黃神安，錢霞，張麗華，尚紅衛(wèi)，熊萍，方念

本研究意義：

消化系統(tǒng)腫瘤嚴(yán)重危害健康，原發(fā)性胃淋巴瘤（PGL）診斷較為困難，但治療、預(yù)后與結(jié)內(nèi)非霍奇金淋巴瘤、胃癌不同。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）可以切到黏膜下層，得到所需要的完整大塊的標(biāo)本行組織學(xué)和免疫病理學(xué)檢查，從而提高診斷正確率，目前關(guān)于使用微創(chuàng)技術(shù)ESD來輔助診斷及治療PGL的研究尚未見報道。應(yīng)用ESD切除標(biāo)本行病理檢查對PGL的準(zhǔn)確診斷及衛(wèi)生防治工作意義重大，對患者的健康及有限的醫(yī)療資源均有重要的意義。

原發(fā)性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma，PGL）是結(jié)外非霍奇金淋巴瘤最常發(fā)生的部位［1］，在胃腫瘤中的發(fā)生率僅次于胃癌［2］，其源于黏膜下層，發(fā)病率近年呈上升趨勢。PGL臨床表現(xiàn)及胃鏡下形態(tài)無特異性［3］，早期及時診斷較困難，容易誤診，但其治療方法和疾病轉(zhuǎn)歸與一般胃癌完全不同。一般胃鏡下診斷正確率僅為23.8%，胃鏡聯(lián)合常規(guī)活組織檢查免疫組化（IHC）染色診斷正確率為64.3%［4］。因為PGL浸潤較深，常規(guī)活組織檢查難度較大，一般只能取到黏膜層，很難取到黏膜下層。但內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）切除深度可達(dá)到黏膜下層甚至固有肌層。為避免誤診，本研究使用ESD輔助診治PGL，以期為患者的精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床及胃鏡檢查診斷為可疑PGL；（2）符合DAWSON等［5］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求患者無淺表淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)、胸部X線片、上腹部CT未見明顯異常。選取2014年10月—2017年7月在南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院診治的可疑PGL患者16例，其中，男11例，女5例；年齡28～75歲，平均年齡為49歲。研究對象均知情同意，本研究經(jīng)南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診療方法 采用奧林巴斯GIF-XQ260電子胃鏡對所有患者病灶進(jìn)行觀察，并行多點(diǎn)深挖掘式活組織檢查，活組織檢查后行病理診斷。與患者及家屬溝通，告知多點(diǎn)深挖掘式活組織檢查陽性者追加行ESD挖除標(biāo)本后行病理診斷PGL的重要性，告知陰性者PGL診斷明確的重要性以及ESD切除標(biāo)本行病理檢查的先進(jìn)性。

患者及家屬同意行ESD后，選擇易于行ESD的部位及病變部位行ESD，PGL病變分布具有多灶性，一般選擇易行ESD的部位—胃竇；術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行病理診斷。ESD過程：（1）標(biāo)記：用氬氣刀在病灶周圍進(jìn)行電凝標(biāo)記，距黏膜病灶邊緣0.5～1.0 cm；（2）黏膜下注射：將注射液（由5 ml靛胭脂、1 ml腎上腺素和100 ml 0.9%氯化鈉溶液配制而成）于病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)進(jìn)行多點(diǎn)黏膜下注射，2 ml/點(diǎn)，可重復(fù)注射直至病灶明顯抬起；（3）切開病變外側(cè)緣黏膜：用海博刀或勾刀沿病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)緣切開病灶黏膜；（4）剝離病變：借助透明帽，應(yīng)用海博刀或勾刀于病灶下方對黏膜下層進(jìn)行剝離，剝離中反復(fù)黏膜下注射，始終保持剝離層次在黏膜下層，剝離中通過拉鏡或旋鏡沿病變基底切線方向進(jìn)行剝離；（5）創(chuàng)面處理：包括創(chuàng)面血管處理與邊緣檢查，通常采用ERBE高頻電氬氣發(fā)生器氬離子血漿凝固術(shù)、熱活組織檢查鉗、微創(chuàng)金屬鈦夾等技術(shù)處理創(chuàng)面；（6）標(biāo)本處理：切除病灶標(biāo)本應(yīng)用大頭針固定四周，測量病灶最大長徑和與之垂直的短徑，4%甲醛溶液固定后送病理檢查（見圖1）。ESD術(shù)后處理：一般禁食1～2 d，給予抑酸、補(bǔ)液等支持治療；如有遲發(fā)性出血，則行胃鏡下止血，必要時輸血治療；如有穿孔，則行胃鏡下夾閉創(chuàng)面及胃腸減壓。對ESD切除標(biāo)本病理診斷排外PGL的患者追蹤隨訪，此類患者一般為胃癌或非腫瘤的良性疾?。ㄒ话銥槲笣兓蚵晕秆祝?/p>

患者及家屬不同意行ESD后，對常規(guī)活組織檢查診斷為胃癌或非腫瘤的良性疾病患者進(jìn)行隨訪，于治療后1、3、6個月行胃鏡隨訪。

1.3 病理診斷 PGL診斷依據(jù)2016版世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)［6］，病理標(biāo)本（包括常規(guī)多點(diǎn)深挖掘式活組織檢查標(biāo)本、ESD切除標(biāo)本、外科手術(shù)切除標(biāo)本）采用組織形態(tài)學(xué)及IHC檢測輕鏈，觀察其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。將厚度為3～5 μm的石蠟切片裱于載玻片上，常規(guī)脫蠟后行IHC。組織經(jīng)胰酶或高壓處理后，檢測抗體CD3、CD20、免疫球蛋白κ輕鏈和λ輕鏈。

1.4 幽門螺桿菌（helicobacterpylori，HP）檢測 患者均行HP檢測，包括13C或14C呼氣試驗、病理組織HE染色檢查，陽性結(jié)果即判定為HP感染。

圖1 ESD過程Figure 1 The process of ESD resection

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。診斷正確率的比較采用χ2檢驗。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 16例患者中，14例行ESD，2例拒絕行ESD后失訪。14例行ESD患者中，11例診斷為PGL，1例診斷為胃癌（經(jīng)外科手術(shù)病理確診為胃癌），2例診斷為胃潰瘍（按胃潰瘍治療8周，治療結(jié)束后1、4個月行胃鏡下隨訪，其中，1例因潰瘍長期不愈合經(jīng)外科手術(shù)病理確診為PGL；1例半年后復(fù)查胃鏡，病變愈合）。12例PGL患者中，男8例，女4例；平均年齡為48歲。

2.2 胃鏡下病變部位及形態(tài)特點(diǎn) 12例確診為PGL患者中，病變部位≥2個者6例（6/12），僅局限于胃體者3例（3/12），僅局限于胃竇者2例（2/12），僅局限于胃底者1例（1/12）。胃鏡下胃體多發(fā)淺表糜爛者4例（4/12），多發(fā)潰瘍、表面附有白色薄苔、有時可見滲血者4例（4/12），胃皺襞增大、增粗者2例（2/12），黏膜蕈狀突出、多孤立存在、隆起表面有糜爛或潰瘍者2例（2/12，見圖2）。

圖2 胃鏡下PGL表現(xiàn)分型Figure 2 The types of PGL during gastroscopy

2.3 病理診斷 16例患者的病理標(biāo)本行組織形態(tài)學(xué)及IHC檢測，結(jié)果均顯示CD3為陰性，CD20為陽性，有免疫球蛋白κ或λ輕鏈限制性。

2.4 HP感染情況 12例確診PGL患者均行HP檢測，其中11例（11/12）結(jié)果為陽性。

2.5 胃鏡下獲取標(biāo)本診斷正確率 12例確診PGL患者中，根據(jù)胃鏡下表現(xiàn)，2例確診為PGL，10例誤診為胃潰瘍、胃癌、胃息肉、胃炎等，診斷正確2例；行胃鏡聯(lián)合多點(diǎn)深挖掘式活組織檢查，5例確診為PGL，4例誤診為胃潰瘍，3例胃鏡下高度懷疑胃癌但活組織檢查報告未見癌細(xì)胞，診斷正確5例；行ESD切除后，11例確診為PGL，1例誤診為胃潰瘍，診斷正確11例。同時胃鏡聯(lián)合多點(diǎn)深挖掘式活組織檢查確診為PGL的5例患者行ESD切除后均診斷為PGL。ESD診斷正確率高于胃鏡聯(lián)合多點(diǎn)深挖掘式活組織檢查，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.750，p＜0.05）。

2.6 PGL治療 12例PGL患者均按照PGL正規(guī)治療。目前臨床上常用治療方法以化療或放療為主，而外科手術(shù)治療適應(yīng)證為出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（如大出血、穿孔或梗阻等）。治療低度惡性PGL，先根除HP感染獲得緩解，若無效再考慮其他治療手段。

2.7 ESD情況 14例患者行ESD切除后病理檢查，ESD切除病變直徑為0.7～1.8 cm，平均直徑為1.1 cm；手術(shù)時間（指自病變周邊標(biāo)記開始至創(chuàng)面處理完畢的時間）為25～45 min，平均手術(shù)時間為30 min。術(shù)中1例患者出血較多，行黏膜下注射腎上腺素及鈦夾夾閉，止血成功，未接受輸血治療；術(shù)后均未發(fā)生遲發(fā)性出血；術(shù)中及術(shù)后均未發(fā)生穿孔。

3 討論

PGL是原發(fā)于胃壁內(nèi)淋巴小結(jié)的惡性腫瘤，沿黏膜下生長逐步浸潤到胃壁，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹等消化道癥狀，與一般胃癌、消化性潰瘍等比較，缺乏特異性；胃鏡下表現(xiàn)多樣性，無特異性；病變部位部分患者局限在某一部位，部分患者可累及幾個部位，亦無特異性，均增加了胃鏡下識別及早期診斷的難度。晚期與癌極為相似，主要病理變化不位于胃黏膜表面，所以影響各種檢查的陽性率。本研究的12例確診為PGL的患者中，僅2例根據(jù)胃鏡形態(tài)表現(xiàn)診斷為PGL。PGL病程長，進(jìn)展緩慢，可數(shù)年保持局限性，預(yù)后相對較好，但首次胃鏡診斷的正確率低。早期準(zhǔn)確診斷是該病的重點(diǎn)及難點(diǎn)，也是臨床上造成該病易誤診、誤治的原因，所以需要找到一種提高PGL診斷正確率的方法。

PGL發(fā)病率近年逐漸增長，但術(shù)前誤診率高，常被認(rèn)為是胃癌或胃潰瘍、胃息肉等。國內(nèi)大部分醫(yī)院主要是依賴胃鏡活組織檢查病理和IHC技術(shù)來診斷該病，但常規(guī)胃鏡活組織病理檢查陽性率不高。目前PGL胃鏡下診斷正確率僅為23.8%，術(shù)前誤診率可達(dá)53%［4］，術(shù)后經(jīng)病理檢查才能明確診斷。PGL雖有惡性腫瘤的生物學(xué)特性，但其治療和預(yù)后明顯優(yōu)于胃癌，主要表現(xiàn)在以下3個方面：（1）PGL患者對化療敏感，通過術(shù)前化療，可使腫塊明顯縮小，提高手術(shù)切除率，減少術(shù)中播散及術(shù)后殘留，進(jìn)而提高生存率；（2）采取抗HP治療［7］，部分PGL患者可以治愈，或化療聯(lián)合局部放療的保胃療法，避免了外科手術(shù)治療及并發(fā)癥的發(fā)生，節(jié)省了社會醫(yī)療資源，本研究12例確診PGL患者中，11例被證實(shí)伴有HP感染，說明PGL與HP感染有密切聯(lián)系，根除HP可改善PGL的治療效果；（3）多數(shù)PGL患者不需行手術(shù)治療，由于PGL可累及多個部位，手術(shù)效果欠佳，一般外科手術(shù)治療適應(yīng)證為出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（如大出血、穿孔或梗阻等）。以上充分說明了PGL正確診斷的重要性，診斷明確才可以選擇合適的治療方案，避免不必要的手術(shù)以及提高患者的生存質(zhì)量。

PGL浸潤較深，常規(guī)活組織檢查難度較大，很難取到黏膜下層。PGL易誤診的原因有3點(diǎn)：（1）PGL缺乏典型的臨床及胃鏡表現(xiàn)，與一般的胃癌、胃息肉及胃潰瘍等胃部疾病難以鑒別；（2）PGL病變主要來源于黏膜下層，一般胃鏡下活組織檢查只能取到黏膜層，無法取到黏膜下層，常規(guī)活組織檢查深度不夠；（3）PGL無特異性的腫瘤標(biāo)志物篩查指標(biāo)。以上3點(diǎn)原因決定了常規(guī)方法診斷PGL的正確率較低。

胃鏡結(jié)合病理組織學(xué)檢查是診斷胃內(nèi)病變的確診手段。胃鏡可以觀察病變的形態(tài)及位置，還可以通過活組織檢查孔道鉗取病變檢測［8］。但一般活組織檢查只能取到黏膜層，深挖掘式活組織檢查亦難取到黏膜下層。本研究結(jié)果顯示，胃鏡聯(lián)合多點(diǎn)深挖掘式活組織檢查診斷正確率為41.7%（5/12），常規(guī)深挖掘式活組織檢查陽性率低的原因：（1）活組織檢查鉗達(dá)到的深度不夠，未能有效達(dá)到黏膜下層；（2）活組織檢查鉗夾取的組織一般較小，未取到有效病變組織；（3）活組織檢查鉗夾取的組織過少，淋巴瘤組織與其他胃癌組織無法有效區(qū)分。

PGL雖為胃部惡性腫瘤，但惡性程度低于胃癌，治療方法也與胃癌不同。已有學(xué)者研究報道，胃鏡下大塊切除病變可有效提高PGL診斷正確率［9］。因此，本研究對高度懷疑PGL而常規(guī)胃鏡活組織檢查不支持診斷者，采用ESD輔助診斷PGL。ESD技術(shù)在我國近10年來高速發(fā)展，具有可完整切除較大病灶、提供完整病理診斷材料等優(yōu)點(diǎn)［10］。ESD可以切到黏膜下層甚至更深的層次，可以切除完整大塊的標(biāo)本，從理論上可明顯提高診斷正確率，提高PGL的早期確診水平，可能為PGL的早期診療開辟新的途徑。

ESD技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用，是我國消化科3大技術(shù)〔經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）、ESD、超聲內(nèi)鏡（EUS）〕之一［11］。ESD切除病變的深度可以到黏膜下層甚至固有肌層，可提供準(zhǔn)確的病理分期。ESD切除的病變部位可用來明確診斷巨大廣基息肉、消化道早癌及類癌等。ESD技術(shù)免除了患者外科手術(shù)之苦，節(jié)約了醫(yī)療成本及提高了患者的生存質(zhì)量，為患者提供更多治療選擇，提高醫(yī)療資源的利用率。

ZHOU等［12］研究證實(shí)胃鏡超聲引導(dǎo)下內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）可提高PGL診斷正確率，但仍有一定的誤診率。筆者分析EMR誤診PGL可能的原因：（1）PGL可累及多個部位，選取行EMR的部位不恰當(dāng)；（2）EMR切除病變不夠完整，可能有殘留及未切到有效組織；（3）EMR切除深度未有效達(dá)到黏膜下層。ESD是在EMR基礎(chǔ)上發(fā)展的一種胃鏡下微創(chuàng)治療新技術(shù)，可以切到更深的層次，而且可以完整切除病變，是PGL診斷的一種有效的新方法。

PGL進(jìn)展較慢，部分PGL病灶僅局限在一個部位。有學(xué)者指出應(yīng)用化療聯(lián)合ESD治療PGL合并胃癌已取得了滿意的效果，可替代傳統(tǒng)外科手術(shù)治療的方法［13］。KUDO等［14］研究結(jié)果表明，ESD對于原發(fā)性食管淋巴瘤是一種療效確切的方法。以上均說明ESD有可能成為治療PGL的一種新微創(chuàng)手段。

本研究結(jié)果顯示，ESD的診斷正確率為91.7%（11/12），明顯提高了PGL的診斷正確率，其中1例患者誤診的原因可能與取材部位不恰當(dāng)有關(guān)。本研究14例行ESD患者中，只有1例患者術(shù)中出血，未發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血、術(shù)中及術(shù)后穿孔，說明了ESD是一項安全的輔助診治手段。

綜上所述，采用ESD輔助診斷PGL，可提高診斷正確率，降低誤診率。ESD將成為診斷PGL的一種新微創(chuàng)手段，減少患者不必要的手術(shù)治療，給予患者行之有效的靶向治療。為了更好地選擇ESD切除部位及深度，可以術(shù)前使用EUS評估。ESD可以作為PGL的一種新的有效輔助診斷手段，值得進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：黃神安進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂；黃神安、錢霞進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；張麗華、尚紅衛(wèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；熊萍進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；錢霞進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；黃神安、方念負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。