萬靜 鹿斌

摘 要 代謝綜合征可能與慢性低度炎癥反應(yīng)有關(guān)，而腸道菌群失衡可能是引起全身慢性低度炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。大量研究顯示，腸道微生態(tài)與代謝綜合征的各組分均相關(guān)，而通過飲食、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑（益生菌、益生元和合生元）、部分口服降血糖藥和減重手術(shù)等可調(diào)整腸道微生態(tài)，從而改善代謝綜合征各組分的控制情況。腸道微生態(tài)研究為代謝綜合征管理提供了新的視野。

關(guān)鍵詞 微生態(tài) 腸道菌群 代謝綜合征

中圖分類號：R37； R589 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）15-0018-04

Intestinal microecology and metabolic syndrome

WAN Jing1， LU Bin2*

（1. Department of Endocrinology， Shanghai 8th Peoples Hospital， Shanghai 200235， China； 2. Department of Endocrinology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Metabolic syndrome is related to chronic low-grade inflammation， and imbalance of intestinal flora may be one of the key factors causing chronic low-grade inflammation in human body. Numerous studies showed that intestinal microecology was related to various components of the metabolic syndrome. The intestinal microecology can be improved by diet， microecological regulators （probiotics， prebiotics， and synbiotics）， some oral hypoglycemic agents， and weight reduction surgery and therefore the control of metabolic syndrome components was also improved. The study of intestinal microecology can provide a new perspective for metabolic syndrome management.

KEY WORDS microecology； intestinal flora； metabolic syndrome

隨著生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)和生活方式改變，肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等代謝紊亂疾病日趨常見。代謝綜合征是一種臨床癥候群，是指一個(gè)個(gè)體同時(shí)存在肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等多種心血管疾病危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國成人的代謝綜合征患病率為11%，且此患病率隨年齡增加而升高[1]。由于代謝綜合征既能提高心腦血管疾病和2型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)，同時(shí)又是心腦血管疾病死亡率升高的重要原因，因此受到廣泛關(guān)注[2]。

隨著對代謝綜合征研究的不斷深入，現(xiàn)已逐漸達(dá)成共識，認(rèn)為代謝綜合征發(fā)生的根本原因可能是慢性低度炎癥反應(yīng)。生活習(xí)慣的改變和環(huán)境的變化誘發(fā)代謝紊亂，體內(nèi)的游離脂肪酸和脂多糖等代謝產(chǎn)物極化巨噬細(xì)胞，從而誘發(fā)代謝性炎癥反應(yīng)。慢性低度炎癥反應(yīng)會對組織、器官造成損傷，進(jìn)而引起代謝性疾病。巨噬細(xì)胞的極化除有通過飽和脂肪酸等引起的內(nèi)源性損傷分子機(jī)制產(chǎn)生外，革蘭陰性細(xì)菌的脂多糖參與的外源性損傷亦是原因之一，而這與成人的腸道菌群失衡關(guān)系密切。

1 腸道微生態(tài)與慢性炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗

1.1 脂多糖

肥胖和糖尿病人群腸道菌群的多樣性和優(yōu)勢菌群常發(fā)生顯著改變，如肥胖人群糞便中的雙歧桿菌數(shù)量顯著下降，腸道內(nèi)毒素脂多糖滲透入血量增加，致使循環(huán)中的脂多糖水平升高，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。循環(huán)中的脂多糖還可滲透進(jìn)入組織、器官，激活巨噬細(xì)胞表面的CD14，通過Toll樣受體-4誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胰島素抵抗。2型糖尿病患者的循環(huán)脂多糖水平較健康人群高約76%[3]，空腹糖耐量受損的患者的循環(huán)脂多糖水平也較健康人群高約80%[4]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用益生菌（如乳酸菌、雙歧桿菌等）或益生元（如菊粉、果寡糖等）可調(diào)節(jié)腸道菌群的組成或活力，由此降低腸道的通透性，減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生[5]。

1.2 短鏈脂肪酸

難以消化的食物經(jīng)腸道內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵后會生成短鏈脂肪酸，抗性淀粉、膳食纖維和難以消化的蛋白質(zhì)都是生成短鏈脂肪酸的底物。短鏈脂肪酸主要生成于盲腸和近端結(jié)腸處，其主要包括乙酸、丙酸和丁酸，三者比例約為3∶1∶1。短鏈脂肪酸通過作用于其受體GPR41和GPR43而影響腸道和宿主的代謝。如個(gè)體長期暴露在高脂飲食下，腸道內(nèi)乙酸的生成量就會增加，從而導(dǎo)致攝食增加、高甘油三酯血癥、肝臟和骨骼肌脂質(zhì)異位沉積以及胰島素抵抗[6]。

1.3 膽汁酸和支鏈氨基酸

腸道菌群是膽汁酸代謝最重要的影響因素。腸道菌群的改變會影響宿主膽汁酸的合成和重吸收，而膽汁酸也是影響腸道菌群組成的重要因素[7]。影響膽汁酸代謝可能是未來研發(fā)肥胖相關(guān)疾病治療新藥的潛在作用靶點(diǎn)之一。

支鏈氨基酸包括亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸等。有關(guān)研究顯示，肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病人群的血漿支鏈氨基酸水平持續(xù)升高，而高血漿支鏈氨基酸水平是胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腸道菌群在其中起著一定的作用[8]。腸道菌群是宿主體內(nèi)亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸的重要供體，其組成改變可能會間接導(dǎo)致血漿支鏈氨基酸水平升高。

2 腸道微生態(tài)與代謝綜合征

2.1 腸道微生態(tài)與肥胖

越來越多的研究提示，腸道菌群在維持能量代謝和肥胖的發(fā)生中起著重要作用。將肥胖（ob/ob）小鼠的腸道菌群移植到野生型無菌小鼠體內(nèi)，后者進(jìn)食量增加，且身體總脂肪含量也顯著增加[9]。另有研究顯示，肥胖患者腸道內(nèi)的擬桿菌與厚壁菌數(shù)量之比下降，而通過嚴(yán)格的飲食控制減重后，其腸道內(nèi)的擬桿菌數(shù)量會有所增加[9-10]。Kalliom？ki等[11]的研究證實(shí)，雙歧桿菌屬數(shù)量下降與肥胖和（或）糖尿病的發(fā)生存在相關(guān)性。此外，胖瘦人群的腸道菌群對相同飲食的反應(yīng)不同，這間接影響了食物的消化、吸收。

益生菌可改變腸道菌群組成，進(jìn)而對肥胖人群的體重、體脂、糖代謝、促炎因子和血脂水平產(chǎn)生影響[12]。 Akk菌（Akkermansia muciniphila）屬疣微菌科細(xì)菌，是寄居在腸道黏液層并具有黏蛋白降解功能的革蘭陰性菌，有研究發(fā)現(xiàn)其數(shù)量與空腹血糖水平、腰臀比和皮下脂肪細(xì)胞的直徑呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，補(bǔ)充Akk菌可減輕體重[13]。Hulston等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)，高熱量（超出機(jī)體所需50%）、高脂（含65%脂肪）飲食會使健康、非肥胖個(gè)體的胰島素敏感性下降和體重增加，但使用乳酸桿菌發(fā)酵乳飲料（含乳桿菌）2次/d共4周后，他們的胰島素敏感性恢復(fù)且體重增加現(xiàn)象得到逆轉(zhuǎn)。

果寡糖和低聚半乳糖可刺激雙歧桿菌和乳桿菌生長，從而改變腸道菌群組成。有關(guān)研究顯示，對體質(zhì)指數(shù)>25 kg/m2且伴有3種以上代謝綜合征危險(xiǎn)因素（空腹血糖水平>5.6 mmol/L、高血壓、血脂紊亂和腰圍超標(biāo)）的非糖尿病個(gè)體，給予低聚半乳糖治療12周可顯著增加其糞便中的雙歧桿菌數(shù)量，顯著改善超重個(gè)體的腸道菌群組成、胰島素敏感性和血脂水平[15]。胃旁路手術(shù)可顯著降低肥胖患者的體重和血糖水平，且患者術(shù)后有抗炎作用的普氏糞桿菌數(shù)量顯著增加，提示手術(shù)獲益也可能與患者腸道菌群組成改善有關(guān)[16]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將健康個(gè)體（體質(zhì)指數(shù)<23 kg/m2）的腸道微生物通過灌腸方式移植給代謝綜合征患者（空腹血糖水平超標(biāo)、體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2或腰圍>102 cm），結(jié)果在6周后發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者的胰島素敏感性顯著提高[葡萄糖的中位清除速率自26.2 μmol/（kg·min）提高至45.3 μmol/（kg·min）， P<0.05][17]。進(jìn)一步對受試者的腸道微生物進(jìn)行檢測、分析，結(jié)果顯示代謝綜合征患者腸道菌群的多樣性較健康個(gè)體減少，但在接受異體腸道微生物移植后，他們腸道菌群的多樣性顯著增加[從（178±62）種增加至（234±40）種，P<0.05][17]。

2.2 腸道微生態(tài)與高血糖

近年來的研究顯示，腸道菌群在調(diào)節(jié)血糖水平方面起著重要作用，其可能也參與了2型糖尿病的發(fā)展。

2型糖尿病和肥胖小鼠體內(nèi)的Akk菌數(shù)量顯著減少。高脂飲食小鼠口服Akk菌后，糖耐量得到顯著改善。此外，高脂飲食小鼠口服二甲雙胍后，其腸道內(nèi)的Akk菌數(shù)量顯著增加，而此可能是二甲雙胍治療2型糖尿病有效的一種機(jī)制[18]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予富含多酚的蔓越莓提取物后，小鼠腸道內(nèi)的Akk菌數(shù)量顯著增加，且糖耐量和胰島素敏感性也獲改善，可預(yù)防肥胖發(fā)生[19]。對高蔗糖飲食誘導(dǎo)的C57BL/6J肥胖小鼠，給予益生菌加氏乳桿菌BNR17喂養(yǎng)10周后，其血清瘦素和胰島素水平顯著下降，而脂肪組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4表達(dá)水平顯著升高[20]。

2.3 腸道微生態(tài)與高血壓

與鹽抵抗大鼠相比，鹽敏感大鼠腸道菌群中的擬桿菌屬數(shù)量顯著更高，將鹽抵抗大鼠的腸道菌群移植給鹽敏感大鼠后，鹽敏感大鼠的高血壓得到有效緩解[21]。無論是自發(fā)性高血壓大鼠模型還是接受緩慢滴注血管緊張素Ⅱ的大鼠以及一小部分原發(fā)性高血壓患者，他們腸道中的厚壁菌與擬桿菌數(shù)量之比均增高，而口服米諾環(huán)素后，此比值降低且高血壓得到改善[22]。

腸道菌群影響血壓的機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面——①腸道微生態(tài)失衡會影響類固醇代謝，使去氧皮質(zhì)酮水平升高，導(dǎo)致腎臟鈉潴留，引發(fā)高血壓。②通過短鏈脂肪酸影響腎素和交感神經(jīng)系統(tǒng)：短鏈脂肪酸與嗅覺受體-78結(jié)合后會增加腎素釋放，與GPR41結(jié)合后會刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而升高血壓。③腸道菌群在對食物中的蛋白質(zhì)發(fā)酵時(shí)會產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物氧化三甲胺，后者會加劇腎功能不全、升高血壓。④乳桿菌會產(chǎn)生具有抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme， ACE）活性的多肽，緩解由ACE介導(dǎo)的高血壓。

一項(xiàng)薈萃分析顯示，益生菌發(fā)酵乳可有效降低高血壓和高血壓前期患者的血壓，原因可能是乳酸菌、雙歧桿菌等可通過分解蛋白質(zhì)產(chǎn)生具有抑制ACE活性的多肽，而腸道菌群亦能分解食物產(chǎn)生具有類似雌激素作用的物質(zhì)來控制血壓[23]。

2.4 腸道微生態(tài)與血脂異常

血脂異常是心血管事件最主要的危險(xiǎn)因素之一。無菌小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，飲食中的膽堿以及細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的氧化三甲胺均可增加巨噬細(xì)胞的膽固醇沉積和泡沫細(xì)胞形成。日常飲食中的紅肉富含左旋肉堿，后者經(jīng)消化道細(xì)菌發(fā)酵后產(chǎn)生氧化三甲胺。過多紅肉的攝入會刺激腸道細(xì)菌增殖，引起氧化三甲胺水平升高，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，提高心血管不良事件發(fā)生危險(xiǎn)[24]。

在食物中添加益生菌和（或）益生元可有效改善血脂紊亂。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給予植物乳桿菌PH04可有效降低高膽固醇血癥小鼠的膽固醇和甘油三酯水平[25]。給予富含動物雙歧桿菌乳酸亞種MB 2409、兩歧雙歧桿菌MB 109B和長子雙歧桿菌長子亞種BL04的乳酸菌制劑可使6 ～ 18歲兒童和青少年的總膽固醇水平降低4.6%、甘油三酯水平降低7.1%、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）水平降低8.2%，同時(shí)升高高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol， HDL-C）水平8.6%[26]。研究還發(fā)現(xiàn)，每天晚餐后食用富含嗜酸乳桿菌L1的酸奶200 g可顯著降低膽固醇水平[27]。

益生元和合生元中所含的菊粉也可有效降低總膽固醇、甘油三酯和LDL-C水平。一項(xiàng)對13項(xiàng)臨床研究、合計(jì)包括513例體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2患者的薈萃分析顯示，益生元可有效降低總膽固醇、甘油三酯和LDL-C水平，升高HDL-C水平；合生元可有效降低空腹胰島素水平[28]。菊粉的調(diào)脂作用可能與其在腸道中的發(fā)酵產(chǎn)物有關(guān)，菊粉發(fā)酵會生成短鏈脂肪酸，其中丙酸可抑制膽固醇的合成[27]。其他益生元如寡聚糖、乳糖、抗性淀粉及其衍生物、乳鐵素衍生肽等也可有效改善超重或肥胖、或代謝異常的患者的血脂水平。

3 腸道微生態(tài)研究對代謝綜合征管理的啟示

腸道微生態(tài)與人體互利互生，對維護(hù)人體健康起著重要作用。一旦腸道微生態(tài)失衡，機(jī)體的正常生理功能及其調(diào)節(jié)就會受到影響。因此，平衡、調(diào)節(jié)人體腸道微生態(tài)對代謝綜合征管理可能有益。

3.1 飲食調(diào)整

“人如其食”。飲食可影響一個(gè)人的性格和生活環(huán)境，對腸道微生態(tài)的形成亦至關(guān)重要。有研究比較了肉食與素食對人體腸道微生態(tài)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)飲食結(jié)構(gòu)改變1 d內(nèi)即可引起腸道微生物種類及其功能的變化，飲食調(diào)整結(jié)束2 d后腸道微生態(tài)恢復(fù)至原狀態(tài)[29]。肉食會增加氨基酸發(fā)酵和升高支鏈脂肪酸水平，同時(shí)使糖分解減少和短鏈脂肪酸水平下降，從而更易誘發(fā)代謝綜合征。長期植物纖維攝入不足會影響腸道微生態(tài)的多樣性，且下調(diào)分解植物纖維的關(guān)鍵酶的表達(dá)。總之，應(yīng)養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣，適當(dāng)控制糖、脂肪的攝入，增加植物纖維的攝入，以建立良好的腸道微生態(tài)，使之更好地維護(hù)健康。

3.2 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑

適當(dāng)補(bǔ)充微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對糾正腸道微生態(tài)失衡有較好的效果。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可分為益生菌、益生元和合生元3大類，其中益生菌主要包括人體正常腸道菌群中的生理性優(yōu)勢細(xì)菌、非常駐的共生菌和生理性真菌3類。補(bǔ)充益生菌可在一定程度上減少黏膜黏附因子，從而減少全身的低度炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，降低胰島素抵抗，對改善代謝性疾病有益。益生元是一類不被上消化道消化的營養(yǎng)物質(zhì)，到達(dá)結(jié)腸后能選擇性地刺激1種或數(shù)種生理性細(xì)菌的生長和增殖。益生元主要包括果寡糖、低聚異麥芽糖、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚半乳糖、水蘇糖等數(shù)百種低聚糖類以及抗性淀粉，它們可刺激有益菌群的生長。同時(shí)含有益生菌和益生元的制劑被稱為合生元，其強(qiáng)調(diào)了益生菌和益生元的協(xié)同作用。

3.3 口服降血糖藥

隨著對腸道菌群認(rèn)識的深入，揭開了傳統(tǒng)口服降血糖藥的潛在新機(jī)制[8]。小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的高脂飲食小鼠腸道內(nèi)的Akk菌數(shù)量顯著增多，糖代謝改善，且脂肪組織炎癥反應(yīng)程度降低[18]。α-糖苷酶抑制劑可顯著增加腸道中的雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量，減少糞腸球菌數(shù)量，提高胰高血糖素樣肽-1水平，減少炎癥反應(yīng)。但吡咯列酮會減少腸道菌群的多樣性。一些口服降血糖藥除可改善糖代謝外，對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用亦能幫助改善全身的代謝。

3.4 減重手術(shù)

減重手術(shù)可改善肥胖患者的血糖控制和體重。研究發(fā)現(xiàn)，胃旁路術(shù)后患者腸道菌群中的厚壁菌數(shù)量減少，擬桿菌和變形菌等有益菌數(shù)量增加，這些可能與能量攝入和體重維持有關(guān)[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，接受減重手術(shù)后3個(gè)月，患者腸道菌群中的普里沃菌屬、變形菌屬、擬桿菌、大腸埃希菌、梭桿菌和Akk菌的占比顯著提高，而梭菌、疣微菌門和產(chǎn)甲烷桿菌的數(shù)量顯著下降[30]。Roux-en-Y胃旁路術(shù)可使患者腸道內(nèi)的產(chǎn)乳酸菌數(shù)量下降、腸道內(nèi)pH升高，并會影響菌群組成和短鏈脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)的生成，從而調(diào)節(jié)能量代謝[31]。此外，也有研究表明，Roux-en-Y胃旁路術(shù)可提高患者的胰高血糖素樣肽-1水平，增加飽腹感，促進(jìn)胰島素分泌[32]。

4 結(jié)語

腸道微生物看似微不足道，卻關(guān)乎人體健康。能量攝入過度、身體活動減少，則肥胖、高血糖、高血壓、高血脂等就會隨之而來。而這些疾病的發(fā)生可能在很大程度上與人體內(nèi)的腸道菌群失衡有關(guān)，無論是菌群組成的改變，還是能量代謝的調(diào)整，都是潛在的促進(jìn)疾病發(fā)生的機(jī)制。在深入了解代謝綜合征發(fā)生機(jī)制的同時(shí)，腸道微生態(tài)研究為我們維護(hù)健康以及預(yù)防、緩解甚至治療代謝綜合征提供了新的視野。

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