謝艷輝，劉淑珍，祝萬潔，宋恒良，肖明洋，張娟，萬大國

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指在排除溶栓治療、冠狀動脈成形術、冠狀動脈痙攣或瘤樣擴張等一些能夠使冠狀動脈血流速率減慢的疾病，并在冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）過程中未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈明顯的病變，但遠端血流存在灌注延遲的現(xiàn)象［1］。CSF可引起心肌缺血，臨床上可表現(xiàn)為心絞痛或急性冠脈綜合征，甚至猝死，目前還沒有確切的治療方案。有研究報道血管內皮功能障礙、炎癥等因素在CSF中起著重要作用［2-6］。因此，修復血管內皮功能及控制冠狀動脈炎性反應可能有益于CSF的治療。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）除具有降壓作用外，還具有修復血管內皮細胞、抑制血管炎癥和減少氧化應激反應的功能［7-8］。體外反搏（external counter pulsation，ECP）作為對缺血性血管疾病的一種有效的治療方法已得到了普遍應用，且可減輕冠心病患者的炎性反應，并且對血管內皮細胞功能有一定保護作用［9-10］。但ACEI聯(lián)合ECP應用于臨床治療CSF的研究國內鮮有報道。因此，本研究選擇依那普利聯(lián)合ECP治療CSF，探討CSF患者的臨床治療效果以及對血管內皮功能的影響，為治療CSF提供更多理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）具有典型的心絞痛癥狀或明顯的心肌缺血臨床證據(jù)；（2）采用Judkins法進行CAG，顯示冠狀動脈狹窄程度＜50%，并且通過GIBSON等［11］提出的校正心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流幀數(shù)（cTFC）診斷為CSF。cTFC計算方法如下：由2名經驗豐富的心血管介入醫(yī)師進行血流評定，視圖像采集以30幀/s為標準，第1幀以造影劑剛好填充橫跨冠狀動脈開口開始，當血流到達遠端血管標記處時計為最后1幀。目前公認的冠狀動脈前降支、回旋支、右冠狀動脈正常血流速度分別是（36.2±2.6）幀、（22.2±4.1）幀、（20.4±3.0）幀，因冠狀動脈前降支在以上3支血管中最長，所以前降支的幀數(shù)以除以1.7后的數(shù)值為準，最后求出cTFC。CSF被定義為存在多支血管的血流速度達到正常冠狀動脈內血流速度的2個標準差以上［4-5］。排除標準：（1）心臟超聲提示左心室射血分數(shù)（LVEF）＜40%的心功能不全；（2）急性心肌梗死后行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）或溶栓治療；（3）合并心肌橋、心肌病、心臟瓣膜病、血栓、氣體栓塞等；（4）低血壓；（5）肝、腎功能不全；（6）合并嚴重的其他系統(tǒng)疾??；（7）不配合接受治療。

1.2 研究對象及分組 選取2013年12月—2017年6月于鄭州大學第二附屬醫(yī)院就診且符合納入與排除標準的CSF患者90例為研究對象。其中男63例，女27例；年齡41～80歲，平均年齡（66.4±9.2）歲。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（30例）、藥物組（30例）、藥物聯(lián)合反搏組（30例）?；颊吆图覍倬炇鹣嚓P知情同意書，本研究經鄭州大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 各組患者均給予拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，口服，75 mg/次，1次/d）、瑞舒伐他?。ㄕ憬┬滤帢I(yè)股份有限公司，口服，10 mg/次，1次/d）、單硝酸異山梨酯緩釋片（山東魯南貝特制藥有限公司，口服，40 mg/次，1次/d）作為基礎治療，如合并其他疾病則給予個體化對癥治療〔如合并糖尿病患者，給予個體化降血糖治療（將空腹血糖控制在5.6 mmol/L以下，餐后2 h血糖控制在8.0 mmol/L以下）；高同型半胱氨酸血癥及高尿酸血癥患者，給予相應對癥治療（血漿同型半胱氨酸水平降至15 μmol/L；血尿酸水平要求非同日兩次空腹血尿酸值男性降至420 μmol/L以下，女性降至360 μmol/L以下）〕。

對照組僅給予常規(guī)藥物治療，拜阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀長期口服，單硝酸異山梨酯緩釋片在出現(xiàn)胸痛癥狀時服用。

藥物組在對照組治療的基礎上，于入院后第2天開始口服依那普利（山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，口服，5 mg/次，1次/d），并長期服用。

藥物聯(lián)合反搏組在藥物組治療基礎上再聯(lián)合ECP（P-ECP/T1型氧飽和度檢測式ECP裝置，重慶普施康科技發(fā)展有限公司）治療，30 min/次，2次/d，5 d為1個療程，共15 d。

1.3.2 觀察指標

1.3.2.1 一般資料收集 收集患者性別、年齡、體質指數(shù)（BMI）、吸煙史（吸煙時間1年，20支/d定義為吸煙）、疾病史 （糖尿病、高同型半胱氨酸血癥以及高尿酸血癥）、入院時血常規(guī)與血生化主要指標〔白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐（Cr）〕。

1.3.2.2 炎性因子指標及血管內皮功能評價指標 炎性因子指標包括超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素6（IL-6）及血漿脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）；血管內皮功能指標包括肱動脈血流介導性舒張功能（FMD）、內皮素1（ET-1）和一氧化氮（NO）。各組分別于治療前及治療15 d后空腹采集外周靜脈血5 ml，3 000 r/min超速離心10 min（離心半徑10 cm），分離血漿，將血清吸至1.5 ml 離心管內，分裝2份，于-20 ℃冰箱保存。第1份進行炎性因子指標（hs-CRP、IL-6、Lp-PLA2）測定，第2份用于血管內皮功能相關指標（ET-1、NO）測定。hs-CRP及IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測，試劑盒均購自德國羅氏診斷有限公司。血漿Lp-PLA2采用雙抗體夾心免疫層析法，試劑盒購自北京熱景生物技術股份有限公司。參考伊忻等［12］提出的方法測量FMD，ET-1采用ELISA檢測，NO采用硝酸還原酶法檢測，試劑均購自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司。測定過程均由專業(yè)人員嚴格按照試劑盒說明書的步驟進行。

1.3.2.3 臨床療效觀察指標 治療前及治療6個月后復查CAG，計算并記錄cTFC，采用西雅圖心絞痛量表（SAQ）及踏車運動試驗總時間分別評估心絞痛改善情況和運動耐量。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用兩獨立樣本t檢驗，組內前后比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 治療前3組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、WBC、Hb、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、Cr水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 3組患者治療前、治療15 d后炎性因子指標比較藥物組治療15 d后Lp-PLA2低于治療前，藥物聯(lián)合反搏組IL-6、Lp-PLA2均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。治療前3組患者hs-CRP、IL-6、Lp-PLA2比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組患者治療15 d后IL-6、Lp-PLA2比較，差異均有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；治療15 d后藥物組Lp-PLA2低于對照組，藥物聯(lián)合反搏組IL-6、Lp-PLA2均低于對照組、藥物組，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05，見表2）。

表1 3組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of the baseline characteristics among three groups

2.3 3組患者治療前、治療15 d后血管內皮功能指標比較 藥物聯(lián)合反搏組治療15 d后FMD高于治療前，藥物組、藥物聯(lián)合反搏組治療15 d后ET-1低于治療前，NO高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。治療前3組患者FMD、NO比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療15 d后3組患者FMD、ET-1、NO比較，差異均有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；治療15 d后藥物組FMD、NO高于對照組，ET-1低于對照組，藥物聯(lián)合反搏組FMD、NO高于對照組、藥物組，ET-1低于對照組、藥物組，差異均有統(tǒng)計學意義（p＜0.05，見表3）。

2.4 3組患者治療前、治療6個月后cTFC、SAQ評分與踏車運動試驗總時間比較 藥物組、藥物聯(lián)合反搏組治療6個月后cTFC低于治療前，藥物聯(lián)合反搏組治療6個月后SAQ評分、踏車運動試驗總時間高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。治療前3組患者cTFC、SAQ評分與踏車運動試驗總時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療6個月后3組患者cTFC、SAQ評分與踏車運動試驗總時間比較，差異均有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；治療6個月后藥物組cTFC低于對照組，藥物聯(lián)合反搏組cTFC低于對照組、藥物組，SAQ評分、踏車運動試驗總時間高于對照組、藥物組，差異均有統(tǒng)計學意義（p＜0.05，見表4）。

3 討論

TAMBE等［13］于1972年首次報道CSF后，引起了許多學者關注，但由于病因、發(fā)病機制及臨床預后尚不清楚，臨床上對CSF的治療目前尚無統(tǒng)一標準，而不同治療方法的療效報道也不一致。有研究表明，CSF可能與炎性機制、微血管內皮功能障礙、血管舒縮功能失調、血小板功能失調有關，亦有研究認為CSF可能是冠狀動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)［14-16］。因此，控制血管炎性狀態(tài)和改善血管內皮功能可能作為CSF的一種臨床治療方式。本研究分析ACEI類藥物依那普利與ECP對CSF的治療效果，結果顯示，單用依那普利可以改善CSF患者的cTFC，但是SAQ評分及踏車運動試驗總時間較對照組無差異；然而依那普利聯(lián)合ECP治療CSF患者后cTFC、SAQ評分及踏車運動試驗總時間較對照組和藥物組均取得良好的改善。因此，推斷依那普利聯(lián)合ECP能夠更有效地改善CSF患者的心絞痛并達到比較好的臨床療效，進一步為治療CSF提供了一定的臨床治療理論依據(jù)。

表2 3組患者治療前、治療15 d后炎性因子指標比較Table 2 Comparison of inflammatory factors before and 15 days after treatment among three groups

表2 3組患者治療前、治療15 d后炎性因子指標比較Table 2 Comparison of inflammatory factors before and 15 days after treatment among three groups

注：hs-CRP=超敏C反應蛋白，IL-6=白介素6，Lp-PLA2=脂蛋白相關磷脂酶A2；與同組治療前比較，ap＜0.05；與對照組比較，bp＜0.05；與藥物組比較，cp＜0.05

組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） Lp-PLA2（μg/L）治療前 治療15 d后 治療前 治療15 d后 治療前 治療15 d后對照組 30 6.3±4.9 5.2±4.8 2.6±1.0 2.4±0.9 242±104 241±99藥物組 30 6.6±3.9 5.1±3.5 2.5±1.0 2.3±0.9 246±107 232±102ab藥物聯(lián)合反搏組 30 6.5±4.7 3.6±2.1a 2.5±1.1 1.4±0.9abc 250±110 192±98abc F值 0.022 2.001 0.103 11.421 0.042 3.554 P值 0.978 0.141 0.902 ＜0.001 0.959 0.033

Table 3 Comparison of the parameters for vascular endothelial function before and 15 days after treatment among three groups表3 3組患者治療前、治療15 d后血管內皮功能指標比較

Table 3 Comparison of the parameters for vascular endothelial function before and 15 days after treatment among three groups表3 3組患者治療前、治療15 d后血管內皮功能指標比較

注：FMD=肱動脈血流介導性舒張功能，ET-1=內皮素1，NO=一氧化氮；與同組治療前比較，ap＜0.05；與對照組比較，bp＜0.05；與藥物組比較，cp＜0.05

組別 例數(shù) FMD（%） ET-1（ng/L） NO（μmol/L）治療前 治療15 d后 治療前 治療15 d后 治療前 治療15 d后對照組 30 7.3±2.2 7.3±2.0 110±21 103±20 35.3±6.0 36.7±5.6藥物組 30 7.1±2.7 8.3±2.1b 114±23 90±19ab 36.8±6.2 48.3±5.4ab藥物聯(lián)合反搏組 30 7.3±2.4 12.7±1.8abc 110±21 67±12abc 34.8±6.2 61.3±5.3abc F值 0.066 62.410 0.280 33.221 0.886 155.290 P值 0.936 ＜0.001 0.756 ＜0.001 0.416 ＜0.001

Table 4 Comparison of the cTFC，SAQ score and duration of treadmill exercise testing before and 6 month after treatment among three groups表4 3組患者治療前、治療6個月后cTFC、SAQ評分與踏車運動試驗總時間比較

Table 4 Comparison of the cTFC，SAQ score and duration of treadmill exercise testing before and 6 month after treatment among three groups表4 3組患者治療前、治療6個月后cTFC、SAQ評分與踏車運動試驗總時間比較

注：cTFC=校正心肌梗死溶栓治療血流幀數(shù)，SAQ=西雅圖心絞痛量表；與同組治療前比較，ap＜0.05；與對照組比較，bp＜0.05；與藥物組比較，cp＜0.05

組別 例數(shù) cTFC（幀） SAQ評分（分） 踏車運動試驗總時間（min）治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后對照組 30 38.6±12.1 36.0±10.3 63±9 67±8 457±80 459±81藥物組 30 37.7±11.7 29.5±7.3ab 64±8 68±8 463±83 467±85藥物聯(lián)合反搏組 30 38.5±12.2 16.7±2.6abc 65±9 81±8abc 455±83 523±93abc F值 0.052 52.560 0.392 31.628 0.079 4.867 P值 0.949 ＜0.001 0.677 ＜0.001 0.925 0.010

3.1 依那普利治療CSF的可能機制 依那普利作為一種常用的ACEI類藥物，常用于高血壓治療，因其有效降低血壓并且有良好耐受性，廣泛應用于心血管疾病。近年有多項研究發(fā)現(xiàn)了ACEI的多效性，除有效降低血壓外，對抑制血管炎癥和改善血管內皮功能也有一定作用［17-19］。陶瑾［17］發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ與炎性信號密切相關，血管緊張素Ⅱ活性升高可誘導單核細胞活化，促進巨噬細胞和血管平滑肌細胞分泌炎性相關因子，具有明顯的致炎作用。GAMBOA等［18］研究發(fā)現(xiàn)在透析患者中，服用ACEI類藥物可以使體內IL-6、IL-10等炎性因子水平明顯下降，并且改善血管內皮功能、體內炎性狀態(tài)，從而降低患者相關心血管事件病死率。Lp-PLA2能夠準確反映血管中的炎性程度，但仍較少用于CSF患者炎癥的評定［19］。本研究結果顯示，治療15 d后藥物組Lp-PLA2低于對照組，提示依那普利能夠緩解血管炎性程度。此外，ACEI類藥物還可以調節(jié)血管內皮功能。有研究顯示，NO合成和分泌減少及ET-1的生成增多常被認為是導致血管內皮功能障礙的主要原因，而FMD可以間接反映冠狀動脈的內皮功能狀態(tài)［20-21］。LUSCHER［20］發(fā)現(xiàn) ACEI類藥物能夠調整內皮功能，抑制內皮素生成，刺激前列環(huán)素及NO的合成與釋放。YOSHIDA等［21］研究通過放射免疫測定法測定培養(yǎng)基中的免疫反應性內皮素，發(fā)現(xiàn)ACEI可以直接抑制內皮細胞分泌ET。本研究結果顯示，藥物組治療15 d后ET-1低于治療前，NO高于治療前，治療15 d后藥物組ET-1低于對照組，NO高于對照組，進一步證實依那普利可以改善CSF的血管內皮功能紊亂。

3.2 ECP作用于CSF患者的可能潛在機制 ECP是一項無創(chuàng)性心臟輔助循環(huán)技術，具體機制是在心臟舒張期將雙下肢及臀部動脈血液返回胸腹主動脈，通過提高舒張壓、降低收縮壓、增加心排血量、增加心臟血液供應改善心肌缺血。AVERY等［22］研究發(fā)現(xiàn)ECP長時間治療的確可以增加冠心病患者冠狀動脈儲備能力以及運動耐量。本研究發(fā)現(xiàn)治療6個月后藥物聯(lián)合反搏組SAQ評分、踏車運動試驗總時間均高于對照組、藥物組，因此考慮ECP作為CSF患者的聯(lián)合治療，可能改善心絞痛及提高患者運動耐量。使用ECP治療可以促進血管側支循環(huán)開放，這可能是改善心肌缺血的一個潛在機制。其可能主要通過兩個方面實現(xiàn)，一方面，能直接使冠狀動脈血流灌注增加，并使得血管內壓力和血流速度加快，從而促進缺血心肌側支循環(huán)血管開放。另一方面，通過調節(jié)血管內皮功能促進側支循環(huán)開放。有研究發(fā)現(xiàn)ECP治療時血管切應力增高，促進了NO生成，同時抑制ET-1合成，NO/ET-1比值上升，從而改善冠狀動脈血管內皮功能［23］。由于NO為強血管舒張因子，當NO增加、ET-1降低時，局部血管舒張，有利于側支循環(huán)開放。此外，ECP導致血管切應力增高，可以直接誘導血管新生，可能是建立新的側支循環(huán)另一個途徑［24］。因此，ECP改善血管內皮功能從而促進心肌側支循環(huán)血管的建立可能是治療CSF的一個作用機制。除了改善血管內皮功能外，有研究表明ECP還可以緩解冠心病患者體內血管炎性作用［25-26］。本研究顯示治療15 d后藥物聯(lián)合反搏組IL-6、Lp-PLA2低于對照組、藥物組，考慮ECP可能對改善血管炎性反應有一定作用，進而改善心肌功能，可能與提高CSF患者臨床預后的生活質量也有一定的關系。

綜上所述，在對癥治療的基礎上增加使用依那普利能夠改善CSF，而依那普利聯(lián)合ECP能夠明顯改善CSF，并且SAQ評分及踏車運動試驗總時間均有明顯增加，臨床治療效果顯著提高，說明CSF患者在對癥治療的基礎上配合依那普利聯(lián)合ECP可以起到協(xié)同治療作用，其聯(lián)合應用比單一藥物治療效果會更好。具體潛在作用機制可能與減輕機體炎癥、改善血管內皮功能以及側支循環(huán)開放有關。但本研究樣本量相對較少，且存在一定的混雜因素（如合并其他疾?。?，因此期待能有更加嚴格的納入和排除標準的大樣本前瞻性研究來進一步提供更充足的研究證據(jù)。

作者貢獻：謝艷輝進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；劉淑珍、祝萬潔、宋恒良、肖明洋、張娟進行試驗實施、評估、資料收集；萬大國參與試驗設計與實施以及進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。