李曉峰,華宇鵬,郭志強(qiáng),魏學(xué)紅*

(1.太原學(xué)院,山西 太原 030032;2.鄂爾多斯應(yīng)用技術(shù)學(xué)院,內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000;3.山西大學(xué) 大型科學(xué)儀器中心,山西 太原 030006)

Mannich反應(yīng)是由醛、酮和胺類化合物合成β-胺基酮類衍生物的反應(yīng)，是典型的有機(jī)人名反應(yīng)[1]。該反應(yīng)制備的β-胺基酮化合物及其衍生物在醫(yī)學(xué)制藥和生物堿的合成中應(yīng)用很廣泛。在Mannich反應(yīng)中，已經(jīng)有許多不同種類的催化劑被開發(fā)利用，如有機(jī)或礦物酸(脯氨酸[2]、碘[3]、十二烷基苯磺酸[4])、離子液體[5-6]、羧基官能化聚離子液體[7]、納米粒子[8-10]、酶[11]、介孔材料[12]和金屬化合物[13-17]等。其中金屬化合物作為催化劑能夠提供電子給介質(zhì)，使反應(yīng)得以高效地完成，如：新型的手性鋯催化劑[13]、具有功能性芳香性的有機(jī)鋅試劑[14]、氧化鋯[15]、鋅化合物[16]、氟硼酸鋅[17]等。已報(bào)道的催化劑還存在有反應(yīng)中副產(chǎn)物多、產(chǎn)品不易分離、催化時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)率不高以及對(duì)反應(yīng)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重和污染環(huán)境等缺陷。

近些年化學(xué)工作者使用金屬鹵化物作催化劑來(lái)催化芳香醛、酮和胺三組分Mannich 反應(yīng)“一鍋法”合成β-胺基酮衍生物,并取得了很好的催化效果。其中常用的金屬鹵化物催化劑有:AlCl3[18],ZnCl2[19],ZnI2,CuCl,SnCl4[20]等。金屬鹵化物作為路易斯酸催化Mannich 反應(yīng)產(chǎn)率較高,反應(yīng)條件溫和,且整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中副反應(yīng)少,從而成為金屬有機(jī)化學(xué)中無(wú)機(jī)金屬催化反應(yīng)的重點(diǎn)研究方向之一。

基于以上研究背景,本文選用四種金屬鹵化物催化Mannich 反應(yīng)合成β-胺基酮衍生物,對(duì)不同催化劑的催化效果分析篩選,并對(duì)反應(yīng)條件(催化劑負(fù)載量、溶劑、時(shí)間等)進(jìn)行優(yōu)化,從而選出最佳的反應(yīng)條件。然后,進(jìn)一步嘗試將該催化劑與無(wú)機(jī)強(qiáng)酸結(jié)合組成復(fù)合酸,探討其催化Mannich 反應(yīng)的催化效果及產(chǎn)率規(guī)律。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

1.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑:溶劑(無(wú)水乙醇、乙醚、乙酸乙酯，北京化工試劑公司，分析純)的純化過(guò)程中所有的操作均在標(biāo)準(zhǔn)的、無(wú)水的條件下,采用標(biāo)準(zhǔn)的Schlenk技術(shù)來(lái)進(jìn)行;反應(yīng)物(苯甲醛,苯乙酮,苯胺);反應(yīng)使用的各類金屬鹵化合物(阿拉丁試劑公司，分析純)。

1.1.2 主要儀器及設(shè)備:賽多利斯CPA225D電子分析天平,IKA-RCT型磁力攪拌器,SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵,BüCHI Rotavapor R-200旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,BrukerDRX-600M-NMR超導(dǎo)核磁共振儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.2.1 催化劑與反應(yīng)條件的篩選

首先以苯甲醛(10 mmol)、苯乙酮(12 mmol)、苯胺(10 mmol)作為適應(yīng)的起始反應(yīng)底物,選用路易斯酸金屬鹵化物作催化劑(Cat: a. AlCl3,b. CuCl,c. ZnI2,d. SnCl4)分別在相同的催化條件下對(duì)苯甲醛、苯乙酮、苯胺三組分進(jìn)行“一鍋法”Mannich反應(yīng)(式1),并對(duì)不同的溶劑種類和用量進(jìn)行優(yōu)化(見表1)。

Scheme 1 Mannich reaction (Cat: a. AlCl3,b. CuCl,c. ZnI2,d. SnCl4)式1 Mannich反應(yīng)(催化劑: a. AlCl3,b. CuCl,c. ZnI2,d. SnCl4)

序號(hào)催化劑催化劑用量/mmol溶劑/用量(mL)反應(yīng)時(shí)間/h產(chǎn)率/% 12345678910111213abcdabcdddddd0.30.30.30.30.60.60.60.60.60.60.60.60.6EtOH/20EtOH/20EtOH/20EtOH/20EtOH/20EtOH/20EtOH/20EtOH/20EtOH/10Et2O/20Et2O/10Ethyl acetate/20Ethyl acetate/1010101010911988109101063.530.145.774.371.137.253.380.183.160.1660TraceTrace:由1H-NMR譜確定

表1中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,四種催化劑(a-d)的催化活性依次為b

1.2.2 催化劑(SnCl4)對(duì)反應(yīng)底物的適應(yīng)性

分別取10 mmol芳香醛、12 mmol苯乙酮、10 mmol芳香胺三組分依次加入50 mL圓底燒瓶中,加入10 mL的無(wú)水乙醇,室溫?cái)嚢?加入催化劑(0.6 mmol,SnCl4)待反應(yīng)完畢后(反應(yīng)如式2),靜置分離,產(chǎn)品提純后用核磁監(jiān)測(cè)(見表2所示)。

Scheme 2 Mannich reaction catalyzed by SnCl4式2 SnCl4催化的Mannich反應(yīng)

序號(hào)醛胺反應(yīng)時(shí)間/h產(chǎn)率/% 1C6H5CHOC6H5NH2883.1 24-NO2C6H5CHOC6H5NH2885.8 34-MeOC6H5CHOC6H5NH21145.2 4C6H5CHO4-NO2C6H4NH2884.7 5C6H5CHO4-MeOC6H4NH21832.3 64-NO2C6H5CHO4-NO2C6H4NH2889.7 74-MeOC6H5CHO4-MeOC6H4NH220Trace 84-NO2C6H5CHO4-MeOC6H4NH21253.1 94-MeOC6H5CHO4-NO2C6H4NH21151.7

表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在相同的催化條件情況下,反應(yīng)物醛或胺的對(duì)位被硝基取代后反應(yīng)時(shí)間縮短,產(chǎn)率相應(yīng)提高,有利于該反應(yīng)的進(jìn)行。當(dāng)醛或胺的對(duì)位連有甲氧基時(shí),反應(yīng)時(shí)間增長(zhǎng),產(chǎn)率降低,醛或胺對(duì)位上的甲氧基對(duì)反應(yīng)起到鈍化作用,不利于反應(yīng)的進(jìn)行。酸存在的條件下,甲醛與芳香胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成活潑的親電試劑亞胺正離子,苯環(huán)上連有吸電子的硝基取代基時(shí)其親電性能增強(qiáng);同時(shí)芳香酮在鹽酸催化條件下轉(zhuǎn)化為烯醇結(jié)構(gòu),苯環(huán)上連有吸電子效應(yīng)的硝基時(shí)更有利于烯醇式結(jié)構(gòu)中雙鍵的斷裂,因此,被硝基取代后烯醇與親電試劑通過(guò)親電加成更利于得到β-胺基酮類化合物。相反,苯環(huán)上連有給電子取代基時(shí),反應(yīng)的產(chǎn)率較低。

1.2.3 復(fù)合酸(SnCl4+濃鹽酸)催化Mannich反應(yīng)

通常在酸性介質(zhì)條件下對(duì)醛、酮、胺的三組分進(jìn)行“一鍋法”Mannich催化反應(yīng)都是用單一酸性催化劑催化,如無(wú)機(jī)酸、金屬有機(jī)化合物或金屬鹵化物(路易斯酸)等,雖然具有相對(duì)較好的催化效果,但仍不理想?；赟nCl4在該類反應(yīng)中具有較高催化活性,我們嘗試使用復(fù)合酸(SnCl4+濃鹽酸)催化醛、酮、胺的三組分“一鍋法”Mannich 反應(yīng)(表3)。

表3 復(fù)合酸(SnCl4+濃鹽酸)催化三組分Mannich反應(yīng)

表3與表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比顯示,使用SnCl4與濃鹽酸組成的復(fù)合酸催化Mannich反應(yīng)較單一使用SnCl4(路易斯酸)反應(yīng)速率更快;復(fù)合酸催化反應(yīng)的產(chǎn)率都較單一使用SnCl4催化的產(chǎn)率高,最高的產(chǎn)率提高約10%(見表3 序號(hào)8和9與表2 序號(hào)8和9)。由此可得出:復(fù)合酸催化法合理可行,且催化效能較之單一催化更高。

2 結(jié)論

本文選取了四種金屬鹵化物作為“一鍋法”Mannich反應(yīng)的催化劑,篩選出催化性能最佳的SnCl4作為進(jìn)一步探究的路易斯酸催化劑;進(jìn)而考慮溫度、溶劑種類和劑量、催化劑用量以及催化反應(yīng)時(shí)間等對(duì)催化性能的影響,從而選出該催化劑的最佳反應(yīng)條件(溶劑是無(wú)水乙醇(EtOH),用量為10 mL,催化時(shí)間為8 h),產(chǎn)率為83.1%。隨后再利用SnCl4催化各種具有不同取代基官能團(tuán)的芳香類醛、酮、胺三組分Mannich反應(yīng),同樣得到了好的催化效果,最高產(chǎn)率為89.5%。最后在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探究了復(fù)合酸(SnCl4+濃鹽酸)對(duì)各種具有不同取代基官能團(tuán)的芳香類醛、酮、胺三組分Mannich反應(yīng)的催化性能,發(fā)現(xiàn)催化效果很好,催化6 h產(chǎn)率可達(dá)95.1%。