岳曉玲，戰(zhàn) 芳，王 婷，韓 璐

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市婦產(chǎn)醫(yī)院(大連市婦幼保健院) 產(chǎn)科營養(yǎng)門診，遼寧 大連 116033)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM )與流產(chǎn)、難產(chǎn)、感染、妊娠期高血壓、胎兒畸形、胎兒生長受限、新生兒呼吸窘迫綜合征等不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，嚴(yán)重危害母兒健康。近年來GDM發(fā)病率逐年攀升，尋找有效的預(yù)防措施是急需解決的問題。維生素D是孕期關(guān)鍵營養(yǎng)素。多項(xiàng)研究顯示[1-2]，維生素 D與胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能關(guān)系密切，維生素D參與調(diào)節(jié)人胰島素的敏感性。但關(guān)于孕早期維生素 D水平與妊娠期糖尿病的關(guān)系，目前研究結(jié)論尚不一致。本課題研究孕早期維生素 D水平與妊娠期糖尿病發(fā)病率的關(guān)系，及補(bǔ)充維生素D對妊娠期糖尿病的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年10月至2017年5月于大連市婦幼保健院進(jìn)行定期產(chǎn)檢并建立健康檔案的初產(chǎn)、單胎孕婦470例 。所有患者均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡均在 18～35 周歲，大連地區(qū)居住1年以上;(2)文化程度高中及以上，享受醫(yī)療保險(xiǎn)，妊娠9～13周；(3)孕前體質(zhì)指數(shù)18.5～23.9 kg/m2；(4)入組前檢查，血糖均在正常范圍，即空腹血糖 <6.0 mmol/L；(5)每天能保證1 h以上戶外活動(dòng)者。同時(shí)，符合以下排除標(biāo)準(zhǔn):(1)曾有糖尿病史或父母有糖尿病史；(2)已確診為糖尿病患者；(3)孕早期空腹血糖>6.0 mol/L；(4)有嚴(yán)重高血壓、心腦血管疾病及肝腎功能不全等；(5)存在嚴(yán)重精神疾病者；(6)患有其他內(nèi)分泌疾病者； (7)服用保胎藥物或影響胰島素分泌及敏感性的藥物者；(8)曾有自然流產(chǎn)史。 剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)行OGTT時(shí)，糖化血紅蛋白>6.0%；(2)孕中期體重增長過快者。所有產(chǎn)婦均于我院行科學(xué)規(guī)范的孕前檢查，并建立健康檔案。

根據(jù)入組時(shí)維生素D水平將 500例，(因部分孕婦中途退出此研究，最終獲得470例)患者分為正常組、不足組和缺乏組。不足組和缺乏組再各自隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組孕婦在年齡、孕周、BMI 、血糖水平等一般資料方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究已通過本院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有孕婦入組時(shí)均知情同意，并簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.2 研究方法

5組孕婦均給予常規(guī)科學(xué)、規(guī)范產(chǎn)檢，由營養(yǎng)師給予飲食運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，并跟蹤其體重增長情況，控制其體重合理增長。在上述干預(yù)基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組每日給予維生素D 滴劑膠囊 1200 IU(3 粒)口服。正常組和對照組每日給予維生素D 滴劑膠囊 400 IU(1 粒)口服。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床相關(guān)指標(biāo)比較： 觀察并比較5 組孕婦的孕中期(孕24～28周)體重增長量(孕中期行血糖檢查時(shí)體重-入組時(shí)體重)及血糖等情況。分別于入組時(shí)和孕中期時(shí)抽取空腹靜脈血 2 mL 進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測，包括 25(OH)D、空腹血糖、OGTT，糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3.2 維生素 D 缺乏程度： 采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)檢測治療前及診斷GDM時(shí)血清25-羥維生素D 水平，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]：25(OH)D < 20 ng/mL(50 nmol/L)為缺乏; 20≤25(OH)D <30 ng/mL為不足;25(OH)D>30 ng/mL(75 nmol/L)為正常，比較治療前后VD缺乏的改善情況。

1.3.3 比較GDM發(fā)生情況： 分別于孕24～28周行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，計(jì)算GDM 的發(fā)病率，比較GDM發(fā)生情況。GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2014年8月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)妊娠期糖尿病協(xié)作組發(fā)表的《妊娠合并糖尿病診治指南2014》版[4]。空腹血糖≥ 5.1 mmol/L、或OGTT 1 h 血糖≥10.0 mmol/L、或OGTT 2 h 血糖≥8.5 mmol/L。任何一項(xiàng)符合則可診斷為 GDM。

組別例數(shù)年齡(周歲)孕周(周)pBMI(kg/m2)空腹血糖(mol/L)糖化血紅蛋白(%)孕早期體重增長量(kg)正常組5328.88±3.6510.21±0.9822.52±1.154.71±0.555.12±0.412.38±0.52不足試驗(yàn)組 12328.00±3.00 10.37±1.0722.29±1.264.78±0.604.97±0.522.21±0.52不足對照組11829.05±2.8310.95±1.3522.00±1.384.76±0.505.09±0.412.08±0.50缺乏試驗(yàn)組8929.02±2.7810.47±1.1721.96±1.014.58±0.464.98±0.472.29±0.49缺乏對照組8728.88±3.0310.58±1.3022.44±1.134.57±0.495.17±0.332.15±0.47 F1.1611.0421.2381.7421.2001.136 P0.3280.3900.2980.1420.3130.344

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 5組研究對象孕中期時(shí)臨床相關(guān)指標(biāo)比較

5 組干預(yù)前后體重變化及 HbA1c 比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表 2。

組別例數(shù)孕中期體重增長量(kg)孕中期HbA1c(%)正常組535.05±0.505.21±0.28不足試驗(yàn)組1235.08±0.375.28±0.29不足對照組1185.17±0.435.23±0.26缺乏試驗(yàn)組895.10±0.445.31±0.31缺乏對照組875.05±0.375.15±0.28 F 0.813 1.423 P 0.394 0.228

孕中期體重增長量=孕中期行血糖檢查時(shí)體重-入組時(shí)體重

2.2 治療前后維生素D水平比較

經(jīng)干預(yù)后，試驗(yàn)組25(OH)D 顯著升高，與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。 而正常組、對照組治療后維生素D水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表 3。

表3 各組治療前后維生素D 水平比較Tab 3 Comparisons of vitamin D levels before and after therapy (ng/mL)

1)與治療前比較,P<0.01

2.3 妊娠期糖尿病發(fā)生情況比較

不足組、缺乏組GDM發(fā)病率均高于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組GDM發(fā)病率與對照組及正常組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討 論

維生素D是脂溶性維生素。25羥維生素D在血液中濃度最高、最穩(wěn)定。美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議采用25羥維生素D水平作為評價(jià)維生素D指標(biāo)。

表4正常組、不足組和缺乏組妊娠期糖尿病發(fā)生情況比較
Tab 4 Comparisons of the incidence of GDM in normal,insufficient and deficient group

組別例數(shù)發(fā)生GDM例數(shù)GDM發(fā)生率(%)正常組5335.7不足對照組1182016.91)缺乏對照組871618.41)不足試驗(yàn)組1231814.61)缺乏試驗(yàn)組891415.71)

1)與正常組比較，P<0.05

25(OH)D<20 ng/mL為缺乏；20 ng/mL至30 ng/mL為不足；>30 ng/mL為充足[3]。目前暫時(shí)未有研究表明妊娠期維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同于非妊娠期。故本研究采用此標(biāo)準(zhǔn)。人體維生素D水平與多種因素相關(guān)，包括季節(jié)、地理緯度、日照時(shí)間等。季節(jié)、緯度不同、紫外線照射時(shí)間與強(qiáng)度差異大，冬春季比夏秋季維生素D合成少[5]。國內(nèi)不同緯度地區(qū)報(bào)道維生素D缺乏及不足率差距較大，大連地處遼東半島南端，北緯 39°，四季明顯，冬春季日照時(shí)數(shù)平均1355 h[6]。冬春季接受紫外線照射明顯不足，維生素D缺乏情況尤為嚴(yán)峻。妊娠女性是維生素D缺乏的高危人群，2011-2012年中國居民營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，孕婦維生素D缺乏率高達(dá)74.3%。國內(nèi)多項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，孕期超過90%婦女維生素D營養(yǎng)狀況較差，孕期維生素D營養(yǎng)狀況通常夏秋季略高，季春季最低[7]。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大連地區(qū)孕早期冬春季維生素D缺乏率37.4%，不足率51.3%，情況稍好。考慮和孕婦孕早期補(bǔ)充復(fù)合維生素，更關(guān)注營養(yǎng)狀況有關(guān)。

維生素D參與胰島素分泌，通過以下途徑調(diào)節(jié)胰島素的分泌水平：(1)通過調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流，使胰島 β 細(xì)胞加速分泌胰島素；(2)上調(diào)胰島素 信使RNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平；(3)誘導(dǎo)胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)換增加；(4)調(diào)控胰島 β 細(xì)胞的增殖和凋亡等發(fā)揮促進(jìn)胰島素分泌的作用[8]。因此，若機(jī)體 VD 缺乏可使胰島素的分泌受到抑制。妊娠期糖尿病是多因素導(dǎo)致的妊娠期的糖代謝異常。與孕婦年齡，孕前體質(zhì)指數(shù)、孕周、家族史、孕產(chǎn)史、既往史等因素有關(guān)。本研究各入組者在上述因素上未存在差異(P<0.05)。近年來多項(xiàng)研究提示維生素D與妊娠期糖尿病關(guān)系密切[1-2]。維生素D缺乏的動(dòng)物(特別是在生命早期缺乏)，糖尿病發(fā)病率增高，補(bǔ)充維生素D及其類似物，可以減少或延緩糖尿病的發(fā)生。同樣人群研究表明維生素D不足與2型糖尿病發(fā)生率增加有關(guān)。在胰島素抵抗并維生素D缺乏的人群中補(bǔ)充維生素D可顯著增加胰島素敏感性[9]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，GDM 孕婦VD水平顯著低于非GDM 孕婦。妊娠早期25(OH)D缺乏增加GDM患病風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)，孕早期維生素D水平不足及缺乏的孕婦，孕中期GDM的發(fā)病率高于維生素D水平正常孕婦(P<0.05)。有研究報(bào)道，通過給予VD治療后可改善患者血清25(OH)D水平，能夠降低空腹血糖，有效改善機(jī)體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[11]。雖多項(xiàng)研究表明補(bǔ)充維生素D可在一定程度上糾正胰島素抵抗。然而，目前對補(bǔ)充維生素D是否能降低或預(yù)防糖尿病的發(fā)生并無一致結(jié)論。有研究表明，補(bǔ)充維生素D并未降低GDM的發(fā)生，但Yap C的研究樣本量少，14周左右才開始VD干預(yù)[12]。對于維生素D缺乏的糖尿病前期患者，補(bǔ)充維生素D未能降低其進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[13]。周海仙等[14]對肥胖癥孕婦一次性給予30萬單位維生素D肌注，發(fā)現(xiàn)GDM發(fā)病率較每日口服400 IU維生素D滴劑組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究試驗(yàn)組孕婦每日給予1200 IU維生素D滴劑口服，較對照組每日給予400 IU維生素D滴劑口服，GDM發(fā)病率雖有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]可能與維生素D補(bǔ)充劑量不足、干預(yù)時(shí)間較晚，口服補(bǔ)充經(jīng)腸道吸收受影響等有關(guān)。故本研究結(jié)果尚不能說明補(bǔ)充維生素D對預(yù)防GDM無效。多數(shù)專家認(rèn)為，如妊娠期維生素D缺乏，可補(bǔ)充維生素D 1000～2000 IU/d。 Hollis等[15]研究表明，無論種族、對于維生素D缺乏孕婦，每日攝入4000 IU維生素D是安全有效的。但考慮國內(nèi)尚無明確維生素D補(bǔ)充劑量的指南，維生素D補(bǔ)充過量容易造成中毒，危害母兒健康。本試驗(yàn)參考《2013版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》推薦攝入量400 IU/d，可耐受最大攝入量為2000 IU/d，故給予試驗(yàn)組干預(yù)劑量1200 IU/d。

大連地區(qū)冬春季孕早期維生素D缺乏及不足孕婦妊娠期糖尿病發(fā)病率較高，但關(guān)于補(bǔ)充何種劑量維生素D能降低妊娠期糖尿病發(fā)病率，尚需進(jìn)一步的研究。