性上瞼下垂保護(hù)角膜，減少淚液蒸發(fā)，防止眼表干燥，防止角膜變薄、穿孔。

3.1 瞼緣縫合術(shù)

全部或部分瞼緣縫合術(shù)對于神經(jīng)麻痹性角膜炎引起的持續(xù)性角膜上皮缺損來說，是最簡單、最廣泛應(yīng)用的促進(jìn)角膜愈合的方式[17]。瞼緣縫合可分為暫時性和永久性兩種[18]。永久性瞼緣縫合術(shù)亦稱粘連性瞼緣縫合術(shù)，又可分為部分永久性瞼緣縫合術(shù)和全永久性瞼緣縫合術(shù)。行瞼緣縫合術(shù)后，首先，由于眼瞼的遮蓋，大大縮小了眼表的暴露面積，減少了淚液的蒸發(fā)，穩(wěn)定了眼表的微環(huán)境，促進(jìn)了角膜上皮的修復(fù)；其次，縫合瞼緣后可消除瞬目時瞼結(jié)膜瘢痕對角膜上皮的機(jī)械磨損，使角膜上皮細(xì)胞有足夠的時間分裂蔓延來覆蓋缺損區(qū)域。明春平等[19]采用部分永久性瞼緣縫合術(shù)治療持續(xù)性角膜上皮缺損27例，術(shù)后隨診至角膜上皮愈合，眼表情況穩(wěn)定一段時間后，剪開愈著的瞼裂，一般為術(shù)后3～6個月，平均4.5個月。瞼裂剪開后隨訪2個月，術(shù)后角膜上皮治愈率達(dá)96.3%。

3.2 羊膜移植術(shù)

羊膜移植術(shù)是治療難治性神經(jīng)麻痹性角膜炎的一種眼表重建手術(shù)技術(shù)[20]。羊膜移植術(shù)相對來說容易操作，并可促進(jìn)角膜上皮愈合，有效減少新生血管的形成，降低眼表炎癥。羊膜移植術(shù)常替代瞼緣縫合術(shù)用來治療持續(xù)性眼表上皮缺損經(jīng)藥物治療無效的病例[21]。羊膜由上皮、基底膜和基質(zhì)3層組成。每層具有特定的生物學(xué)特性，可以應(yīng)用于不同的角膜疾病。上皮細(xì)胞可以在角膜緣干細(xì)胞培養(yǎng)過程中提供生長因子和細(xì)胞因子，用于維持未分化的上皮細(xì)胞表型?；|(zhì)層中的纖維粘連蛋白可以促進(jìn)上皮細(xì)胞向基底細(xì)胞的遷移和黏附，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分化，防止細(xì)胞凋亡。在神經(jīng)麻痹性角膜炎治療過程中，羊膜起到支持上皮黏附、生長和分化并延長上皮細(xì)胞壽命的作用[22]。張勐等[23]采用羊膜移植術(shù)治療神經(jīng)麻痹性角膜炎12例，10例術(shù)后羊膜貼附良好，于10～14 d羊膜逐漸溶解，上皮愈合良好；2例分別于術(shù)后4、5 d羊膜溶解脫落，但潰瘍面迅速愈合。術(shù)后6～12個月隨訪，除2例因潰瘍較深留有角膜云翳外，其余角膜均完全恢復(fù)透明。

3.3 肉毒桿菌毒素A

由于治療神經(jīng)麻痹性角膜炎行瞼緣縫合術(shù)后可能會出現(xiàn)眼瞼邊緣留下永久性傷疤、瘢痕性瞼內(nèi)翻以及倒睫等問題[24]，除此之外，瞼緣縫合后也不方便用藥以及醫(yī)生檢查角膜愈合的情況[25]。而用肉毒桿菌毒素A造成暫時性上瞼下垂這一術(shù)式卻能解決上述問題。用肉毒桿菌毒素A造成暫時性上瞼下垂后，也可減少淚液蒸發(fā)，促進(jìn)角膜上皮修復(fù)；同時也可消除瞬目時瞼結(jié)膜瘢痕對角膜上皮的機(jī)械磨損。有學(xué)者曾采用肉毒桿菌毒素A造成暫時性上瞼下垂治療重度角膜上皮缺損。研究表明，在16例注射了肉毒桿菌毒素A的患者中，有14例患者的角膜狀況得到了緩解，其印跡細(xì)胞學(xué)檢查顯示患者角膜上皮得到改善，杯狀細(xì)胞增多，炎癥細(xì)胞減少。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定上瞼下垂的有效劑量為每0.1毫升中含5個單位肉毒桿菌毒素A[26]。

4 局部應(yīng)用神經(jīng)生長因子療法

最近的研究建議使用神經(jīng)生長因子治療神經(jīng)麻痹性角膜炎[27]。有研究表明，神經(jīng)生長因子在治療和預(yù)防神經(jīng)麻痹性角膜炎中有廣闊的應(yīng)用前景，將來會有越來越多的精力致力于對神經(jīng)麻痹性角膜炎新的藥物和手術(shù)治療方法的研究中[28-29]。體內(nèi)外研究表明，神經(jīng)生長因子可誘導(dǎo)感覺神經(jīng)元的恢復(fù)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中P物質(zhì)的產(chǎn)生。P物質(zhì)可以刺激角膜上皮細(xì)胞的合成和生長，而且P物質(zhì)和乙酰膽堿也可促進(jìn)上皮細(xì)胞的增殖[30]。He等[31]證實了神經(jīng)生長因子在治療神經(jīng)麻痹性角膜炎過程中保持角膜完整性和敏感性的作用。在一項非對照研究中，研究者局部應(yīng)用神經(jīng)生長因子治療43例中、重度神經(jīng)麻痹性角膜炎（2期和3期）患者。結(jié)果表明，神經(jīng)生長因子可以修復(fù)角膜完整性及改善角膜敏感性[32-33]。

鼠神經(jīng)生長因子與人類神經(jīng)生長因子的同源性高達(dá)90%以上，對神經(jīng)系統(tǒng)的正常細(xì)胞有營養(yǎng)作用，還具有促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的作用，故鼠神經(jīng)生長因子應(yīng)用于神經(jīng)損傷后修復(fù)是目前引人注目的方法和研究熱點之一[34]。目前，鼠神經(jīng)生長因子己被廣泛用于周圍神經(jīng)損傷的治療中，是治療周圍神經(jīng)損傷的理想藥物。李雪麗等[35]研究表明，在傳統(tǒng)療法基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子肌注，其療效（有效率為83.87%）明顯優(yōu)于單獨使用傳統(tǒng)療法（有效率為62.50%），且縮短了病程，避免了患者因手術(shù)帶來的痛苦。

總之，神經(jīng)麻痹性角膜炎的治療方法是根據(jù)其分期而決定的。過去，神經(jīng)麻痹性角膜炎的治療目的是阻止疾病的進(jìn)展和避免角膜穿孔，但是沒有一種藥物可以改善角膜的感覺和視覺敏銳度。但是近幾年的研究表明，局部使用神經(jīng)生長因子是一種很有前景的方法，其可以改善角膜的感覺和視覺敏銳度，因此對于那些對傳統(tǒng)療法沒有效果的患者來說是非常有益的。

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