王孫亞 李望輝 賓東華 周興 何清湖

〔摘要〕 目的 觀察雄蠶益腎方聯合小劑量睪酮補充治療男性遲發(fā)性性腺功能減退癥（late-onset hypogonadism，LOH）的臨床療效。方法 將符合LOH診斷標準的106例患者按隨機數字表法分為對照組和試驗組各53例，對照組采用常規(guī)睪酮補充治療，試驗組服用雄蠶益腎方聯合小劑量睪酮補充治療，療程均為3個月。比較兩組治療前后的老年男性癥狀量表（AMS）評分、血清性激素水平及中醫(yī)證候評分。結果 （1）兩組治療后較治療前AMS各項癥狀評分和總分均有顯著下降（P<0.05），總睪酮（TT）水平及睪酮分泌指數（TSI）值均顯著提高（P<0.05），促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平均下降（P<0.05），且試驗組改善效果優(yōu)于對照組（P<0.05）。（2）兩組治療后較治療前中醫(yī)癥狀分級量化評分均顯著下降（P<0.05），且試驗組下降更為明顯（P<0.05）；試驗組的中醫(yī)證候改善總有效率達81.1%，明顯高于對照組的54.7%（P<0.05）。結論 雄蠶益腎方聯合小劑量睪酮補充治療LOH療效確切。

〔關鍵詞〕 男性遲發(fā)性性腺功能減退癥；雄蠶益腎方；小劑量睪酮補充治療

〔中圖分類號〕R256.5；R698.3 〔文獻標志碼〕B 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.08.015

〔Abstract〕 Objective To evaluate the clinical efficacy of Xiongcan Yishen Prescription combined with low-dose testosterone supplementation in the treatment of late-onset hypogonadism （LOH） in males. Methods A total of 106 male patients diagnosed with LOH were randomly and equally divided into control group and experimental group using a random number table. The control group was treated with routine testosterone supplementation therapy for 3 months， while the experimental group was treated with Xiongcan Yishen Prescription combined with low-dose testosterone supplementation for 3 months. The Aging Male's Symptoms （AMS） scores， serum sex hormone levels， and traditional Chinese medicine （TCM） syndrome scores before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment， both groups had significantly reduced individual and total scores of AMS， significantly increased total testosterone and testosterone secretion index， and significantly reduced levels of luteinizing hormone and follicle stimulating hormone （all P<0.05）； the experimental group had significantly greater improvements in the above indices than the control group （P<0.05）. After treatment， the scores for TCM symptom classification and quantification scales were significantly reduced in both groups （P<0.05）； the experimental group had significantly greater reductions in the scores than the control group （P<0.05）； the overall response rate for TCM syndromes was significantly higher in the experimental group than in the control group （81.1% vs 54.7%， P<0.05）. Conclusion Xiongcan Yishen Prescription combined with low-dose testosterone supplementation is effective in the treatment of LOH.

〔Keywords〕 late-onset hypogonadism in males； Xiongcan Yishen Prescription； low-dose testosterone supplementation

男性遲發(fā)型性腺功能減退癥（late-onset hypogonadism，LOH）是男性群體隨著年齡的增長而出現的一種臨床及生物化學綜合征。其特征為自主神經功能紊亂、精神心理障礙及性功能的下降等典型臨床癥狀，并伴有血清雄激素水平下降，其能對人體多器官系統(tǒng)產生不良影響，進而擾亂老年男性人群的身心健康及生活質量[1]。據研究報道，40歲以上男性群體中約有40%存在LOH的臨床表現[2]。當前研究認為，雄激素水平低下及其生物活性的下降是LOH的基本病因，藥物、飲食、肥胖、不良生活方式及社會環(huán)境壓力等因素亦能促進LOH的發(fā)生[3]。而在LOH治療上依據睪酮低下是LOH的直接因素，在排除生育要求的狀況下，睪酮補充療法（testosterone supplementation therapy，TST）已成為治療LOH的主要手段[4]。但由于睪酮（testosterone，T）本身對下丘腦-垂體-睪丸軸的激素分泌存在抑制作用，且能增加患良性或惡性前列腺疾病的風險等，因此其用藥的安全性仍存在疑問，且不利于患者生理及心理狀態(tài)的恢復[5]。近年來中醫(yī)藥己成為LOH治療的重要組成部分，臨床療效確切，且毒副作用少。本研究通過觀察雄蠶益腎方聯合小劑量睪酮補充治療LOH的臨床療效，為中西醫(yī)結合治療LOH提供臨床依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

觀察病例均來自湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院門診及住院部2015年10月至2016年10月男性患者共106例，年齡在40～65歲之間，按隨機數字表法平均分為試驗組和對照組各53人。試驗組患者年齡（54.1±9.9）歲，病程為（5.2±4.8）年，體質量指數（baric index，BMI）為（23.3±3.5）kg/m2；對照組年齡（53.9±10.1）歲，病程為（5.6±5.1）年，BMI為（23.9±3.3）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 （1）癥狀診斷：采用老年男性癥狀量表（the aging males，symptoms scale，AMS）[6]進行篩查，陽性者轉指標診斷。（2）指標診斷[7]：總睪酮（total testosterone，TT）≤11.5 nmol/L，睪酮分泌指數（testosterone secretion index，TSI）≤2.8 nmol/IU，計算游離睪酮（calculated free testosterone，cFT）≤0.3 nmol/L，游離睪酮指數（free testosterone index，FTI）≤0.42可診斷為LOH。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 根據LOH的主要癥狀及體征，中醫(yī)主要從“虛勞”“郁證”論治，依據其腎陰陽失調的基本病機，結合《中西醫(yī)結合男科學》[8]中關于“男性更年期綜合征”的診斷標準，國家《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中“腎陽虛證及腎陰虛證的臨床研究指導原則”為診斷標準。

1.2.3 排除標準 （1）患前列腺增生、惡性腫瘤者；（2）有生育要求者；（3）有嚴重的肝腎及造血系統(tǒng)疾病者；（4）較重的心腦系統(tǒng)疾病者；（5）患有嚴重的代謝性疾病者；（6）有任何嚴重的心理和精神異常疾病者；（7）近6個月參與其他試驗者；（8）近3個月使用過激素藥物治療者。

1.2.4 脫落與剔除標準 （1）在試驗期間出現其他疾病，影響試驗進行者；（2）患者本人或家屬要求退出者；（3）試驗過程中使用其他影響試驗結果藥品者；（4）依從性差，未按照規(guī)定接受治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 試驗組 雄蠶益腎方（雄蠶蛾30 g，淫羊藿15 g，熟地黃15 g，枸杞子15 g，白芍10 g，刺蒺藜15 g）為科室協定方，由湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥房購買并鑒定。每天1劑，水煎300 mL，復煎，早晚分服；配合十一酸睪酮膠囊（N.V.Organon生產，國藥準字：J20100060，湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥房購買），40 mg/次，2次/d，口服，療程為3個月。

1.3.2 對照組 十一酸睪酮膠囊（N.V.Organon生產，國藥準字：J20100060，湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥房購買），120 mg/次，2次/d，口服，療程為3個月。

囑患者觀察期間禁止使用其他相關治療藥物，按時起居，規(guī)律飲食，適當運動，禁煙禁酒。

1.4 觀察指標及療效評價標準

（1）治療前后兩組患者采用老年男子癥狀（AMS）量表進行評分。

（2）檢測患者的血清性激素水平，包括TT、卵泡刺激素（follicule-stimulating hormone，FSH）和促黃體生成素（luteotropichormone，LH），并依據TT/LH值計算出TSI值。

（3）中醫(yī)癥候療效評價：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，根據治療前后中醫(yī)癥候積分變化判定療效，對患者治療前后進行中醫(yī)癥狀分級量化評分。量化評定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》癥狀體征分級量化標準[9]執(zhí)行。顯效：治療后中醫(yī)癥狀分級量化評分較治療前降低≥70%；有效：治療后中醫(yī)癥狀分級量化評分較治療前降低≥30%；無效：治療后中醫(yī)癥狀分級量化評分較治療前降低<30%或者增加。

1.5 統(tǒng)計學分析

試驗數據用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析，各組計數資料均以率或構成比的形式表示，組間比較，選用Fisher's Exact Test檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗；各組計量資料以“x±s”表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，兩組間比較如符合正態(tài)性和方差齊性使用t檢驗，不符合者采用非參數檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 試驗組與對照組患者治療前后AMS量表評分比較

試驗組與對照組患者治療前AMS量表各項評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05）；試驗組與對照組治療后AMS量表體能情況、心理狀態(tài)、性功能評分及總分均較治療前明顯下降（P<0.05），且試驗組下降更為明顯（P<0.05）。見表1。

2.2 試驗組與對照組治療前后患者LH、TT、FSH水平及TSI值比較

試驗組與對照組患者治療前LH、TT、FSH水平及TSI值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05）；試驗組與對照組治療后TT水平及TSI值均有顯著提升（P<0.05），LH、FSH水平均下降（P<0.05），且試驗組各項指標改善更顯著（P<0.05）。見表2。

2.3 試驗組與對照組治療前后患者中醫(yī)癥候療效比較

試驗組與對照組患者治療前中醫(yī)癥狀評分差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05）；試驗組與對照組治療后中醫(yī)癥狀評分明顯下降（P<0.05），且試驗組下降更為明顯 （P<0.05）。觀察組中醫(yī)癥候療效總有效率81.1%，對照組為54.7%，試驗組總有效率高于對照組（P<0.05）。見表3-4。

3 討論

現代醫(yī)學認為，LOH是由于睪丸功能的減退，睪酮的分泌減少，反饋增加垂體腺體的分泌，而使體內FSH及LH的水平升高，但睪丸功能減退，對促性腺激素的刺激反應性低，而使激素的應答障礙，進而使人體下丘腦-垂體-睪丸軸激素分泌的調節(jié)功能紊亂引起一系列的臨床癥狀，多見于50歲左右的男性[10]。當前研究認為，LOH的起病是源于睪酮的分泌減少及其生物活性下降。而在LOH的治療上，臨床常使用睪酮補充治療，但由于睪酮本身對于人體具有多重生物功能，故睪酮補充治療的不良反應及副作用仍不容忽視[11]。據研究表明，睪酮補充治療能增加前列腺增生及前列腺癌發(fā)病風險，誘導男性不育，亦可使血液黏度增加，增加急性心腦血管意外的發(fā)生機率[12]。而中醫(yī)藥在治療LOH中具備睪酮補充治療作用，且不良反應較少，因此中醫(yī)藥在治療LOH上具有很大的應用前景。

中醫(yī)歷代雖無“LOH”之名，但有其相關記載，中醫(yī)認為“天癸”為本病病機關鍵，《素問·上古天真論》云：“丈夫八歲腎氣盛，發(fā)長齒更；……八八，天癸竭，精少，腎臟衰”。突出了“天癸”在人體生命活動中的作用。人的生長發(fā)育衰老死亡的過程中腎精腎氣天癸的盈虧貫穿始終，故而調養(yǎng)護衛(wèi)人體健康的重中之重在于保養(yǎng)人之腎精腎氣及天癸。男性的生長、發(fā)育、成熟、衰老均可以腎氣盛衰、天癸之至竭表示，由此可見天癸和睪酮對男性的生理病理意義有著相似之處。中醫(yī)學認為：男性由中年步入老年階段，由于精血日益虧虛，腎氣逐漸衰少，天癸即將衰竭，導致腎之陰陽失衡，而腎之陰陽為人體陰陽之本，腎陽的推動、激發(fā)以及腎陰的寧靜、抑制作用協調則機體的精氣血津液的新陳代謝與能量轉化方可正常進行。然腎之陰陽失調，對臟腑氣化的推動和調控作用失衡，進而導致各臟腑的氣化功能紊亂，故而引發(fā)此病。

雄蠶益腎方為湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院男性雜病科科室驗方，具有養(yǎng)肝益腎、溫腎壯陽之功，為陰陽雙補之劑?；舅幬?、劑量組成：雄蠶蛾30 g，淫羊藿15 g，熟地黃15 g，枸杞子15 g，白芍10 g，刺蒺藜15 g。方中雄蠶蛾味咸性溫，入肝腎二經，具有補益肝腎、壯陽澀精之功，為君藥，《本草綱目》載其具有“益精氣、壯陽事、止泄精”的功效[13]，現代研究表明雄蠶蛾體內含有豐富的活性物質，雄蠶蛾提取液具有雄激素樣作用，能有效增強人體免疫力和提高性功能，并能有效抗衰老[14]；淫羊藿味辛性溫燥烈，長于補腎壯陽，實驗研究表明，淫羊藿苷可促進人體內分泌系統(tǒng)如性腺軸、腎上腺、胸腺等的生理機能，增加體內激素及活性物質的釋放，從而對人體性功能、骨質代謝及免疫功能產生良性影響[15]；熟地黃甘溫而潤，擅入肝腎而補益肝腎，填精益髓，為補腎陰之要藥，《本草綱目》云：“填骨髓，長肌肉，生精血……男子五勞七傷……”，研究顯示，熟地黃可作用于下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，促進皮質激素合成與分泌，增強人體免疫功能，其提取成分能消除體內的氧自由基，對抗其對機體的氧化損害，并能改善人體造血功能、延緩衰老等[16]；枸杞子主歸肝腎二經，味甘而善補，故能養(yǎng)肝血、滋腎陰，為平補腎精肝血之佳品，研究顯示，枸杞子能改善機體免疫，其提取成分可抗氧化、緩解疲勞，提高血睪酮水平及降壓降脂降糖[17]；白芍味酸甘而寒，主入肝經，收斂肝陰以養(yǎng)肝血，善養(yǎng)肝柔肝，藥理學研究表明，白芍能調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺周功能，促進巨噬細胞的吞噬功能，從而調節(jié)人體免疫，且具有抗氧化、抗衰老等功效[18]；四藥陰陽同調，肝腎并補，共為臣藥，加強雄蠶蛾以達補益肝腎、壯陽澀精之效；刺蒺藜苦泄辛散，歸肝經，功能疏肝而散郁結，以達補而不滯之效，研究表明，刺蒺藜能調節(jié)睪酮在體內的含量，促進蛋白質合成，以提高機體免疫功能、抗疲勞、抗衰老等作用，此外，其還具有較好的抗抑郁作用[19]。諸藥共奏養(yǎng)肝益腎、溫腎壯陽之功。

本研究結果表明，LOH可使男性患者體力情況、心理狀況及性功能下降，血清TT、TSI值下降，并反饋使LH及FSH的水平升高，從而出現一些特定的中醫(yī)臨床癥候。而雄蠶益腎方聯合小劑量睪酮補充治療及正常劑量睪酮補充治療均能改善LOH患者體力情況、心理狀況及性功能，促使血清TT、TSI值提升，從而使LH及FSH的水平下降，并能使中醫(yī)臨床癥候得以改善，但雄蠶益腎方聯合小劑量睪酮補充治療較正常劑量睪酮補充治療能更有效地改善患者癥狀，促進睪酮分泌水平。試驗結果表明，雄蠶益腎方聯合小劑量睪酮補充治療能改善雄性激素的分泌，且效果優(yōu)于常規(guī)的睪酮補充治療，說明雄蠶益腎方在一定程度上有類似睪酮的功能，能作用于下丘腦-垂體-性腺軸，對雄性激素的分泌產生良性影響；而用其治療LOH患者的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)睪酮補充治療，說明LOH的發(fā)病不僅僅為男性體內睪酮缺乏，其發(fā)病除了與下丘腦-垂體-性腺軸功能的異常、雄激素分泌和應答水平下降有關之外，還有其他因素在其發(fā)病中起了重要作用。

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