王 瑩，宋 凡

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

1 臨床資料

患者，男，64歲，因“發(fā)作性意識(shí)喪失伴四肢抽搐半月”于2017年8月15日收入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呷朐喊朐虑巴獬鰟谧鲿r(shí)突發(fā)一過(guò)性意識(shí)喪失，是否抽搐具體不詳，未在意。7天前睡眠中突發(fā)意識(shí)喪失，雙眼上翻，牙關(guān)緊閉，四肢抽搐，伴尿失禁，持續(xù)約10 min后緩解。急到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查頭顱MRI+MRA(2017.8.12)示“腦白質(zhì)脫髓鞘，腦萎縮，左側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段較對(duì)側(cè)纖細(xì)”，腦電圖(2017.8.12)正常，診斷“癲癇”，給予德巴金片500 mg每晚口服抗癲癇治療。入院前3天反復(fù)于睡眠中出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)喪失伴四肢抽搐，每次持續(xù)數(shù)分鐘緩解，共4次；同時(shí)出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，記憶力下降，性格改變，情緒不穩(wěn)定，遂就診于我院，為求進(jìn)一步診治收入神經(jīng)內(nèi)科病房。病前無(wú)感染史和頭部外傷史，病來(lái)飲食尚可，睡眠欠佳，近半年體重下降約5 kg。既往體健。吸煙40余年，平均20支/d，飲酒30余年，平均2兩白酒/天。入院后出現(xiàn)精神行為異常，胡言亂語(yǔ)，躁動(dòng)不安，易怒沖動(dòng)，睡眠障礙。除全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作外，患者出現(xiàn)發(fā)作性愣神，頭眼左偏，伴咀嚼吞咽動(dòng)作，每次持續(xù)2～3 min緩解，約1～2次/d。入院查體：T 36.1 ℃，P 72次/min，R 16 次/min，Bp 115/70 mmHg。一般狀態(tài)可，內(nèi)科系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。意識(shí)清楚，懶言。反應(yīng)遲鈍，記憶力、計(jì)算力下降，定向力尚可。顱神經(jīng)查體未見(jiàn)明顯異常。四肢肌容積、肌張力正常，四肢肌力5級(jí)，無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)。雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，昂伯氏征睜閉眼均穩(wěn)。軀體感覺(jué)無(wú)異常。雙側(cè)肱二頭肌、三頭肌腱反射、橈反射、膝、跟腱反射對(duì)稱引出，無(wú)亢進(jìn)及減弱。雙側(cè)Chaddock征陽(yáng)性。頸軟，克氏征陰性。泌汗、排尿正常。輔助檢查：腰穿(2017.8.16)：腦脊液(CSF)壓力 150 mmH2O；生化常規(guī)未見(jiàn)異常；腦膜炎雙球菌、一般細(xì)菌、真菌涂片陰性，結(jié)核桿菌PCR陰性，病毒抗體陰性。血清抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎(GABABR)抗體 1∶32,CSF抗GABABR抗體 1∶3.2。頭顱CT(2017.8.15)未見(jiàn)明顯異常。頭顱MRI平掃(2017.8.21)：左側(cè)海馬體積增大，T2 flair高信號(hào)；右側(cè)海馬體積小，T2 flair略高信號(hào)(圖1)。 頸椎MRI(2017.8.21)：C5/6，C6/7間盤輕度膨出；頸椎退行性變。vEEG(2017.8.21)：背景活動(dòng)可見(jiàn)較多慢波，左側(cè)顳區(qū)、額區(qū)明顯；監(jiān)測(cè)到1次臨床下發(fā)作，表現(xiàn)為閃光刺激時(shí)雙側(cè)蝶骨電極尖波節(jié)律，左側(cè)明顯，迅速波及左側(cè)顳額區(qū)，持續(xù)大約1 min左右，恢復(fù)背景活動(dòng)。免疫治療10 d后復(fù)查vEEG(2017.9.1)：背景活動(dòng)明顯好轉(zhuǎn)，左側(cè)后頭部少量散在慢波。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(2017.8.17)：4分/≤26分，有認(rèn)知功能障礙。胸部CT(2017.8.15)：右肺門旁及右中縱隔不規(guī)則結(jié)節(jié)，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)明顯腫大，惡性不除外；右肺鈣化灶。腹部B超：膽囊壁毛糙，膽囊息肉，前列腺增大伴鈣化；肝、脾、胰、雙腎、輸尿管、膀胱未見(jiàn)明顯異常。心臟彩超正常。風(fēng)濕免疫系列：抗核抗體(ANA)IgG陽(yáng)性，抗核抗體滴度1∶100+。余免疫球蛋白和補(bǔ)體，ASO、RF、CRP，抗ENA抗體譜、血沉、LE細(xì)胞、胰島自身抗體均為陰性。甲功六項(xiàng)：抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(A-TPO)252.8 IU/mL(0～60)↑，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)1.81 IU/L (0～1.7)↑，余正常。葉酸：3.32 ng/mL(3.89～26.8)↓。血常規(guī)、凝血像、肝功、腎功、血糖、電解質(zhì)、心肌標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物均未見(jiàn)異常。診斷：(1)抗GABABR腦炎；(2)繼發(fā)性癲癇(全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作)。治療上給予甲潑尼龍沖擊(500 mg 5 d，240 mg 3 d，120 mg 3 d，后改為60 mg/d口服，逐漸減量)，聯(lián)合丙種球蛋白靜注(IVIG)5天。左乙拉西坦口服抗癲癇，奧氮平、氟哌啶醇口服抗精神癥狀。治療1周后患者癲癇發(fā)作控制，精神智能好轉(zhuǎn)。出院前復(fù)查腦電圖(2017.9.1)較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn)。出院1個(gè)月后復(fù)診未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，精神癥狀、認(rèn)知功能繼續(xù)好轉(zhuǎn)。出院3個(gè)月后復(fù)查胸部CT，確診小細(xì)胞肺癌，于腫瘤科治療。

A-D：頭顱MRI T2 flair示軸位不同層面可見(jiàn)左側(cè)海馬腫脹，T2 flair高信號(hào)；右側(cè)海馬體積小，T2 flair略高信號(hào)圖1 頭顱MRI T2 flair圖像Fig 1 T2 flair images of the brain MRI

2 討 論

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病。根據(jù)免疫反應(yīng)針對(duì)的抗原不同，廣義的自身免疫性腦炎可以分為：神經(jīng)元內(nèi)抗體相關(guān)腦炎(即經(jīng)典的副腫瘤性邊緣性腦炎)，神經(jīng)元表面抗體相關(guān)腦炎，細(xì)胞內(nèi)突觸蛋白(如谷氨酸脫羧酶 GAD)抗體相關(guān)腦炎，及未發(fā)現(xiàn)明確抗原的其他自身免疫性腦炎(如ADEM)[1]?？功?氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)B型受體腦炎(抗GABABR腦炎)是神經(jīng)元表面抗體相關(guān)AE的一種，于2010年由Lancaster等[2]首次報(bào)道，其發(fā)病率占神經(jīng)元表面抗體相關(guān)AE的5%[3]。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道不多，臨床認(rèn)識(shí)有限。

GABABR是抑制性的G蛋白偶聯(lián)突觸蛋白，由GABAB1R和GABAB2R 兩種亞基組成，表達(dá)于突觸前及突觸后部分，廣泛分布于腦和脊髓，尤以海馬、丘腦及小腦中最豐富；主要作用是抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)高度活躍狀態(tài)、阻止神經(jīng)元同步電位、允許新的刺激中斷同步電活動(dòng)[4-6]。GABABR抗體干擾神經(jīng)元表面 GABABR的功能和結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致癲癇發(fā)作、記憶力下降、精神行為異常等臨床癥狀。

抗GABABR腦炎主要見(jiàn)于中老年人，男性多于女性。多急性或亞急性起病，嚴(yán)重且難治的癲癇發(fā)作是該病的主要特點(diǎn)，也是首發(fā)和核心癥狀，出現(xiàn)率達(dá)90%～100%；以全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作(GTCS)為主，可迅速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，抗癲癇藥物通常無(wú)效；復(fù)雜部分性發(fā)作(CPS)亦常見(jiàn)[2,7-8]。癲癇發(fā)作與疾病活動(dòng)性有一定關(guān)聯(lián)[9]。精神行為異常也是抗GABABR腦炎的常見(jiàn)表現(xiàn)，多表現(xiàn)為焦慮、抑郁、狂躁、行為異常等。少數(shù)患者也可存在小腦性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、斜視眼陣攣、舞蹈病、腦干腦炎等多種表現(xiàn)[10]。60%的抗GABABR腦炎患者合并腫瘤，多為小細(xì)胞肺癌，其他腫瘤如甲狀腺癌、食管癌等也有報(bào)道[11]。本例患者為老年男性，起病急，以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，同時(shí)伴明顯的精神行為異常和認(rèn)知功能下降，臨床上符合邊緣性腦炎表現(xiàn)，胸部CT不除外肺部惡性腫瘤，3個(gè)月后確診小細(xì)胞肺癌，符合本病的典型臨床特征。本患癲癇發(fā)作有兩種類型，GTCS和CPS，發(fā)作頻繁，抗癲癇藥物效果不佳，免疫治療有效，這與既往研究一致。

既往研究表明，多數(shù)患者頭顱MRI可見(jiàn)雙側(cè)或單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)(海馬、杏仁核)T2 flair高信號(hào)[2,12]，隨訪中顯示出海馬萎縮或硬化。部分患者頭顱MRI正常。FDG-PET檢查結(jié)果不一致，有研究報(bào)道PET顯示海馬、顳葉內(nèi)側(cè)葡萄糖代謝輕中度減低[13]，也有研究提示顳葉內(nèi)側(cè)高代謝改變[14]。腦電圖可見(jiàn)顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者局灶分布的慢波[12]，正常腦電圖可以作為良好預(yù)后的獨(dú)立因素。本患發(fā)病初期頭顱MRI未見(jiàn)明顯異常，9天后復(fù)查顯示雙側(cè)海馬信號(hào)異常，提示早期需動(dòng)態(tài)隨診頭顱MRI，以免遺漏病灶。本例腦電圖免疫治療前可見(jiàn)較多慢波，左側(cè)額顳區(qū)明顯，并監(jiān)測(cè)到1次臨床下發(fā)作(考慮可能為左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)起源)。免疫治療10天后復(fù)查腦電圖，背景活動(dòng)明顯改善，僅見(jiàn)左側(cè)后頭部少量散在慢波。提示腦電圖可以作為判斷疾病嚴(yán)重程度和治療效果的一個(gè)指標(biāo)。

確診本病依賴于CSF和(或)血清抗GABABR 抗體檢測(cè)，但抗體滴度與病情嚴(yán)重程度是否相關(guān)仍需進(jìn)一步研究。有研究表明，GABABR抗體具有在鞘內(nèi)合成的特點(diǎn)，CSF抗體的陽(yáng)性率及滴度多數(shù)高于血清[15]，同時(shí)檢測(cè)CSF及血清GABABR抗體，有助于提高本病檢出率。本患血清GABABR抗體滴度高于CSF滴度，與既往報(bào)道不同。以后還需大樣本觀察來(lái)明確兩者關(guān)系。

目前關(guān)于抗GABABR腦炎尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于具有典型邊緣系統(tǒng)受累的臨床和影像學(xué)證據(jù)，CSF和(或)血清抗GABABR抗體陽(yáng)性可明確診斷。一經(jīng)確診，應(yīng)盡快開(kāi)始免疫治療。目前推薦的一線治療包括糖皮質(zhì)激素、IVIG、血漿置換，二線治療可選用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。對(duì)合并腫瘤的患者，腫瘤的治療對(duì)患者的預(yù)后是有益的[8-9]。患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)為60%，進(jìn)展為慢性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)為29%[7]?？笹ABABR腦炎預(yù)后與早期診斷和積極免疫治療有關(guān)。Hoftberger等[16]分析了20例新診斷為抗GABABR腦炎患者的預(yù)后顯示，無(wú)論是否合并腫瘤，絕大多數(shù)患者神經(jīng)功能缺損癥狀均能從免疫治療中獲益。本患最終確診小細(xì)胞肺癌，但經(jīng)激素沖擊和IVIG聯(lián)合治療后，邊緣性腦炎癥狀明顯好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作控制，精神認(rèn)知功能改善，進(jìn)一步證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

綜上，對(duì)于急性或亞急性起病的癲癇發(fā)作、精神行為異常及認(rèn)知功能障礙的老年患者，應(yīng)考慮到本病可能。應(yīng)盡早完善血清及CSF的抗GABABR抗體檢查。如果為陽(yáng)性，盡快開(kāi)始免疫治療，同時(shí)積極進(jìn)行潛在腫瘤的篩查，特別是小細(xì)胞肺癌(SCLC)，并需定期復(fù)查隨診。