董艷 王階 姚魁武 姜文睿 張盈穎

摘要目的：應用中醫(yī)傳承輔助平臺，分析和總結《中華人民共和國藥典》（2015年版）中成藥治療心悸的病癥特征及組方規(guī)律，并由此探討新的處方，為臨床更好地治療心悸提供新的思路和理論依據。方法：梳理《中華人民共和國藥典》（2015年版）“成方制劑和單味制劑”中“功能與主治”出現“心悸”相關病癥的所有中成藥，運用中醫(yī)傳承輔助平臺，建立方劑數據庫，并應用該平臺中集成的數據挖掘技術，整理心悸的病癥特征、成方組成的用藥規(guī)律及探索新方。結果：對治療心悸的107個中成藥和195味藥物進行了分析，得出《中華人民共和國藥典》中成藥所治心悸的病癥特征和這些藥物的性味歸經特征、用藥頻次及組方規(guī)律。心悸主要見于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常及高血壓，主要證型為心血瘀阻證，其次是氣陰兩虛證和氣滯血瘀證。治療方面以益氣、活血藥頻數最高且為關鍵藥物，而主要的關聯規(guī)則為遠志>當歸和遠志>炒酸棗仁（置信度均為08）；通過分析進一步挖掘出18個核心藥物組合，并探索出9個新處方。結論：通過中醫(yī)傳承輔助平臺對《中華人民共和國藥典》（2015年版）中治療心悸的中成藥進行數據分析，可明確心悸的病癥特征及用藥規(guī)律。該病最多見于冠心病心血瘀阻證，治療以活血益氣，補益肝腎為主。

關鍵詞心悸；《中華人民共和國藥典》；中成藥；關聯規(guī)則；熵聚類；用藥規(guī)律；活血益氣；補益肝腎；新處方

Analysis on the Chinese Patent Medicine for Palpitation in Pharmacopoeia of the People′s Republic of China

Dong Yan， Wang Jie， Yao Kuiwu， Jiang Wenrui， Zhang Yingying

（Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China）

AbstractObjective：To analyze and summarize the composing principles of the Chinese patent medicines for palpitation collected in Pharmacopoeia of People′s Republic of China （2015） through traditional Chinese medicine （TCM） inheritance system. Methods：The Chinese patent medicines used for palpitation in Pharmacopoeia were collected and input into the TCM inheritance system. The relationships between disease and symptom， composing principles and new prescriptions were explored and discovered. Results：The basic characteristic and composing principles from 107 Chinese patent medicines and 195 single herbs were analyzed. Palpitation was mainly seen in coronary heart disease， cardiac arrhythmias and hypertension. The most common syndrome was blood stasis， which was followed by qi and yin deficiency， qi and blood stasis. Therefore， herbs with function of nourishing qi and promoting blood circulation were key drugs and were in the highest frequency of usage. The main association rules were discovered to be Radix Polygalae>Radix Angelicae Sinensis and Radix Polygalae>Fried Semen Ziziphi Spinosae by setting the confidence parameter to 08. Moreover， 18 core drug combinations and 9 new prescriptions were explored. Conclusion：By TCM inheritance system， we explored and analyzed the Chinese patent medicines in Pharmacopoeia. Palpitation was mostly found in coronary heart disease and blood stasis syndrome. The managements of treatment were promoting blood circulation， nourishing qi， and nourishing liver and kidney. By applying statistical algorithm to the analysis of drug use in Chinese medicine， new ideas and theoretical basis for the treatment of palpitations could therefore be provided.

Key WordsPalpitation； Pharmacopoeia of People′s Republic of China； Chinese patent medicine； Association rules； Entropy clustering； Drug usage rules； Promoting blood circulation and nourishing qi； Nourishing liver and kidney； New prescriptions

中圖分類號：R2895；R5414文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.057

心悸是臨床常見疾病癥狀，既可作為一種獨立的中醫(yī)病名，又是許多其他疾病的常見癥狀，其門診發(fā)生率為16%[1]，常反復發(fā)作，影響患者精神狀況，降低生命質量，并導致住院及其他不良事件增加[2]。心悸常見于西醫(yī)疾病中的器質性心臟病、精神心理疾病及某些系統(tǒng)性疾病等，其中，處于首要地位的是心律失常。而目前無論是西醫(yī)藥物、導管消融，還是手術治療等都有其局限性，各類抗心律失常藥物并不能改善患者預后[1]。而中醫(yī)藥對“心悸”的認識和治療則顯現出獨特的優(yōu)勢，尤其是目前運用廣泛的中成藥，因其具有簡、便、廉、驗的特點，故而臨床使用頻率較高。有鑒于此，我們基于《中華人民共和國藥典》（2015年）中所有有關“心悸”病癥的中成藥記載，運用“中醫(yī)傳承輔助平臺”軟件，借助關聯規(guī)則和熵聚類等算法，探索心悸的病癥特征及其組方用藥規(guī)律，以期為更好地治療心悸提供新的思路和理論依據。

1資料與方法

11文獻來源本文數據來源于《中華人民共和國藥典》（2015年版）（以下簡稱《藥典》）“成方制劑和單味制劑”中所有出現“心悸”癥狀的中成藥。

12檢索策略由2名中醫(yī)專業(yè)人員按照納入和排除標準，篩選《藥典》中符合條件的中成藥，再將2人的檢索結果交給對方審核，結果共篩選出心悸相關中成藥107個。

13納入標準納入《藥典》“成方制劑和單味制劑”中“功能與主治”所有出現“心悸”相關病癥者，如“心悸”“心慌”“怔忡”“驚悸”“心律失常”“心律不齊”及“心動過緩型病態(tài)竇房結綜合征”。

14排除標準排除《藥典》“成方制劑和單味制劑”中“功能與主治”沒有出現“心悸”相關病癥名稱及“心律失常”相關醫(yī)學名稱者。

15數據的規(guī)范與數據庫的建立

151數據庫的建立將篩選出的107個符和納/排標準的中成藥建立獨立的數據庫，以備下一步數據規(guī)范化和錄入工作。

152數據庫的規(guī)范同一種證型出現頻率≥2次，但表述方式有不同者，須將這些表達進行規(guī)范：1）凡語義為氣、血、陰、陽不足的表述，均規(guī)范為“虛證”，如“心氣虛證、心血虛證”等；2）凡出現“瘀血”“瘀阻”等表述的均規(guī)范為“心血瘀阻證”。

同一種藥物出現頻率≥2次，且出現不同的名稱，或炮制不同，亦將這些藥物進行規(guī)范后再錄入，以便準確的進行數據分析：1）“珍珠粉”“牛角尖粉”“紅芪”“地黃”“沙棘鮮漿”“槲寄生”“粉葛”“九節(jié)菖蒲”“南五味子”“墨旱蓮”及“薄荷腦”等均統(tǒng)一規(guī)范為“珍珠”“水牛角”“黃芪”“生地黃”“沙棘”“桑寄生”“葛根”“石菖蒲”“五味子”“旱蓮草”及“薄荷”；2）“酸棗仁”“龜甲”“附子（制附子）”，均統(tǒng)一規(guī)范為炮制后的藥材名，即“炒酸棗仁”“醋龜甲”“黑順片”；3）炮制后藥物功效明顯改變的“甘草、何首烏”，分別錄入“炙甘草”和“甘草”“制何首烏”和“何首烏”；4）其他炮制后的藥材，如“制女貞子、制黃精、炒菟絲子、制遠志、炙黃芪、麩炒枳殼、酒五味子、半夏曲（法夏）、炒白術、酒白芍及煅珍珠母”等，均統(tǒng)一去掉炮制名稱，只留原藥材名，即“女貞子、黃精、菟絲子、遠志、黃芪、枳殼、五味子、半夏、白術、白芍及珍珠母”等。

16數據分析數據錄入和分析軟件為“中醫(yī)傳承輔助平臺（V25）”，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。數據錄入工作由2名中醫(yī)專業(yè)人員進行，錄入完成后，再將兩人的錄入數據分別交給對方審核，以確保數據錄入及挖掘結果的準確性和可靠性。

運用該軟件的“臨床采集”系統(tǒng)，我們建立了治療心悸的中成藥數據庫，再通過“統(tǒng)計報表”及“數據分析”系統(tǒng)，對病癥特征、用藥規(guī)律及藥證關系進行分析，具體步驟如下：1）提取數據源，在“方劑主治”選項中輸入“心悸”，提取出治療心悸的107個中成藥方。2）病癥分析，選擇“統(tǒng)計報表”中“方劑分析”，分別點擊“基本信息統(tǒng)計”模塊中的相應按鈕，將中醫(yī)疾病、西醫(yī)疾病及證候統(tǒng)計等結果以Excel文件形式導出。3）藥物基本特性，選擇“基本信息統(tǒng)計”模塊，分別點擊“四氣統(tǒng)計”“五味統(tǒng)計”及“歸經統(tǒng)計”按鈕，將結果以Excel文件形式導出。4）藥證分析，選擇“數據分析”系統(tǒng)中的“醫(yī)案分析”，分別選擇“網絡展示”和“關鍵藥物”模塊，通過設置合適的“節(jié)點閾值”，分析這些中成藥的藥證對應關系及關鍵藥物，將結果以Excel文件和圖片形式導出。5）用藥規(guī)律，選擇“數據分析”系統(tǒng)中的“方劑分析”，通過設置合適的參數，分別對藥物的頻次、組方規(guī)律及新方進行分析，將結果以Excel文件和圖片形式導出。

2結果

21病癥特征《藥典》所載107首治療“心悸”的中成藥，其涉及的中醫(yī)疾病有8種，西醫(yī)疾病12種，不同證型有25個，按頻率由高到低排列的前5種疾病及證型分別是，中醫(yī)疾?。盒募拢?22%）>胸痹（289%）>頭痛（26%）>虛勞（18%）=消渴（18%）；西醫(yī)疾?。汗谛牟。?72%）>心律失常（256%）>高血壓（69%）>病毒性心肌炎（47%）=腦動脈粥樣硬化（47%）；證候分布：心血瘀阻證（147%）>氣陰兩虛證（133%）>氣滯血瘀證（105%）>氣血兩虛證（91%）=氣虛血瘀證（91%）。

22藥物基本特征本研究錄入的107首中成藥，涉及中藥195味，按照頻率由高到低排列，這些藥物的四氣、五味及歸經分布特征如下，四氣：溫（454%）>寒（281%）>平（218%）>涼（37%）>熱（1%）；五味：甘（420%）>苦（273%）>辛（191%）>酸（78%）>咸（29%）>澀（09%）；歸經（前5位）：心（198%）>肝（195%）>脾（157%）>肺（144%）>腎（124%）。

23用藥頻數統(tǒng)計將107個中成藥的195個組成藥物進行頻數統(tǒng)計，并按頻數由高到低的排列順序，列出前15味藥。

24藥證分析運用“中醫(yī)傳承輔助平臺”我們構建了《藥典》中107個中成藥的藥證網絡，并分析195味中藥的關鍵藥物，將節(jié)點閾值設置為50（表示一個要素至少和其他50個要素發(fā)生關系時，方可出現在圖中），我們得到的關鍵藥物依次為：丹參，黃芪，人參，當歸，紅參，生地黃，麥冬，黨參，茯苓及川芎，相應的藥證網絡圖如下。

25組方規(guī)律《藥典》中所載107個治療“心悸”的中成藥，涉及疾病種類較多，所用藥味較為分散，故我們運用關聯規(guī)則對組方規(guī)律進行深入分析，設置支持度個數（藥物組合在所有成方中同時出現的頻數）為12（即支持度=11%），置信度（指某藥物出現時，另一藥物出現的概率，該參數越接近1，概率越高）為06。

表2107個中成藥的藥物組合頻次（支持度為11%）序號藥物模式出現頻次序號藥物模式出現頻次1麥冬，五味子156黨參，黃芪132丹參，五味子137當歸，遠志123丹參，黃芪128遠志，炒酸棗仁124川芎，丹參149川芎，黃芪125丹參，人參1410人參，黃芪12表3107個中成藥藥物組合關聯規(guī)則（置信度為06）序號規(guī)則置信度序號規(guī)則置信度1遠志>當歸084黨參>黃芪06842105262遠志>炒酸棗仁085麥冬>五味子06521739133炒酸棗仁>遠志0756人參>丹參0636363636

由頻數統(tǒng)計可知，用藥頻數最高的前3味藥是黃芪、丹參和五味子，通過設置支持度為20%，置信度為09，我們進一步運用關聯規(guī)則得出這些主藥與其他藥物的配伍關系。

26新方分析通過對藥物組合規(guī)律的分析，我們進一步運用基于改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類及無監(jiān)督熵層次聚類的方法探索新的方劑組合，設置相關度（根據改進的互信息法，定量描述藥物與藥物之間的關聯）為8（按關聯度從大到小排列，取前面的1～7個），懲罰度（減少負面數據信息干擾的一個參數）為2。

（關聯系數0045以上）藥對關聯系數藥對關聯系數當歸桃仁005980788黨參半夏004605903當歸山藥005407402黨參肉桂004605903當歸朱砂005264468當歸川芎004597831

表5基于復雜系統(tǒng)熵聚類的治療心悸的核心組合序號藥物組合序號藥物組合1鹿茸，熟地黃，砂仁10鹿茸，熟地黃，山藥2珍珠，人工牛黃，安息香11珍珠，人工牛黃，水牛角，豬膽粉3黨參，黃芪，桑椹12黨參，黃芪，炙甘草，白術4大棗，阿膠，丹參13大棗，阿膠，桂枝，黑芝麻5天竺黃，廣棗，紫檀香14菊花，琥珀，天竺黃，膽南星6甘草，牛膝，紅花15赤芍，紅花，地龍7紅參，麥冬，黑芝麻16紅參，麥冬，人參8麥冬，五味子，朱砂17麥冬，五味子，人參9遠志，炒酸棗仁，山藥，茯苓18當歸，遠志，炒酸棗仁，茯苓，柏子仁

表6基于無監(jiān)督熵層次聚類的治療心悸新處方序號新方組合序號新方組合1鹿茸，熟地黃，砂仁，山藥6甘草，牛膝，紅花，赤芍，地龍2珍珠，人工牛黃，安息香，水牛角，豬膽粉7紅參，麥冬，黑芝麻，人參3黨參，黃芪，桑椹，炙甘草，白術8麥冬，五味子，朱砂，人參4大棗，阿膠，丹參，桂枝，黑芝麻9遠志，炒酸棗仁，山藥，茯苓，當歸，柏子仁5天竺黃，廣棗，紫檀香，菊花，琥珀，膽南星

3討論

本研究借助“中醫(yī)傳承輔助平臺”軟件，運用關聯規(guī)則和熵聚類等算法，較深入挖掘《藥典》中“心悸”相關中成藥的用藥規(guī)律，得出心悸治療的關鍵藥物、藥物配伍、核心組合和“藥證”關系，并進一步探索出新的方劑。1）心悸治療的關鍵藥物是丹參、黃芪和人參。其中丹參“活血，通心包絡”（《本草綱目》），黃芪“逐五臟惡血者，血不自行，隨氣而行，參合血藥則能之矣”（《神農本草經疏》），人參“主補五臟，安精神，止驚悸”（《神農本草經》）。此外，現代藥理研究顯示，丹參的活性成分丹參酮ⅡA具有抗氧化[3]、抗炎[4]、抗血小板聚集[5]及抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RASS）的作用[6]。而黃芪的活性成分黃芪皂苷亦具有抗氧化[7]、抑制RASS，逆轉左心室肥厚的作用[8]，并能抗心肌缺血[9]及抗缺血再灌注損傷[10]。人參皂苷則可以通過抑制凋亡、抑制自噬、抗炎、抗氧化及促血管生成等作用[11]保護缺血心肌細胞；并能對抗心肌肥大，逆轉心肌纖維化和降低間質增生[12]。2）藥物配伍方面，通過規(guī)則分析，我們發(fā)現益氣活血常用配伍組合為人參、黃芪、五味子和丹參；黨參、黃芪和當歸。養(yǎng)心安神的常用配伍藥物則為遠志、炒酸棗仁及當歸。補益肝腎常用配伍是淫羊藿、熟地黃、生地黃、五味子及肉蓯蓉等。3）基于復雜系統(tǒng)熵聚類算法，心悸中成藥的核心組合包括鹿茸、熟地黃、砂仁；珍珠、人工牛黃、安息香；黨參、黃芪、桑椹；大棗、阿膠、丹參。4）“藥證”方面，通過“以藥測證”，目前已有研究證實氣虛和血瘀是心悸的2個重要證素[13]，故臨床上采用益氣活血法可以有效治療心悸。而另一項對古方數據庫心悸怔忡的用藥規(guī)律研究亦顯示，養(yǎng)心安神為古代常用治法，且遠志，酸棗仁及當歸的使用頻數排在前10位[14]。此外，尚有研究報道從肝、腎論治心悸者[13]，與本研究中注重補益肝腎治法相合。5）運用無監(jiān)督熵層次聚類分析方法，我們得出了9個治療心悸的新方。新方1：鹿茸、熟地黃、砂仁、山藥，重在填補腎精，補益肝腎，佐以砂仁以理氣健脾，防諸藥過于滋膩礙胃。此方乃從腎治，體現了臟腑之間的相關性，突破了傳統(tǒng)治療心悸以心藥為主的處方思維。另外，新方4、7于益氣養(yǎng)陰（血）藥中加入阿膠、黑芝麻以補腎益精，也是凸顯補腎之功，其組方配伍寓《傷寒論》炙甘草湯之意。而新方3：黨參、黃芪、桑椹、炙甘草、白術，組方似四君子化裁，側重益氣健脾兼以補腎。處方8（麥冬、五味子、朱砂、人參）和9（遠志、炒酸棗仁、山藥、茯苓、當歸、柏子仁）則以養(yǎng)心安神為法，重在滋陰養(yǎng)血兼以清熱安神。另外3個新方則專攻邪實，方2（珍珠、人工牛黃、安息香、水牛角、豬膽粉）只以重鎮(zhèn)安神，清熱開竅為用；而方5（天竺黃、廣棗、紫檀香、菊花、琥珀、膽南星）以清熱化痰，安神定驚為法；新方6（甘草、牛膝、紅花、赤芍、地龍）則以活血通絡為功。

由此可見，運用統(tǒng)計學方法可以挖掘出方劑的組方規(guī)律，并“以藥測證”分析相應疾病的證候特征及其與藥物之間的相互聯系。此外，一些隱含在方劑藥物之間的潛在聯系也能被這些復雜算法所發(fā)現，進而創(chuàng)造性地推演出新的組方。因此，這種“以藥測證”的方法是一種逆向思維，它從藥到理，通過挖掘用藥規(guī)律來分析證候病機。它不依賴中醫(yī)基礎理論，不受分析者主觀基礎知識和學術思想的影響，能相對客觀地反映藥物之間的相關性，具有較高的可重復性，故而能為臨床辨證論治和處方用藥提供一定的指導。但是，這種基于算法的數據挖掘方法通常需要較大的樣本量，以及較完善的處方信息，其結果才具有較高的準確性。而本研究中滿足篩選條件的中成藥數量相對較少，雖然可以在一定程度上挖掘出藥物的潛在配伍規(guī)律及“藥證”相關信息，但探索出的新處方卻表現出功效單一的特點，因而僅適用于治療證候單一的心悸。而對于那些證型復雜，有多種兼夾證候者則需采用多方疊用或隨證加減，才能達到較好的治療作用。

因此，基于關聯規(guī)則及熵聚類算法挖掘的《藥典》中107個中成藥的病癥特征及組方規(guī)律，可以為心悸的中醫(yī)藥治療和中成藥發(fā)展提供了一定研究思路。但對于探索出的新方則需進一步擴大樣本量，并經實踐驗證才能實現其臨床意義。

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