王子祥 吳愛國(guó)

[摘要] 乳腺癌是居全球女性發(fā)病率前列的惡性腫瘤之一，臨床常用的全乳腺切除的手術(shù)方式，對(duì)患者的心理和美容造成很大影響。保乳手術(shù)（BCS）聯(lián)合術(shù)中放射治療（IORT），由于減少了放射治療周期和周圍正常組織放射劑量，同時(shí)又保持了良好的腫瘤治療特異性和較好的美容效果，因此保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療得到了國(guó)際上的支持。但是，在IORT患者的選擇方面，存在多個(gè)意見，但是并未達(dá)成共識(shí)，甚至其中一些提出了相互矛盾的觀點(diǎn)。筆者就乳腺癌保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療適應(yīng)證相關(guān)研究進(jìn)行綜述。以便為臨床醫(yī)生的醫(yī)療決策提供借鑒和參考。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；保乳手術(shù)；術(shù)中放療；局部復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）05（c）-0038-05

Progress of breast-conserving surgery combine intraoperative radiotherapy indication for breast cancer

WANG Zixiang WU Aiguo▲

General Surgery， Zhujiang Hospital of Southern Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510282， China

[Abstract] Breast cancer is the most common disease in women worldwide， the whole-mammectomy surgery greatly effects on the patients′ psychological and beauty. Breast-conserving surgery （BCS） combined intraoperative radiotherapy （IORT） gained international favor because of its reduction in treatment duration， decreased irradiation of healthy organs， and maintain favorable cancer-specific and better cosmetic outcomes. However， in terms of selecting patients， multiple opinions existed， even some with conflicting recommendations. In this review， the existing patient selection guidelines are summarized and compared， in order to provide reference for clinical doctors′ medical decision-making.

[Key words] Breast cancer； Breast-conserving surgery； Intraoperative radiotherapy； Local recurrence

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，并且是女性癌癥致死的重要原因。我國(guó)的乳腺癌的發(fā)病率逐年上升[1]，成為城市中死亡率增長(zhǎng)最快的癌癥，發(fā)病年齡也呈逐漸年輕化的趨勢(shì)[2]，目前尚無有效手段來阻止其發(fā)生。外科手術(shù)是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，百年來乳腺癌手術(shù)方法由“最大的可耐受的治療轉(zhuǎn)變?yōu)椤白钚〉挠行У闹委煛蹦Ｊ絒3]。雖然改良根治術(shù)保留了胸肌，但全乳的切除使女性產(chǎn)生抑郁、焦慮和自卑的消極心理，這嚴(yán)重影響術(shù)后的恢復(fù)[4]。

1 術(shù)后放療與術(shù)中放療

就局部控制率與長(zhǎng)期生存率而言，乳腺癌保乳術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療與傳統(tǒng)的根治術(shù)的效果相似[5]。盡管術(shù)后輔助放療已被證實(shí)有益，但是依然有一部分患者因術(shù)后放療周期較長(zhǎng)、往返醫(yī)院較繁瑣、擔(dān)心多次放療的副作用等在腫瘤切除后沒有接受放療[6]。其次傳統(tǒng)放療常在術(shù)后4～6個(gè)月啟動(dòng)，影響瘤床定位的精確性；再者乳腺組織的α/β比值較低，采用常規(guī)分割放療未必能達(dá)到最佳的放射生物效應(yīng)。此外，傳統(tǒng)的分次體外放療患者必須承擔(dān)身心的雙重負(fù)擔(dān)[7]：照射區(qū)乳房皮膚粗糙、色素沉著加深和局部皮膚或假體萎縮等。不僅嚴(yán)重影響了乳房美觀，更降低了患者的生活質(zhì)量。

術(shù)中放療（intraoperative radiotherapy，IORT）在手術(shù)過程中直視下、直接針對(duì)瘤床進(jìn)行一定劑量的單次照射。該技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是可在肉眼直視下確定瘤床，較術(shù)后放療提高了靶區(qū)的精確性，能夠更好地保護(hù)正常組織，并縮短放療的療程等[8-10]。術(shù)中放療根據(jù)其形式可分為作為加速部分乳腺放療（accelerated partial br？鄄east irradiation，APBI）的瘤床補(bǔ)量和單純術(shù)中放療（TARGIT-IORT）。雖然術(shù)中放療相對(duì)于傳統(tǒng)的全乳外放療具有多重優(yōu)勢(shì)并已被國(guó)際所證實(shí)，但對(duì)于如何挑選合適的患者進(jìn)行術(shù)中放療的原則卻并未統(tǒng)一。

2 術(shù)中放療作為APBI瘤床補(bǔ)量

作為乳腺癌保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因子的有關(guān)病理資料已經(jīng)在一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪中被關(guān)注[11-13]，其中包括患者年齡、切緣情況、腫瘤直徑、腫瘤細(xì)胞分化級(jí)別、是否有淋巴血管侵犯（lymph vascular space invasion，LVSI）、是否含有廣泛的導(dǎo)管內(nèi)癌成分（EIC）、雌孕激素受體（ER/PR）狀態(tài)以及HER-2狀態(tài)等因素。以上因素大致可以分為3種：患者因素、手術(shù)因素和腫瘤生物學(xué)因素。

2.1 患者因素

就保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)來說，患者年齡一直被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。一般認(rèn)為年輕的患者有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?？赡芎突颊呗殉补δ芘c腫瘤細(xì)胞激素受體的相互作用相關(guān)。大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究NSABP B-06通過15年的隨訪發(fā)現(xiàn)在年齡在45歲以下出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能性較大，這與NSABP B-17和B-24 實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似；即年齡在45歲以下的患者中行保乳手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與65歲及以上的患者相比增加了2.1倍[12]。這與Ott等[14]術(shù)后局部控制率較低的患者年齡為小于50歲的結(jié)果存在差異。

Wang等[15]對(duì)于中國(guó)漢族乳腺癌術(shù)中放療患者的研究（55歲及以下占80%）研究發(fā)現(xiàn)，僅2例（4.0%）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，均未出現(xiàn)死亡病例、無同側(cè)復(fù)發(fā)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；這與入組年齡>50歲的日本臨床實(shí)驗(yàn)[16]有所不同。由于文獻(xiàn)局限性，以上結(jié)果并不能說明其差異有意義。正在進(jìn)行的評(píng)估APBI與標(biāo)準(zhǔn)的WBI對(duì)比臨床試驗(yàn)NSABP B-39[17]，包含了≥18歲的所有患者，其研究結(jié)果可能進(jìn)一步減少年齡方面的分歧。

2.2 手術(shù)因素

導(dǎo)致保乳失敗的因素還包括手術(shù)邊緣和腫瘤直徑。在大多數(shù)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，切緣陽性的患者被排除在外，幾乎沒有數(shù)據(jù)表明APBI在陽性切緣中的作用。最近的SSO-ASTRO專家指南[18]認(rèn)為在保乳手術(shù)中陽性切緣在同側(cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)中較陰性切緣至少存在2倍的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是因?yàn)殛栃郧芯壱装l(fā)生導(dǎo)管內(nèi)癌。腫瘤直徑的大小對(duì)局部控制率有明顯的影響。Cefaro等[19]認(rèn)為腫瘤直徑≥3 cm對(duì)于局部復(fù)發(fā)來說是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，這與APBI的共識(shí)基本一致[17，20-22]。但是，對(duì)這一結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，如上所述，有指征接受術(shù)中放療的患者，通常僅限于腫瘤直徑小于3 cm、切緣陰性。這種結(jié)果更趨向?yàn)檫x擇性偏倚。

2.3 腫瘤生物學(xué)因素

在腫瘤生物學(xué)方面，關(guān)于廣泛的導(dǎo)管內(nèi)癌（EIC）的建議中共識(shí)基本保持一致，認(rèn)為在EIC腫瘤直徑>3 cm就不再適合使用術(shù)中放療。EIC指的是環(huán)繞在浸潤(rùn)性癌病灶周圍的導(dǎo)管內(nèi)癌成分呈現(xiàn)優(yōu)勢(shì)傾向的病理概念。有研究表明[23]，對(duì)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者行保留乳房手術(shù)后，局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)EIC陽性患者是EIC陰性患者的2.5倍。關(guān)于導(dǎo)管內(nèi)原位癌（DICS）的研究中，不同指南存在差異，ASBS、ABS均將其納入適應(yīng)證，但直到2016年ASTRO才將低風(fēng)險(xiǎn)組納入在APBI的適應(yīng)證內(nèi)；最新RTOG-9804[24]標(biāo)準(zhǔn)亦將低危組列入部分乳腺照射適應(yīng)證。萬明輝等[25]一項(xiàng)包含23例患者的臨床研究中出現(xiàn)1例患者復(fù)發(fā)，該患者術(shù)后病理為三陰性浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，術(shù)后1年8月在左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。雖然由于數(shù)據(jù)局限，無法明確相關(guān)性，但是，結(jié)合三陰性乳腺癌惡性生物學(xué)行為高、易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，也提示我們今后在術(shù)中放療的人組選擇標(biāo)準(zhǔn)需要謹(jǐn)慎對(duì)待。

3 術(shù)中一站式靶向放療（TARGIT-A）

為使輔助放療更加精確和個(gè)體化，Vaidya等[26]設(shè)計(jì)了術(shù)中一站式靶向放療即TARGIT-A實(shí)驗(yàn)。該技術(shù)在乳腺癌患者乳房腫瘤切除術(shù)中進(jìn)行的一種放療方式，僅需要單次劑量的照射。TARGIT-A研究為目前最大的國(guó)際前瞻性隨機(jī)非劣性臨床研究。其入組標(biāo)準(zhǔn)為患者年齡>45歲、單病灶浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和腫瘤直徑≤3.5 cm，另外如果TARGIT組在最后的病理結(jié)果出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)（無瘤切緣<1 mm、廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分、非預(yù)期的浸潤(rùn)性小葉癌）時(shí)將隨后予以EBRT。初步結(jié)果顯示[26]術(shù)中放療5年的總體復(fù)發(fā)率較全乳外放射組高（HR=1.44，P=0.053），5年的同側(cè)乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比IORT目標(biāo)值高（3.3% vs. 1.3%，P=0.042）。TARGIT-A組與EBRT組相比，3～4級(jí)皮膚毒性的發(fā)生率較低（0.2% vs. 0.8%，P=0.029）。最新的分析指出[27]，在未予以放療的患者中，即使是嚴(yán)格的低風(fēng)險(xiǎn)患者在每17到25位中也會(huì)有1位出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。相比之下，當(dāng)TARGIT應(yīng)用在乳房腫瘤切除術(shù)中時(shí)局部復(fù)發(fā)的結(jié)果是1/48，當(dāng)僅采用單一選擇標(biāo)準(zhǔn)（雌激素受體陽性）時(shí)，結(jié)果是1/71（即1.4%）。雖然依舊有部分專家對(duì)TARGIT-A的結(jié)果持懷疑態(tài)度，他們認(rèn)為TARGIT-A的平均隨訪期較短，其局部復(fù)發(fā)結(jié)果相對(duì)不成熟，甚至也質(zhì)疑該試驗(yàn)以2.5%為非劣效性界值的統(tǒng)計(jì)方法[28]，但TARGIT-A 由于其更易操作、便捷為患者所接受，應(yīng)用越來越廣泛。由于隨訪時(shí)間較短，ASTRO 尚未完全認(rèn)可術(shù)中放療的應(yīng)用，但其短期預(yù)后結(jié)果是令人滿意的。

4 術(shù)前新輔助化療聯(lián)合術(shù)中放療

隨著人們對(duì)乳腺癌生物學(xué)特性理解的逐漸深入，保乳手術(shù)治療早期乳腺癌已廣受青睞。新輔助化療可縮小瘤體，降低臨床分期，從而為較高分期的乳腺癌患者創(chuàng)造了從全乳切除術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｈ槭中g(shù)的條件。但由于腫瘤生物學(xué)特性影響，接受新輔助系統(tǒng)治療的患者的局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，增加了患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。在新輔助化療后行保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療，可有效地改善這種情況。Kolberg等[29]首次將術(shù)中放療應(yīng)用到新輔助化療后的保乳患者中。中位隨訪時(shí)間為49個(gè)月。雖然術(shù)中放療組與體外放療相比，在局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或任何部位的復(fù)發(fā)中并無明顯優(yōu)勢(shì)，但是術(shù)中放療組在遠(yuǎn)期無病存活中較有優(yōu)勢(shì)；術(shù)中放療組在總體存活率方面較體外放療高15%；在非乳腺癌死亡率中，術(shù)中放療組優(yōu)于體外放療組。

5 保留乳頭乳暈復(fù)合體的乳腺癌切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療

術(shù)中放療除了在傳統(tǒng)的保乳手術(shù)中得到應(yīng)用，在保留乳頭乳暈復(fù)合體（nipple-areola complex，NAC）的乳房切除術(shù)（nipple-areola complex-sparing mastectomy，NSM）術(shù)中也有報(bào)道。該術(shù)式保留了皮膚和乳頭乳暈復(fù)合體，從而有利于后期的重建。意大利歐洲腫瘤研究所[30]報(bào)道了針對(duì)NSM的特殊術(shù)中放療技術(shù)；接受NSM的指征為無乳頭回縮及溢血，冰凍病理提示NAC下無腫瘤累及，腫瘤距離乳頭3 cm以上，腋淋巴結(jié)陰性。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分級(jí)及HER-2狀態(tài)被認(rèn)為是浸潤(rùn)性腫瘤患者中復(fù)發(fā)的高危因素，但對(duì)于NAC復(fù)發(fā)高危因素則是EIC及雌激素受體狀態(tài)等。在中位隨訪期為50個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，在772例患者中，同側(cè)乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)為3.6%，NAC復(fù)發(fā)率為0.8%。對(duì)于美容效果來說，75%～85%的患者術(shù)后評(píng)價(jià)較好。雖然不同NSM的研究的患者入組標(biāo)準(zhǔn)不同，但多數(shù)要求腫瘤的大小要求在3 cm以下，腫瘤距乳頭距離至少1 cm。Munhoz等[31]的研究要求腫瘤距乳頭至少5 cm，另外需要排除其他可能的NAC侵犯及皮膚侵犯的高危因素，如無溢血/乳頭回縮、非炎性乳癌等。類似的患者入組標(biāo)準(zhǔn)都是為了確保NSM手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的安全性。

6 術(shù)中放療特殊應(yīng)用

在特定的患者中術(shù)中放療在多項(xiàng)指標(biāo)中與傳統(tǒng)體外放療效果相當(dāng)，同時(shí)又保持了良好的腫瘤治療特異性和良好的美容效果。在利用乳腺腫瘤細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)乳腺癌保乳手術(shù)后切口滲液會(huì)刺激癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，會(huì)增加乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，增加患者的遠(yuǎn)期死亡率，而術(shù)后立即放療對(duì)原位腫瘤微環(huán)境和切口滲出液起到一定的控制作用，進(jìn)而可以改善全身情況[32-33]。

據(jù)報(bào)道，在一些特殊的情況下，術(shù)中放療依然取得了較滿意的效果。在保留乳頭乳暈復(fù)合體的術(shù)式中可以有效地降低乳頭壞死率、減少乳房纖維化等并發(fā)癥，為后續(xù)的重建創(chuàng)造了良好的條件[34]。Galimberti等[35]則通過在體模擬患早期乳腺癌但處于孕期的患者，通過計(jì)量學(xué)測(cè)定得出在使用術(shù)中放療和進(jìn)行有效保護(hù)的情況下該技術(shù)對(duì)于宮內(nèi)胎兒是安全的，雖然該研究結(jié)果令人振奮，但距應(yīng)用到臨床還需進(jìn)一步的研究。

7 小結(jié)

術(shù)中放射治療的宗旨是在基于安全的情況下，獲得最完美的結(jié)果。其定位精準(zhǔn)，高效低毒的優(yōu)勢(shì)顯而易見。雖然仍有反對(duì)減少輻射程度的聲音，但這與當(dāng)初反對(duì)將保留乳房的腫瘤切除術(shù)被提議作為乳房切除手術(shù)的替代方案沒有太大的區(qū)別。對(duì)于具有較低的區(qū)域復(fù)發(fā)、區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者是術(shù)中放療選擇的關(guān)鍵?？偨Y(jié)發(fā)現(xiàn)低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是術(shù)中放療的可靠適應(yīng)證。通過研究比較不同納入標(biāo)準(zhǔn)的亞組分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)中放療的適應(yīng)證可能需要在已有基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)大。對(duì)于年齡在術(shù)中放療的劃分尚未有明確的界定。由于不同種族、膚色的婦女激素及代謝水平并不一致，因此，作者認(rèn)為對(duì)于年齡的界定應(yīng)根據(jù)患者自身多方面情況而定，而不是固化的分界；而切緣狀況和腫瘤直徑只是影響局部控制的眾多因素的一部分，過多地糾結(jié)可能會(huì)忽略病理處理中的不確定性和腫瘤本身的生物學(xué)特性。由于淋巴結(jié)陽性、LVSI多與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，所以幾乎所有的共識(shí)都反對(duì)將IORT應(yīng)用其中。術(shù)中放療一定程度上是對(duì)放療領(lǐng)域主流規(guī)則的挑戰(zhàn)，雖然世界范圍內(nèi)術(shù)中放療技術(shù)以被較多使用，但其局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)放療依然不可忽視，因此，在術(shù)中放療的適應(yīng)證選擇上應(yīng)在謹(jǐn)慎的同時(shí)適當(dāng)放寬應(yīng)用范圍，才能更好地發(fā)揮術(shù)中放療優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2018-03-06 本文編輯：任 念）