劉效栓　肖正國(guó)　劉軍剛

摘要：目的 通過(guò)分析影響中藥注射劑血栓通臨床效益與風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素，促進(jìn)臨床合理用藥。方法 運(yùn)用甘肅省中醫(yī)院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，選取2015年8月1日-2016年8月1日使用注射用血栓通的患者病歷與醫(yī)囑，內(nèi)容包括患者信息、藥物信息、藥物使用信息。采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)血栓通臨床應(yīng)用做合理性分析，采用二分類Logistic回歸分析尋找發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)因素。結(jié)果 共1229例患者被納入研究，10 947條用藥記錄。不合理用藥主要為適應(yīng)證不恰當(dāng)（21.11%），給藥時(shí)間長(zhǎng)度不合理（1.87%），給藥劑量過(guò)大（0.9%）?；貧w分析顯示：①對(duì)食物、藥物及其他物質(zhì)有過(guò)敏史的患者，應(yīng)用注射用血栓通后發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加8.725倍；②合并用藥使注射用血栓通發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加1.799倍；③與消腫止痛合劑、健胃消食合劑、骨肽注射液、腺苷鈷胺、右旋糖酐注射液、多烯磷酰脂膽堿注射液、鹽酸氨基葡萄糖片等聯(lián)合用藥，可能是血栓通注射液發(fā)生不良反應(yīng)潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素。結(jié)論 注射用血栓通臨床不合理用藥因素主要表現(xiàn)在適應(yīng)證不適宜、給藥劑量過(guò)大和用藥療程過(guò)長(zhǎng)；不良反應(yīng)的發(fā)生主要與患者過(guò)敏史、合并用藥、給藥劑量過(guò)大有關(guān)。

關(guān)鍵詞：注射用血栓通；合理用藥；Logistic回歸分析；危險(xiǎn)因素

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.032

中圖分類號(hào)：R288 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）06-0125-04

Analysis on Clinical Rational Application of Xueshuantong Injection in Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine

LIU Xiao-shuan1， XIAO Zheng-guo1， LIU Jun-gang1， ZHANG Min1， LI Li1， WANG Jiong1， LUO Yan-yan2

1. Pharmacy Department of Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730050， China；

2. Pharmacy College of Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China

Abstract： Objective To investigate the influence of TCM Xueshuantong Injection on the clinical benefit and risk factors； To promote rational medication. Methods HIS system of Gansu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine was used， and the medical records and information of patients who used Xueshuantong Injection from August 1st， 2015 to August 1st， 2016 were selected， including patient information， medicine information， and medicine application information. SPSS19.0 software statistics was used for rational analysis on the clinical application of Xueshuantong； two-class Logistic regression analysis was used to look for adverse reactions related factors. Results Totally 1229 patients with 10 974 medical records were included in the study. Irrational use of medicine was mainly for inappropriate indications （accounted for 21.11%）， time of unreasonable administration （accounted for 1.87%）， and too large dosage （accounted for 0.9%）. Regression analysis showed： 1. Patients with history of allergies to food， medicine， and other substances， increased the risk of adverse reactions 8.725 times after application of Xueshuantong Injection； 2. The medicine combination increased the risk of adverse reaction of Xueshuantong Injection 1.799 times； 3. Medicine combination with Xiaozhong Zhitong Mixture， Jianwei Xiaoshi Mixture， ossotide injection， cobamamide， dextran injection， polyene lipid phosphoryl acid choline injection， and glucosamine hydrochloride tablets， may have potential risk factors for adverse reaction of Xueshuantong Injection. Conclusion Clinical irrational medicine use factors of Xueshuantong Injection mainly manifest in the indications are not suitable， the dosage of the drug medicine is too large and the course of treatment is too long. Adverse reactions occur mainly in patients with allergic history， combination of medication and large dosage.

Keywords： Xueshuantong Injection； rational application； Logistic regression analysis； risk factors

注射用血栓通以三七主根提取物——三七總皂苷制成，被廣泛應(yīng)用于心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨傷科及眼科等疾病的治療。已有文獻(xiàn)報(bào)道，隨著血栓通被廣泛運(yùn)用于臨床，不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生也隨之增加[1-2]。通過(guò)臨床合理用藥分析，研究影響中藥注射劑臨床效益與風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素，對(duì)減少或避免ADR發(fā)生有重要意義。筆者采用回顧性分析，利用甘肅省中醫(yī)院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，選取2015年8月1日-2016年8月1日使用注射用血栓通的病歷，用基本統(tǒng)計(jì)對(duì)其臨床應(yīng)用進(jìn)行合理性分析，用二分類Logistic回歸分析[3]探索其效益與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

運(yùn)用甘肅省中醫(yī)院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，提取2015年8月1日-2016年8月1日使用注射用血栓通的患者病歷與醫(yī)囑，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、個(gè)人及家族過(guò)敏史、配液放置時(shí)間、溶媒種類、用量、單次給藥劑量、給藥頻次及合并用藥等34個(gè)觀察單位，重點(diǎn)調(diào)查發(fā)生ADR的病例，詳細(xì)記錄ADR調(diào)查表。

1.2 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)文獻(xiàn)方法[4]，采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)血栓通臨床應(yīng)用做合理性分析，應(yīng)用二分類Logistic回歸模型，采用最大似然估計(jì)（MLE）法，分析ADR的是否發(fā)生與危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以《中藥注射劑臨床使用基本原則》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2008〕71號(hào)）、《中藥注射劑臨床合理使用手冊(cè)》[5]及藥品說(shuō)明書(shū)為依據(jù)，評(píng)價(jià)適應(yīng)癥、用法用量、溶媒選擇及聯(lián)合用藥等項(xiàng)目是否合理。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》[6]判斷ADR發(fā)生的關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果與分析

2.1 一般情況

共納入1229例患者、10 974條用藥記錄，其中男性630例（51.30%），女性599例（48.70%）。平均年齡（51.52±15.33）歲，18～65歲占80%，其中男性平均年齡（48.61±15.66）歲，女性平均年齡（54.57±14.41）歲。男女年齡均數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 病種分布

病種以骨傷為主，包括骨折471例（38.32%）、腰椎間盤(pán)突出233例（18.96%）、雙膝骨性關(guān)節(jié)炎91例（7.40%）、頸椎病84例（6.83%）、骨腫瘤49例（3.99%）、軟組織損傷40例（3.25%）。詳見(jiàn)表1。

2.3 批號(hào)、給藥時(shí)間長(zhǎng)度、頻次、給藥劑量

本次統(tǒng)計(jì)共18個(gè)批次的藥品，使用頻率最多的是2014080314（57.4%），平均給藥時(shí)間為（8.75±4.98）d，有23例超過(guò)21 d，與藥品說(shuō)明書(shū)不符，判斷為不合理用藥（1.87%）。在給藥頻次中，每日給藥1次1228例（99.9%），2次1例，判斷為全部合理。單次給藥劑量超過(guò)500 mg/d為91例（7.4%），超藥品說(shuō)明書(shū)劑量范圍。換算為體表面積每日給藥劑量均數(shù)為[（520.49±107.76）mg/m2]，超過(guò)843.77 mg/m2為11例（0.9%），判斷為超劑量用藥。

2.4 溶媒種類、用量、配制后放置時(shí)間、靜滴速度、靜配濃度

在溶媒選擇方面，只有19例（1.5%）配伍溶媒用果糖注射液與說(shuō)明書(shū)不同。用量、配制后放置時(shí)間、靜滴速度、靜配濃度均符合要求。回歸分析顯示，與不良反應(yīng)的發(fā)生無(wú)相關(guān)關(guān)系（P值分別為0.764、0.053、0.353、0.426）。

2.5 聯(lián)合用藥

有25例（2.0%）為單獨(dú)使用；聯(lián)合用藥種類最多的是合用30種，平均6.7種。本次監(jiān)測(cè)到的所有聯(lián)合用藥共103種，聯(lián)合使用頻次最高的前10種藥物分別是注射用三七皂苷鈉、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、氨酚羥考酮片、骨肽注射液、注射用頭孢唑林鈉、參附注射液、損傷散膠囊（院內(nèi)制劑）、注射用頭孢硫脒、利多卡因注射液及消腫止痛合劑（院內(nèi)制劑）。

2.6 不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)因素

本次研究納入23例ADR，發(fā)生率按人數(shù)計(jì)算為1.87%，其中面部水腫3例（無(wú)排尿困難）、心悸多汗2例、皮疹瘙癢8例、惡心寒戰(zhàn)2例、頭痛頭暈寒戰(zhàn)2例、靜脈炎4例及全身大面積丘疹、臀部腋窩嚴(yán)重2例，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。將數(shù)據(jù)錄入SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，以是否發(fā)生不良反應(yīng)為因變量，以性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、個(gè)人過(guò)敏史、家族過(guò)敏史、批號(hào)、配液放置時(shí)間、溶媒種類、用量、單次給藥劑量、給藥頻次及合并用藥在內(nèi)的18個(gè)相關(guān)因素為自變量；給藥劑量換算為按體表面積計(jì)算[單位：mg/（m2·d）]，采用二分類Logistic逐步回歸分析，建立回歸模型，分析篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的主要危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2、表3。

回歸分析結(jié)果表明，①對(duì)食物、藥物及其他物質(zhì)有過(guò)敏史的患者，應(yīng)用注射用血栓通后發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加6.041倍[OR=8.725，95%CI：1.987～18.368，P<0.001]；②合并用藥使注射用血栓通發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加1.785倍，其中增加風(fēng)險(xiǎn)的合用藥有消腫止痛合劑（院內(nèi)制劑）、健胃消食合劑（院內(nèi)制劑）、骨肽注射液、腺苷鈷胺、右旋糖酐注射液、多烯磷酰脂膽堿注射液、鹽酸氨基葡萄糖片；③過(guò)敏藥物種類每增加1種，ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.56倍；④單次給藥劑量超過(guò)500 mg時(shí)，ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.021倍。

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥

本次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，超適應(yīng)證用藥很常見(jiàn)，如骨折、靜脈曲張、慢阻肺、高血壓等，這可能是由于中藥注射劑的使用以辨證施治為依據(jù)，只要中醫(yī)辨證為瘀血阻絡(luò)，則并不局限于西醫(yī)診斷[7-8]。回歸分析顯示，盡管根據(jù)西醫(yī)診斷超適應(yīng)證用藥占21.11%，但與不良反應(yīng)的發(fā)生不具備相關(guān)關(guān)系（P=0.162）。

3.2 用法用量

在用法用量分析中，筆者使用了體表面積法。藥品說(shuō)明書(shū)明確指出靜脈滴注250～500 mg/次，1次/d，但仍有91例（7.4%）超過(guò)500 mg/次（1次/d）。因患者身高、體質(zhì)量不同，給藥劑量應(yīng)有所區(qū)別，因此將患者身高、體質(zhì)量換算成體表面積。按統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，超過(guò)單側(cè)限度（—x±3s），即超過(guò)843.77 mg/（m2·d）有11例（0.9%），判斷為不合理用藥。根據(jù)本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果，注射用血栓通最大劑量應(yīng)以718.013 mg/（m2·d）即（—x±2s）為警戒線。

3.3 溶媒使用

有19例（1.5%）用果糖注射液與說(shuō)明書(shū)不同。盡管患者有糖尿病等并發(fā)癥，不適合使用其他溶媒，而且在試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)使用果糖注射液為溶媒與不良反應(yīng)有關(guān)，但畢竟尚無(wú)證據(jù)支持這種溶媒稀釋的安全性，因此，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局尚未確認(rèn)的前提下，本文不建議用果糖做血栓通注射液的溶媒。

3.4 不良反應(yīng)的原因

中藥注射劑發(fā)生ADR的原因是多方面的，主要包括藥物因素、使用因素和患者因素。本文討論的藥物因素包括產(chǎn)品批號(hào)、溶媒選擇及合并用藥?；貧w分析表明，不同批號(hào)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（b=0，P=0.928）。有文獻(xiàn)報(bào)道，中藥注射劑不良反應(yīng)與溶媒的關(guān)系密切[9]。但本研究檢測(cè)了包括溶媒種類、單次溶媒用量、靜脈配藥濃度等指標(biāo)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究共關(guān)注檢測(cè)了103種合并用藥，其中8種藥物與注射用血栓通分別聯(lián)用后，與ADR的關(guān)聯(lián)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，多種ADR與患者年齡、性別相關(guān)[9-11]。本研究集中檢測(cè)了患者民族、性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、個(gè)人過(guò)敏史、個(gè)人過(guò)敏性疾病史、家族過(guò)敏史、診斷、是否首次使用等因素。結(jié)果顯示，血栓通ADR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素只是個(gè)人過(guò)敏史及合并用藥。

3.5 不良反應(yīng)種類

23例ADR中大部分為過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重ADR。由于本文收集到的樣本量有限，不能采用更精細(xì)的分層，沒(méi)有進(jìn)一步說(shuō)明年齡和用藥時(shí)間長(zhǎng)度及個(gè)人過(guò)敏史中過(guò)敏源的種類與ADR的相關(guān)性，因此，相關(guān)工作還有待今后加以完善。

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（收稿日期：2017-03-23）

（修回日期：2017-04-26；編輯：梅智勝）