魯萌 王健 戴建 朱靜靜 朱曉芳

中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）07-0987-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.30

摘 要 目的：為紫杉醇的臨床安全用藥提供參考。方法：檢索2006-2016年中國醫(yī)院數(shù)字圖書館中紫杉醇致過敏性休克的文獻(xiàn)報(bào)道，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對患者的性別與年齡分布、原患疾病、過敏性休克出現(xiàn)時(shí)間分布、預(yù)防用藥情況、給藥途徑與劑量、聯(lián)合化療用藥情況、前驅(qū)臨床表現(xiàn)和搶救措施與轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入紫杉醇致過敏性休克病例53例，其中男性16例、女性37例，年齡17～72歲，以40歲以上女性患者所占比例（30 例，56.60%）最高；原患疾病以肺癌（15例，28.30%）、乳腺癌（12例，22.64%）、卵巢癌（11例，20.75%）居多；過敏性休克主要發(fā)生在靜脈滴注給藥后的5 min內(nèi)（34例，64.15%）；45例（84.90%）患者使用紫杉醇前采用了抗過敏的預(yù)防用藥方案；53例患者均為靜脈滴注，單次給藥劑量為30～300 mg；53例患者中，單獨(dú)使用紫杉醇的有25例，其余患者均聯(lián)用其他化療藥物；過敏性休克的前驅(qū)臨床癥狀以心血管系統(tǒng)（123例次，36.07%）、皮膚及黏膜系統(tǒng)（73例次，21.41%）和呼吸系統(tǒng)（67例次，19.64%）表現(xiàn)為主；經(jīng)搶救治療后，報(bào)道的死亡病例2例（3.77%）。結(jié)論：臨床用藥時(shí)應(yīng)重視預(yù)防紫杉醇致過敏性休克的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 紫杉醇；過敏性休克；回顧性研究；用藥檢測；用藥安全

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for safe drug use of paclitaxel in clinic. METHODS： The literatures about anaphylactic shock induced by paclitaxel were retrieved from China Hospital Knowledge Database during 2006-2016. After screening literatures which met inclusion criteria， the literatures were analyzed statistically in respects of the distribution of patients gender and age， primary disease， distribution of occurrence time of anaphylactic shock， prophylactic drug use， route of administration and dosage， combined with chemotherapy drugs， prodromal clinical manifestations， first-aid measures and prognosis， etc. RESULTS： A total of 53 cases of anaphylactic shock induced by paclitaxel were included， among which there were 16 male and 37 female， aged 17-72 years； female patients over 40 year-old took up the highest proportion （30 cases， 56.60%）. The major primary diseases were lung cancer （15 cases， 28.30%）， breast cancer （12 cases， 22.64%） and ovarian cancer （11 cases， 20.75%）. Anaphylactic shock mainly occurred within 5 min after intravenous dripping （34 cases， 64.15%）. 45 cases （84.90%） received antiallergic prophylactic program before using paclitaxel； 53 patients were given intravenous dripping with single dose of 30-300 mg. Among 53 patients， 25 patients were given paclitaxel alone， and other patients were given paclitaxel combined with chemotherapy drugs. The prodromal clinical symptoms of anaphylactic shock mainly involved cardiovascular system（123 case time，36.07%）， skin and mucous membrane system（73 case time，21.41%） and respiratory system（67 case time，19.64%）. 2 patients （3.77%） died after rescue treatment. CONCLUSIONS： More attention must be paid to the occurrence of anaphylactic shock induced by paclitaxel.

KEYWORDS Paclitaxel； Anaphylactic shock； Retrospective study； Medication detection； Safety of drug use

紫杉醇是從紫杉的樹皮、樹干或針葉中提取分離得到的一種抑制細(xì)胞有絲分裂的抗腫瘤藥物，其通過使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。紫杉醇抗癌譜廣，是治療進(jìn)展期卵巢癌的一線藥物，對乳腺癌、前列腺癌、上消化道癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌治療效果良好，而對鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌亦有效[2]。紫杉醇常見過敏反應(yīng)如骨髓抑制、過敏反應(yīng)等，發(fā)生率較高，百時(shí)美施貴寶公司紫杉醇注射液（泰素?）2011年修訂版說明書要求每位患者在接受紫杉醇治療之前都必須使用地塞米松、苯海拉明（或其他的類似藥）、西咪替丁或雷尼替丁作為預(yù)防用藥，以防止嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生。盡管如此，紫杉醇致過敏性休克仍有報(bào)道，過敏反應(yīng)仍然是影響該藥臨床應(yīng)用的主要因素。筆者通過檢索病例報(bào)道文獻(xiàn)，對紫杉醇引起的過敏性休克進(jìn)行調(diào)查與分析，旨在提高醫(yī)務(wù)人員對紫杉醇不良反應(yīng)的重視度，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國醫(yī)院數(shù)字圖書館中檢索2006-2016年的中文文獻(xiàn)，以“題名”為檢索項(xiàng)，通過文獻(xiàn)檢索、輔以手工檢索的方法，以“紫杉醇”“過敏性休克”“休克”“藥物不良反應(yīng)”等為檢索詞進(jìn)行交叉搭配檢索，下載相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 無重要信息（如給藥劑量、聯(lián)合用藥情況）缺失，可進(jìn)行因果判斷的病例報(bào)道。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述性文獻(xiàn)、重復(fù)的病例報(bào)道以及不符合過敏性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例報(bào)道。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

對發(fā)生紫杉醇致過敏性休克反應(yīng)患者的年齡、性別、原患疾病、既往過敏史、過敏性休克出現(xiàn)時(shí)間分布、預(yù)防用藥情況、給藥途徑與劑量、聯(lián)合化療用藥情況、前驅(qū)臨床表現(xiàn)及累及系統(tǒng)-器官、搶救措施與轉(zhuǎn)歸等方面進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Microsoft Excel 2010軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

共檢索出文獻(xiàn)50篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入53例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

2.2 性別與年齡分布

53例患者中，男性16例、女性37例；年齡17～72歲，詳見表1。

2.3 原患疾病與既往過敏史

53例患者中，原患疾病以肺癌（15例，28.30%）、乳腺癌（12例，22.64%）、卵巢癌（11例，20.75%）居多，其余為宮頸癌（7例，13.20%）、胃癌（4例，7.55%）、食管癌（3例，5.66%）、鼻咽癌（1例，1.89%）。53例調(diào)查病例中，8 例（15.09%）有食物或藥物過敏史，22例（41.51%）無過敏史，23 例（43.40%）過敏史不詳。

2.4 過敏性休克出現(xiàn)時(shí)間分布

過敏性休克主要發(fā)生在用藥過程中（52例，98.11%），大多數(shù)在在靜脈滴注 5 min內(nèi)發(fā)生（34例，64.15%），詳見表2。

2.5 預(yù)防用藥情況

53例患者中，45例（84.90%）使用紫杉醇前采用了抗過敏的預(yù)防用藥方案。

2.6 給藥途徑與劑量

53例患者均為靜脈滴注給藥，并嚴(yán)格按照說明書使用非聚氯乙烯輸液軟袋和專用的超低密度聚乙烯輸液器。單次給藥劑量包括：30 mg（13例）、60 mg（3例）、100 mg（1例）、120 mg（1例）、150 mg（1例）、210 mg（11例）、230 mg（1例）、240 mg（10例）、270 mg（2例）、280 mg（1例）、300 mg（1例），未報(bào)道給藥劑量者8例。其中32例（60.38%）采用0.9%氯化鈉注射液稀釋，10例（18.87%）采用5%葡萄糖注射液稀釋，11例（20.75%）未對稀釋液進(jìn)行報(bào)道。

2.7 聯(lián)合化療用藥情況

53例患者中，單獨(dú)使用紫杉醇的有25例（47.16%），使用紫杉醇+順鉑（TP）方案的有12例（22.64%），使用紫杉醇+卡鉑（TC）方案的有9例（16.98%），使用紫杉醇+表阿霉素（PE）方案的有4例（7.55%），使用紫杉醇+阿霉素（TE）方案、紫杉醇+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案、紫杉醇+順鉑+四氫葉酸+5-氟尿嘧啶方案的各1例（1.89%）。

2.8 前驅(qū)臨床表現(xiàn)及累及系統(tǒng)-器官

53例患者中，過敏性休克的前驅(qū)臨床表現(xiàn)以心血管系統(tǒng)（123例次，36.07%）、皮膚及黏膜系統(tǒng)（73例次，21.41%）和呼吸系統(tǒng)（67例次，19.64%）表現(xiàn)為主，其次為神經(jīng)肌肉系統(tǒng)（44例次，12.90%）和消化系統(tǒng)（34例次，9.98%），詳見表3。

2.9 搶救措施與轉(zhuǎn)歸

醫(yī)務(wù)人員按過敏性休克的搶救原則進(jìn)行救治?；颊叱霈F(xiàn)過敏性休克癥狀后，立即停用紫杉醇注射液，采用平臥位、頭偏向一側(cè)，保持呼吸道通暢，面罩高流量加壓吸氧，靜脈給予腎上腺素、地塞米松、10%葡萄糖酸鈣等抗過敏。同時(shí)進(jìn)行心肺復(fù)蘇等搶救措施，嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征的變化直至病情平穩(wěn)。53例患者中，28例（52.83%）患者搶救30 min內(nèi)恢復(fù)，10例（18.87%）患者2 h內(nèi)恢復(fù)，7例（13.21%）患者12 h內(nèi)恢復(fù)，2例（3.77%）患者搶救無效后死亡，另有6例（11.32%）患者轉(zhuǎn)歸情況不詳。

3 討論

3.1 紫杉醇致過敏性休克的發(fā)生機(jī)制

紫杉醇具有良好的抗腫瘤活性，但紫杉醇難溶于水，目前臨床使用的紫杉醇注射液以聚氧乙烯蓖麻油-無水乙醇（50 ∶ 50，V/V）為溶劑。而聚氧乙烯蓖麻油進(jìn)入人體后，可使肥大細(xì)胞去顆粒、釋放組胺或激活補(bǔ)體而導(dǎo)致過敏反應(yīng)[3]。此外，聚氧乙烯蓖麻油還具有外周神經(jīng)毒性可導(dǎo)致異常脂蛋白血癥的發(fā)生[4]。

3.2 紫杉醇致過敏性休克的特點(diǎn)分析

分析發(fā)現(xiàn)紫杉醇致過敏性休克的特點(diǎn)是：（1）女性發(fā)生比例明顯高于男性，男女比例為1 ∶ 2.31。40歲以上的中老年女性患者（30 例，56.60%）占比最高，這可能與調(diào)查病例中乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌患者所占比例較大有關(guān)。（2）34例（64.15%）患者在靜脈滴注 5 min內(nèi)發(fā)生過敏性休克，說明紫杉醇致過敏性休克多為速發(fā)型。提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該加強(qiáng)此時(shí)間段的用藥監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)患者有任何的不適都應(yīng)該積極對癥治療，并在患者的病歷中予以詳細(xì)記錄。有1例患者在給藥后2～3 d發(fā)生過敏性休克，這提示需要延長紫杉醇用藥觀察期。（3）根據(jù)百時(shí)美施貴寶公司紫杉醇注射液（泰素?）2011年修訂版說明書，用藥前其標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)處理方案為：治療之前12 h 及6 h均分別口服地塞米松20 mg，治療前30～60 min肌內(nèi)注射或口服苯海拉明50 mg，并同時(shí)靜脈滴注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg。有相關(guān)研究顯示，如果注射紫杉醇之前未進(jìn)行預(yù)處理，過敏反應(yīng)發(fā)生率為39%，嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%[5]。調(diào)查病例中有8例患者的醫(yī)護(hù)人員未按照規(guī)定使用預(yù)防性抗過敏藥物。（4）紫杉醇高度親脂且不溶于水，能分解普通輸液器中的聚氯乙烯成分，釋放有毒物質(zhì)鄰苯二甲酸二乙基乙酯到液體中，是致敏的另一原因。本研究中紫杉醇滴注時(shí)均使用非聚氯乙烯輸液軟袋和專用的超低密度聚乙烯輸液器，以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。（5）本研究表明紫杉醇單獨(dú)應(yīng)用或在不同的化療方案中應(yīng)用均可引起過敏性休克，即紫杉醇致過敏性休克似乎與聯(lián)合用藥關(guān)系不大，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。（6）紫杉醇引起的過敏性休克以心血管系統(tǒng)、皮膚及黏膜系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為主。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，紫杉醇所致的過敏反應(yīng)多為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹和低血壓[6]。本研究發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)心血管系統(tǒng)反應(yīng)前大多數(shù)患者會(huì)先出現(xiàn)面部及周身皮膚潮紅、口唇發(fā)紺等皮膚表現(xiàn)。這提示，如果患者在發(fā)生皮膚癥狀時(shí)，即應(yīng)給予重視，及時(shí)停藥并采取救治措施，以免出現(xiàn)更嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。

3.3 安全用藥建議與預(yù)防措施

輸注紫杉醇前需嚴(yán)密觀察患者生命體征，用藥前詢問藥物過敏史，常規(guī)預(yù)防性使用抗過敏藥物、加強(qiáng)巡視、做好過敏反應(yīng)應(yīng)急措施。有研究表明，地塞米松口服預(yù)防過敏反應(yīng)的效果明顯優(yōu)于靜脈注射給藥[7]，且減少地塞米松的劑量（20 mg，甚至10 mg）不會(huì)增加嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生率[8]。在紫杉醇給藥過程中先小劑量緩慢滴注，密切關(guān)注用藥反應(yīng)，特別是開始前10 min內(nèi)的反應(yīng)，若無不良反應(yīng)再調(diào)整輸液速度及配制剩余藥物等。發(fā)生過敏性休克后，在迅速排除順鉑等其他聯(lián)用藥物引起的過敏因素后，應(yīng)立即停用紫杉醇，并按過敏性休克的搶救原則進(jìn)行救治。過敏反應(yīng)發(fā)生后，建議不再應(yīng)用含紫杉醇類藥物（如多西紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體等），以防止過敏反應(yīng)尤其是過敏性休克的再次發(fā)生[5]。

紫杉醇脂質(zhì)體主要輔料為卵磷脂、膽固醇、蘇氨酸、葡萄糖，不含聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇。過敏反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于單獨(dú)使用紫杉醇[9]。多西他賽是在紫杉醇的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得到的，屬于紫杉類抗腫瘤藥物。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合順鉑[10]。多西他賽的助溶劑是聚山梨酯80，其導(dǎo)致的過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)較紫杉醇少，安全性較高[11]。因此在選用紫杉醇類藥物進(jìn)行化療時(shí)，可優(yōu)先選用過敏反應(yīng)輕的多西他賽或紫杉醇脂質(zhì)體。

紫杉醇與大多數(shù)抗腫瘤藥物一樣，具有治療指數(shù)低、安全范圍窄、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體差異大等特點(diǎn)[12]。在臨床使用中，化療劑量的選擇常常根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，或根據(jù)體質(zhì)量、體表面積計(jì)算。由于紫杉醇具有非線性藥動(dòng)學(xué)特征，使得其體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄過程存在較大差異，即使給予相同劑量藥物，血藥濃度也存在個(gè)體化差異[13]。紫杉醇所引起的不良反應(yīng)與血藥濃度等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)密切相關(guān)[14]。通過劑量調(diào)整來增加有效血藥濃度的藥物暴露時(shí)間是提高藥物療效和減少不良反應(yīng)的有效方法[15]。此外，細(xì)胞色素P450（CYP450）酶在紫杉醇代謝中起到重要作用。國內(nèi)外學(xué)者已對紫杉醇的體內(nèi)血藥濃度變化與CYP450酶的表達(dá)情況展開了廣泛研究，結(jié)果顯示紫杉醇藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體化差異與CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5的基因多態(tài)性密切相關(guān)[16]。同時(shí)，這3種CYP450酶的已知底物或抑制劑與紫杉醇聯(lián)用時(shí)，應(yīng)慎重考慮藥物間的相互作用。因此，紫杉醇的治療藥物監(jiān)測也可有效提高患者治療效果和減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] SHI X，SUN X. Regulation of paclitaxel activity by microtubule-associated proteins in cancer chemotherapy[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2017，80（5）：909-917.

[ 2 ] 徐佳茗，夏學(xué)軍，劉玉玲.紫杉醇新型制劑及臨床研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床，2016，19（4）：510-517.

[ 3 ] 劉朝暉，曾聰彥. 79例紫杉醇注射液致過敏反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2010，7（2）：100-102.

[ 4 ] 田燕春，梁雁.紫杉醇注射液致過敏性休克1例[J].中國藥物警戒，2009，6（3）：181-182.

[ 5 ] 張海明，李麗靜，李丹，等.非小細(xì)胞肺癌術(shù)后靜脈滴注紫杉醇致過敏性休克2例[J].中國藥業(yè)，2012，21（9）：68.

[ 6 ] 李陽，吳華，胡如波，等. 2013年我院紫杉醇注射液應(yīng)用情況及合理性調(diào)查[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（11B）：26-27.

[ 7 ] 蔡和平，張鈴鈴，王卓，等.兩種含地塞米松的紫杉醇過敏反應(yīng)預(yù)處理方案的Meta分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2012，21（2）：90-95.

[ 8 ] SCHWARTZ JR. Dexamethasone premedication for prophylaxis of taxane toxicities：can the doses be reduced when paclitaxel or docetaxel are given weekly？[J]. J Oncol Pharm Pract，2012，18（2）：250-256.

[ 9 ] 薛原，陳永法.紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中隨機(jī)對照研究的Meta分析[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2013.DOI：10.3969/j.issn.1673-5846.2013.04.006.

[10] 張海生，張明生，張瑩，等.多西紫杉醇或紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究[J].中國處方藥，2016，14（5）：43-44.

[11] 楊月明，王瑜歆，王立剛.多西他賽和紫杉醇致嚴(yán)重不良反應(yīng)對比分析[J].中國藥物警戒，2014，11（5）：295-296.

[12] 王欣晨，商玉萍，鄧芳，等.互為內(nèi)標(biāo)法測定紫杉醇和多西紫杉醇血漿藥物濃度及臨床應(yīng)用[J].中國藥師，2015，18（10）：1685-1688、1728.

[13] ANDRIGUETTI NB，RAYMUNDO S，ANTUNES MV，et al. Pharmacogenetic and pharmacokinetic dose individualization of the taxane chemotherapeutic drugs paclitaxel and docetaxel[J]. Curr Med Chem，2017，24（33）：3559- 3582.

[14] 劉巖松，趙昆，張國強(qiáng).我院129例乳腺癌患者紫杉醇注射液化療的不良反應(yīng)分析[J].中國藥物警戒，2016，13（3）：173-175、179.

[15] 滕雪，吳東媛，劉爽，等.紫杉醇的治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展[J].中國藥房，2014，25（48）：4598-4601.

[16] MUKAI Y，SENDA A，TODA T，et al. Drug-drug interaction between losartan and paclitaxel in human liver microsomes with different CYP2C8 genotypes[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2015，116（6）：493-498.

（收稿日期：2017-10-30 修回日期：2018-02-01）

（編輯：劉明偉）