顧光志，金煒華，潘建洪

（臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺州 317016）

0 前言

羅庫溴銨（Rocuronium bromide，1），化學(xué)名為 1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-（4-嗎啉基）-5α-雄甾烷-16β-基]-1-（2-丙烯基） 吡咯烷溴化物，商品名為Esmeron，最早由荷蘭歐加農(nóng)（Organon）公司研發(fā)，1994年獲批在英國、美國上市，并于2001年在中國上市。羅庫溴銨是一種新型的非去極化甾醇肌松藥，具有起效快[1]、體內(nèi)無積聚、無組胺釋放[2]、對心血管系統(tǒng)抑制作用弱及無類過敏反應(yīng)等優(yōu)勢，其已成為替代琥珀膽堿的新型麻醉藥物。在臨床上，羅庫溴銨被廣泛應(yīng)用于顱腦手術(shù)，眼科急診手術(shù)及腎功能不全患者的麻醉等。由于羅庫溴銨所具備的獨特優(yōu)勢，近些年來，其合成方法得到了制藥工作者的高度重視，研究者對羅庫溴銨的合成工藝進行了重點研究并已取得了一定成果。本文綜述了已報道的羅庫溴銨及相關(guān)中間體的合成方法，并對其未來工藝改進方向做了簡單展望。

圖1

1 羅庫溴銨的合成方法

1.1 合成路線（1）[3-5]

該方法以 17-乙酰氧基-2，16-二烯-5α-雄甾烷（2）為起始原料，在過氧酸條件下發(fā)生雙環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧化物3。隨后，對其C-17位上的酯基水解，并經(jīng)吡咯烷環(huán)氧開環(huán)、羰基還原及嗎啉開環(huán)得到中間體6，經(jīng)進一步的17位羥基選擇性乙?；芭c烯丙基溴的成鹽反應(yīng)，最終得到產(chǎn)物羅庫溴銨。該工藝路線短、成本低、條件溫和，是羅庫溴銨產(chǎn)業(yè)化較常采用的方法之一。雖然路線（1）成功實現(xiàn)了羅庫溴銨的合成并已應(yīng)用于產(chǎn)業(yè)化，但其仍存在一定缺陷，研究者已對此作了一定改進。

1.1.1 環(huán)氧新方法

圖2

原有工藝的環(huán)氧化反應(yīng)往往都是通過過氧酸實現(xiàn)的，酸性強、用量大且反應(yīng)時間較長。劉冬燕等[6]提出了一種新的2位及16位雙鍵雙環(huán)氧化的方法，運用過硫酸氫鉀和酮或雙氧水和酮組成的氧化劑體系氧化原料2，制得雙環(huán)氧化物3（圖3）。該環(huán)氧化體系具有反應(yīng)速度快，產(chǎn)率高及成本低等特點。

圖3

1.1.2 路易斯酸催化環(huán)氧開環(huán)

原工藝中嗎啉開環(huán)反應(yīng)時間長、收率低，金燦[7]等對路線（1）中的嗎啉及吡咯烷開環(huán)反應(yīng)進行了改進，采用路易斯酸 Yb（OTf）3（三氟甲磺酸鐿）催化環(huán)氧開環(huán)，可以縮短反應(yīng)時間，將由化合物3制備化合物7的收率提高至64%（圖4）。

圖4

1.1.3 17位羥基選擇性乙酰化

路線（1）中17位羥基乙?；磻?yīng)存在的選擇性問題，部分3位羥基也會同時乙?；?。張滬躍[8]等提出了一種改進的方法，在得到中間體5后，首先進行嗎啉環(huán)氧開環(huán)并將3位羥基保護成芐醚形式，隨后對17位羰基進行還原及乙?；磻?yīng)，并經(jīng)過后續(xù)Pd/C脫芐基及成鹽反應(yīng)得到羅庫溴銨（圖5）。此方法可以有效避免3位羥基的乙?；岣弋a(chǎn)品純度，但同時也增加了反應(yīng)步驟，降低了原子經(jīng)濟性。

圖5

1.2 合成路線（2）[9]

另一種主要的羅庫溴銨合成路線如圖6所示：以5α-雄甾-2-烯-17酮12作為起始原料，羰基鄰位經(jīng)CuBr2立體選擇性溴代得到立體構(gòu)型為α的溴代物13，再通過環(huán)氧化及吡咯烷親核取代得到中間體5，經(jīng)過后續(xù)的還原、嗎啉環(huán)氧開環(huán)、乙?；俺甥}反應(yīng)最終得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖6

該工藝中的化合物12是以廉價易得的表雄酮作為起始原料制備的。首先，表雄酮在堿性條件下與磺酰氯反應(yīng)生成磺酰酯，然后通過堿性條件下的加熱回流脫去磺?；?，制備得到化合物12[10]（圖 7）。 此外，Chávez 等[11]運用一種新型的質(zhì)子酸體系（通過將濃硫酸吸附于硅膠上），實現(xiàn)了由表雄酮直接一步法脫去羥基制備得到目標(biāo)化合物（圖 8）。

圖7

圖8

路線（2）中的吡咯烷取代反應(yīng)往往存在選擇性問題，除了16位取代反應(yīng)外，2位環(huán)氧也會受到吡咯烷進攻從而生成雙吡咯烷取代物，增加產(chǎn)物分離提純難度，影響產(chǎn)品純度。Wu等[12]對路線（2）作了一定改進，首先用HCOOH/H2O2體系對2位雙鍵環(huán)氧化，接著通過嗎啉環(huán)氧開環(huán)、溴代及吡咯烷取代得到中間體9，再經(jīng)后續(xù)的還原、?；俺甥}反應(yīng)可得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法可以避免雙吡咯烷取代物的生成，反應(yīng)總收率達(dá)到57.8%。

圖9

1.3 合成路線（3）[13]

和路線（2）相比，路線（3）的不同之處在于由12制備中間體14的方法不同。首先，化合物12與水合肼縮合成腙，并經(jīng)NBS溴代得到17位溴代物19，再經(jīng)過氧酸環(huán)氧化及自身重排得到中間體14（圖10）。該方法也可用于制備羅庫溴銨類衍生物，Tuba等運用此方法合成了一系列二氨基甾類化合物[14]。例如圖11所示，以12為原料，運用相同的方法合成化合物20，再經(jīng)N-甲基哌嗪開環(huán)、還原及哌啶開環(huán)可得到二氨基甾類化合物23（圖 11）。

圖10

圖11

2 總結(jié)及展望

綜上所述，三種羅庫溴銨合成路線都存在著一定缺陷，例如路線（1）中嗎啉開環(huán)反應(yīng)時間長，嗎啉與吡咯烷用量大等；路線（2）中溴代反應(yīng)需要用到大量CuBr2，造成重金屬污染嚴(yán)重、三廢量大；路線（3）中反應(yīng)步驟較多，且合成腙的反應(yīng)需用到易爆試劑水合肼，存在生產(chǎn)安全隱患。

相比之下路線（1）環(huán)境污染小、操作簡單，且已實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，可以嘗試對其反應(yīng)路線進行進一步改進。下一步可以考慮從提高嗎啉開環(huán)反應(yīng)效率、降低嗎啉及吡咯烷用量、提高嗎啉及吡咯烷開環(huán)反應(yīng)收率等角度優(yōu)化現(xiàn)有工藝，提高總收率。