吳成鳳 申文 陳立平 劉堯 周娜 汪丹
中圖分類號(hào) R394.6;R971+.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2018)18-2537-08
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.21
摘 要 目的:系統(tǒng)評(píng)價(jià)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體B亞家族成員1(ABCB1)基因C3435T多態(tài)性對(duì)手術(shù)患者術(shù)后阿片類藥物使用量及鎮(zhèn)痛效果的影響,為臨床提供循證參考。方法:計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫,收集ABCB1基因C3435T多態(tài)性與患者術(shù)后阿片類藥物使用量及視覺模擬量表(VAS)評(píng)分相關(guān)性的回顧性研究,提取資料并按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表評(píng)價(jià)質(zhì)量后,采用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:共納入16項(xiàng)研究,合計(jì)2 885例患者。按照ABCB1 C3435T基因型檢測(cè)結(jié)果分為野生純合(CC)、突變雜合(CT)和突變純合(TT)型。各遺傳模型的Meta分析結(jié)果顯示,ABCB1基因C3435T位點(diǎn)CC型與CT+TT型、CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、CC+TT型與CT型、C等位基因與T等位基因攜帶者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量及VAS評(píng)分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。按研究對(duì)象的種族進(jìn)行亞組分析的結(jié)果顯示,各基因型亞洲人群、非亞洲人群術(shù)后24 h阿片類藥物使用量比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。按手術(shù)類型進(jìn)行亞組分析的結(jié)果顯示,CC型與CT+TT型、CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、攜帶C等位基因與T等位基因的非婦科手術(shù)患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD分別為0.32、0.35、0.24、0.45、0.26,95%CI分別為(0.03,0.61)、(0,0.70)、(0.02,0.46)、(0.02,0.88)、(0.01,0.51),P<0.05];而其余基因型婦科手術(shù)、非婦科手術(shù)患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:ABCB1基因C3435T多態(tài)性可能與患者術(shù)后24 h VAS評(píng)分無關(guān),但攜帶T等位基因的非婦科手術(shù)患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量可能更少,其多態(tài)性可以作為該類患者術(shù)后阿片類藥物使用量的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
關(guān)鍵詞 術(shù)后疼痛;ABCB1基因;C3435T;單核苷酸多態(tài)性;Meta分析;阿片類藥物;使用量;VAS評(píng)分;種族;手術(shù)類型
ABSTRACT OBJECTIVE: To evaluate the effects of ABCB1 gene C3435T polymorphism on dose and analgesics sensitivity of opioids in surgery patients, and to provide evidence-based reference for clinic. METHODS: Retrieved from Embase, PubMed, Cochrane Library, CJFD, VIP and Wanfang database, retrospective studies on the relationship of ABCB1 gene C3435T polymorphism with the amount of opioids and VAS scores were collected. After data extraction and quality evaluation according to Newcastle-Ottawa scale, Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.0 statistical software. RESULTS: A total of 16 studies were included, involving 2 885 patients. According to ABCB1 C3435T genotype detection, there were wild homozygous genotype (CC), mutation heterozygous genotype (CT) and mutation homozygous genotype (TT). Results of Meta-analysis of ABCB1 gene C3435T site genetic model showed there was no statistical significance in 24 h amount of opioids or 24 h VAS scores after surgery between CC genotype and CT+TT genotype, between CC+CT genotype and TT genotype, between CC genotype and CT genotype, between CC genotype and TT genotype, between CC+TT genotype and CT genotype, between C allele and T allele (P>0.05). The subgroup analysis was conducted according to race of research object. Results of subgroup analysis showed that there was no statistical significance in 24 h amount of opioids among different genotypes of Asian population, non-Asian population (P>0.05). Subgroup analysis of the surgical types showed there was statistical significance in 24 h amount of opioids after surgery in patients with non-gynecological surgery between CC genotype and CT+TT genotype, between CC+CT genotype and TT genotype, between CC genotype and CT genotype, between CC genotype and TT genotype, between C allele and T allele [SMD were 0.32, 0.35, 0.24, 0.45, 0.26, 95%CI were (0.03,0.61),(0,0.70),(0.02,0.46),(0.02,0.88),(0.01,0.51),P<0.05]. There was no statistical significance in 24 h amount of opioids after surgery among other different genotypes of patients with gynecological surgery and those with non-gynecological surgery (P>0.05). CONCLUSIONS: ABCB1 gene C3435T polymorphism may be not associated with 24 h VAS scores after surgery, but 24 h amount of opioids after surgery in T allele carriers with non-gynecological surgery may be decreased. Its polymorphism can be used as prediction index of the amount of opioids in this type patients after surgery.
KEYWORDS Postoperative pain; ABCB1 gene; C3435T; Single nucleotide polymorphism; Meta-analysis; Opioids; Amount; VAS score; Race; Surgery type
術(shù)后疼痛是許多需要接受外科手術(shù)的患者常擔(dān)憂的問題。阿片類藥物常被用于術(shù)后鎮(zhèn)痛,但由于鎮(zhèn)痛不足、不良反應(yīng)個(gè)體差異較大等因素使得臨床術(shù)后疼痛管理面臨挑戰(zhàn)[1]。目前大量研究發(fā)現(xiàn),遺傳因素可能影響個(gè)體對(duì)疼痛的敏感性及阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果[2-6]。因此,從基因組學(xué)角度來考量個(gè)體化用藥方案具有更確切的基礎(chǔ)依據(jù)。三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體B亞家族成員1(ABCB1)基因亦稱多藥耐藥基因1(MDR1),位于人類第7號(hào)染色體長臂上,編碼P糖蛋白(P-gp),后者可依賴ATP的作用將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的阿片類藥物(如嗎啡、羥考酮、芬太尼等[7-8])主動(dòng)泵出細(xì)胞外,阻止其透過血腦屏障,從而降低藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛作用[9]。C3435T是我國人群ABCB1基因單核苷酸多態(tài)性研究最為集中的位點(diǎn),相關(guān)研究表明,ABCB1基因C3435T多態(tài)性可影響P-gp的活性及表達(dá)量,從而影響術(shù)后阿片類藥物的使用量及其在體內(nèi)的代謝過程[10-12]。但現(xiàn)有文獻(xiàn)的結(jié)論尚不統(tǒng)一:Campa D等[13]研究發(fā)現(xiàn),ABCB1基因突變純合子(TT)攜帶者的嗎啡鎮(zhèn)痛效果比野生純合子(CC)攜帶者更強(qiáng);而Lee MG等[14]對(duì)行扁桃體切除術(shù)并接受嗎啡鎮(zhèn)痛治療的患兒的術(shù)后疼痛評(píng)分進(jìn)行分析,并未發(fā)現(xiàn)ABCB1基因C3435T多態(tài)性與患兒術(shù)后疼痛評(píng)分之間的相關(guān)性。為此,本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了ABCB1 基因C3435T多態(tài)性對(duì)手術(shù)患者術(shù)后阿片類藥物使用量及鎮(zhèn)痛效果的影響,以期為術(shù)后疼痛患者臨床個(gè)體化用藥提供循證藥學(xué)證據(jù)。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 研究類型 國內(nèi)外有關(guān)人類ABCB1基因C3435T多態(tài)性對(duì)阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛敏感性影響的回顧性研究。語種限定為中文和英文。
1.1.2 研究對(duì)象 接受手術(shù)且術(shù)后使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛的患者,臨床資料包括其24 h阿片類藥物使用量等相關(guān)數(shù)據(jù),年齡、性別不限?;颊咝铏z測(cè)ABCB1基因C3435T多態(tài)性,并提供基因型分布及頻率等相關(guān)數(shù)據(jù),檢測(cè)方法不限。按照患者ABCB1 C3435T基因型檢測(cè)結(jié)果將受試人群分為野生純合(CC)、突變雜合(CT)、突變純合(TT)型。
1.1.3 干預(yù)措施 患者術(shù)后均接受阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療,包括嗎啡、曲馬多、羥考酮等。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①術(shù)后24 h阿片類藥物使用量;②術(shù)后24 h視覺模擬量表(VAS)評(píng)分。
1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①側(cè)重點(diǎn)并非基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物鎮(zhèn)痛敏感性的影響的研究(如主要研究阿片類藥物耐受性);②非術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥的研究(如研究癌癥或慢性疼痛);③摘要、病例報(bào)告、會(huì)議或評(píng)論文獻(xiàn)等。同一人群重復(fù)研究只保留樣本量最大的一項(xiàng)。
1.2 檢索策略
采用主題詞加自由詞的檢索方式,以“ABCB1” OR “C3435T” OR “rs1045642” OR “MDR1” OR “P-glycoprotein” OR “Multidrug resistance protein 1” AND “Postoperative analgesia” OR “Postoperative pain”檢索Embase、PubMed、Cochrane圖書館等英文數(shù)據(jù)庫,以“ABCB1” OR “C3435T” OR “MDR1” OR “P糖蛋白” OR “rs1045642” OR “多藥耐藥基因1” OR “ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體B亞家族成員1” AND “術(shù)后疼痛” OR “術(shù)后鎮(zhèn)痛”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年9月。同時(shí),通過手動(dòng)檢索已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及會(huì)議資料,以獲取額外的相關(guān)研究。
1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取
由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù),若存在分歧,與第三名研究者進(jìn)行討論,達(dá)成一致意見。從每項(xiàng)研究中提取以下信息:第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家、性別分布、基因型檢測(cè)方法及基因型分布、Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)結(jié)果、手術(shù)類型、阿片類藥物種類、術(shù)后24 h阿片類藥物使用量及24 h VAS評(píng)分。若文獻(xiàn)中的信息不完整,盡可能通過E-mail或電話聯(lián)系作者以獲取所需的數(shù)據(jù)。
若研究提供的數(shù)據(jù)是以中位數(shù)和四分位數(shù)表示的,根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0[15]估算平均值和標(biāo)準(zhǔn)差;若研究提供的數(shù)據(jù)是以中位數(shù)、最大值和最小值表示的,則根據(jù)文獻(xiàn)[16]的方法估算平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0[15]提供的公式將兩組數(shù)據(jù)中樣本量、平均值和標(biāo)準(zhǔn)差組合為單個(gè)樣本數(shù)據(jù)的樣本量、平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。
1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)
采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估的方法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。該量表主要包括3個(gè)方面:研究對(duì)象的選擇(4個(gè)條目,共4分)、組間可比性(1個(gè)條目,共2分)和結(jié)果測(cè)量(3個(gè)條目,共3分),總分為9分,得分越高表明質(zhì)量越好;其中總分0~5分為低級(jí)別研究,6~9分為高級(jí)別研究[17]。由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),若有分歧,與第三名研究者討論達(dá)成一致意見。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.05、I 2<50%時(shí),表明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。為消除測(cè)量單位對(duì)其結(jié)果的影響,術(shù)后24 h阿片類藥物使用量和VAS評(píng)分均以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(CI)。本研究采用顯性模型(CC型 vs. CT+TT型)、隱性模型(CC+CT型 vs. TT型)、共顯性模型(CC型 vs. CT型、CC型 vs. TT型)、超顯性模型(CC+TT型 vs. CT型)、等位基因模型(C vs. T)等5種遺傳模型進(jìn)行評(píng)估;同時(shí),按種族(亞洲和非亞洲人)和手術(shù)類型(婦科手術(shù)與非婦科手術(shù))進(jìn)行亞組分析。對(duì)所納入的文獻(xiàn)逐一排除進(jìn)行敏感性分析,重新計(jì)算SMD及95%CI,并與之前的結(jié)果進(jìn)行比較以判定結(jié)果的穩(wěn)定性。采用倒漏斗圖分析分表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果
初檢得到中英文文獻(xiàn)255篇,通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文,最終納入文獻(xiàn)16篇[18-33],其中英文文獻(xiàn)11篇[18-28]、中文文獻(xiàn)5篇[29-33]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。
2.2 納入研究的基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)
納入研究的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1(表中,“TaqMan”為熒光標(biāo)記探針法,“PCR-RFLP”為聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性法;“*”表示有1例患者因中途轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房而脫落,共有32例完成研究)。由表1可知,納入的研究涵蓋了中國、韓國、黎巴嫩、美國、馬其頓、瑞士、法國、瑞典和捷克等多個(gè)國家的709例男性和2 176例女性患者,共計(jì)2 885例;涉及婦科手術(shù)(剖宮產(chǎn)、子宮切除及子宮肌瘤剝除手術(shù)等)及非婦科手術(shù)(矯形或腹部手術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)、腎切除術(shù)、胃癌根治術(shù)、結(jié)直腸手術(shù)、甲狀腺切除術(shù)及膝關(guān)節(jié)鏡檢查等)。所有研究[18-33]均進(jìn)行了基因型檢測(cè),4項(xiàng)研究[29,31-33]給出了基因型序列或序列測(cè)定結(jié)果圖,而有4項(xiàng)研究[24-26,33]未進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。納入研究均未根據(jù)等位基因的出現(xiàn)頻率及把握度進(jìn)行樣本量的計(jì)算,均未進(jìn)行連鎖不平衡分析,均未進(jìn)行多重檢驗(yàn)校正和協(xié)變量調(diào)整,均未進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析、人群分層分析及功能檢驗(yàn)。納入研究的NOS總評(píng)分均≥6分,為高級(jí)別研究;各研究扣分的主要原因?yàn)槲茨芸刂破渌祀s因素、隨訪時(shí)間不夠長或未描述隨訪的完整性。
2.3 Meta分析結(jié)果
2.3.1 術(shù)后24 h阿片類藥物使用量 最為常見的顯性模型分析結(jié)果顯示,共有15項(xiàng)研究[18-23,25-33]比較了ABCB1基因CC型與CT+TT型患者術(shù)后24 h阿片類藥物的使用量,各項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001,I 2=78%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示,CC型患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量與CT+TT型患者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.12,95%CI(-0.07,0.30),P>0.05]。按種族進(jìn)行亞組分析,結(jié)果見圖2。由圖2可知,無論是亞洲人[19,21,23,29-33]或非亞洲人[18,20,22,25-28],CC型患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量與CT+TT型患者比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[亞洲人:SMD=0.09,95%CI(-0.18,0.36),P>0.05;非亞洲人:SMD=0.16,95%CI(-0.08,0.40),P>0.05]。按手術(shù)類型進(jìn)行亞組分析(由于有1項(xiàng)研究[18]涉及的手術(shù)類型較多且未明確其對(duì)應(yīng)的患者例數(shù),1項(xiàng)研究[19]并未明確具體手術(shù)類型,故并未將上述兩項(xiàng)研究納入亞組分析),結(jié)果見圖3。由圖3可知,CC型的婦科手術(shù)[21,23,28-29,31]患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量與CT+TT型患者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.09,95%CI(-0.21,0.03),P>0.05];CT+TT型的非婦科手術(shù)[20,22,25-27,30,32-33]患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量較CC型患者顯著減少[SMD=0.32,95%CI(0.03,0.61),P<0.05]。
對(duì)上述15項(xiàng)研究進(jìn)行其余4種(隱性、共顯性、超顯性、等位)遺傳模型的對(duì)比分析,其中有1項(xiàng)研究[18]并未提及CT、TT型患者對(duì)應(yīng)的阿片類藥物使用量及VAS評(píng)分,故在進(jìn)行種族亞組分析時(shí)將其排除,共納入了14項(xiàng)研究[19-23,25-33];除上述研究[18]外,還有1項(xiàng)研究[19]雖提及手術(shù)類型為腫瘤切除術(shù),但并未明確其是否屬于婦科腫瘤,故在進(jìn)行手術(shù)類型亞組分析時(shí)將兩者排除,共納入了13項(xiàng)研究[20-23,25-33]。
結(jié)果,其余4種遺傳模型分析均未發(fā)現(xiàn)ABCB1基因C3435T多態(tài)性對(duì)手術(shù)患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量的影響(P>0.05)。其中,種族亞組分析結(jié)果顯示,無論是亞洲人或非亞洲人,各遺傳模型患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表2。手術(shù)類型亞組分析結(jié)果顯示,無論是婦科手術(shù)還是非婦科手術(shù),CC+TT型與CT型患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、攜帶C等位基因與T等位基因的非婦科手術(shù)患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD分別為0.35、0.24、0.45、0.26,95%CI分別為(0,0.70)、(0.02,0.46)、(0.02,0.88)、(0.01,0.51),P<0.05],且主要表現(xiàn)為T等位基因攜帶者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量顯著減少,詳見表3。
2.3.2 術(shù)后24 h VAS評(píng)分 8項(xiàng)研究[20,24-25,27,29-32]比較了CC、CT和TT型患者術(shù)后24 h VAS評(píng)分。其中,CC+CT型與TT型、CC型與TT型、C等位基因與T等位基因攜帶者相關(guān)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05,I 2≥50%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;其余各項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05,I 2<50%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,結(jié)果見表4。Meta分析結(jié)果顯示,CC型與CT+TT型、CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、CC+TT型與CT型、C等位基因與T等位基因攜帶者術(shù)后24 h VAS評(píng)分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.4 敏感性分析
敏感性分析發(fā)現(xiàn),排除任何一項(xiàng)研究后,結(jié)果均無明顯改變,提示本研究穩(wěn)定性良好。
2.5 發(fā)表偏倚分析
分別以術(shù)后24 h阿片類藥物使用量和VAS評(píng)分為指標(biāo),繪制不同遺傳模型對(duì)應(yīng)的倒漏斗圖,詳見圖4。由圖4可知,各倒漏斗圖左右基本對(duì)稱,提示結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小。
3 討論
ABCB1基因位于人類第7號(hào)染色體q21.1,包含28個(gè)外顯子,編碼P-gp,C3435T位于該基因第26號(hào)外顯子,其突變可導(dǎo)致胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)替換,但編碼的氨基酸仍為異亮氨酸,為同義突變,且突變頻率較高[9,25]。這種同義突變雖未改變編碼氨基酸的類型,但可使蛋白質(zhì)的折疊方式、空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,從而導(dǎo)致P-gp活性的降低或喪失[34-35]。P-gp為能量依賴性底物外排泵,能通過脂質(zhì)雙分子層將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外,從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度,最終影響藥物的代謝[9]。
本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入16項(xiàng)回顧性研究,合計(jì)2 885例患者,分別采用顯性模型、隱性模型、共顯性模型、超顯性模型、等位基因模型對(duì)患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量及VAS評(píng)分進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示,無論采用何種遺傳模型,均未發(fā)現(xiàn)ABCB1基因C3435T多態(tài)性與患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量和VAS評(píng)分有關(guān);按研究對(duì)象的種族進(jìn)行亞組分析,亦未發(fā)現(xiàn)兩者有所關(guān)聯(lián);按手術(shù)類型進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示CC型與CT+TT型、CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、攜帶C等位基因與T等位基因的非婦科手術(shù)患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且T等位基因攜帶者所需阿片類藥物使用量顯著減少。這可能與ABCB1基因C3435T多態(tài)性影響了阿片類藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力有關(guān)[9,33]。此外,Hamabe W等[8]分析了阿片類藥物對(duì)ABCB1基因敲除小鼠的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果顯示,芬太尼對(duì)基因敲除小鼠的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于正常小鼠,這可能與基因敲除小鼠體內(nèi)P-gp活性降低、細(xì)胞外排芬太尼作用降低、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)阿片類藥物濃度較高有關(guān)。孫乃會(huì)[36]研究發(fā)現(xiàn),術(shù)中牽拉刺激等嚴(yán)重程度可能影響術(shù)后疼痛及阿片類藥物使用量,而婦科手術(shù)患者術(shù)后疼痛通常較輕,不用或少用阿片類藥物,藥物使用量受基因多態(tài)性影響較小;此外該研究還指出,手術(shù)時(shí)長也可能是影響術(shù)后疼痛及阿片類藥物使用量的重要因素,非婦科手術(shù)患者(如胃切除術(shù)、結(jié)直腸手術(shù)等)的手術(shù)時(shí)間長,且術(shù)中牽拉刺激強(qiáng),可能會(huì)增加術(shù)后阿片類藥物使用量,而這可能是非婦科手術(shù)患者術(shù)后阿片類藥物使用量更易受基因多態(tài)性影響的原因。
本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性:(1)納入的研究均為回顧性研究,在數(shù)據(jù)采集上可能會(huì)產(chǎn)生偏倚;(2)其他藥物如非甾體抗炎藥等也可作為P-gp的底物,若患者使用此類藥物,可能會(huì)增加此位點(diǎn)與術(shù)后疼痛的關(guān)聯(lián)性;(3)本研究將檢索文獻(xiàn)的語言限制為中文或英文,導(dǎo)致未能納入一些非中、英文出版的高質(zhì)量文獻(xiàn);(4)ABCB1基因C3435T多態(tài)性的研究異質(zhì)性較大,雖然本文針對(duì)種族和手術(shù)類型進(jìn)行了亞組分析,但仍未能消除研究的異質(zhì)性;(5)納入研究有限,且異質(zhì)性差異不大,故未對(duì)術(shù)后24 h VAS評(píng)分進(jìn)行亞組分析;(6)尚無法排除患者年齡、性別、阿片類藥物血藥濃度差異等其他因素對(duì)疼痛的影響。
綜上所述,目前關(guān)于ABCB1基因C3435T多態(tài)性與患者術(shù)后阿片類藥物使用量及鎮(zhèn)痛效果的相關(guān)性研究結(jié)果差異較大,本研究尚不能證明ABCB1基因C3435T多態(tài)性與患者術(shù)后VAS評(píng)分有關(guān),但其多態(tài)性可作為非婦科手術(shù)患者術(shù)后阿片類藥物使用量的預(yù)測(cè)指標(biāo)。由于受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量的限制,后續(xù)仍需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、隨訪時(shí)間長、樣本量大的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。
參考文獻(xiàn)
[ 1 ] AUBRUN F,LANGERON O,QUESNEL C,et al. Relationships between measurement of pain using visual analog score and morphine requirements during postoperative intravenous morphine titration[J]. Anesthesiology,2003,98(6):1415-1421.
[ 2 ] KIM H,LEE H,ROWAN J,et al. Genetic polymorphisms in monoamine neurotransmitter systems show only weak association with acute post-surgical pain in humans[J].Mol Pain,2006. DOI:10.1186/1744-8069-2-24.
[ 3 ] KOSEK E,JENSEN KB,LONSDORF TB,et al. Genetic variation in the serotonin transporter gene (5-HTTLPR,rs25531) influences the analgesic response to the short acting opioid remifentanil in humans[J]. Mol Pain,2009. DOI:10.1186/1744-8069-5-37.
[ 4 ] KOSARAC B,F(xiàn)OX AA,COLLARD CD. Effect of genetic factors on opioid action[J]. Curr Opin Anaesthesiol,2009,22(4):476-482.
[ 5 ] KHALIL H,SEREIKA SM,DAI F,et al. OPRM1 and COMT gene-gene interaction is associated with postoperative pain and opioid consumption after orthopedic trauma[J]. Biol Res Nurs,2017,19(2):170-179.
[ 6 ] 袁靜靜,張衛(wèi). 阿片類藥物與基因多態(tài)性[J]. 國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2010,31(4):360-363.
[ 7 ] WANDEL C,KIM R,WOOD M,et al. Interaction of morphine,fentanyl,sufentanil,alfentanil,and loperamide with the efflux drug transporter P-glycoprotein[J]. Anesthesiology,2002,96(4):913-920.
[ 8 ] HAMABE W,MAEDA T,F(xiàn)UKAZAWA Y,et al. P-glycoprotein ATPase activating effect of opioid analgesics and their P-glycoprotein-dependent antinociception in mice[J].Pharmacol Biochem Behav,2006,85(3):629-636.
[ 9 ] 甘陳靈,陳中國,何玲,等. ABCB1基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物依賴和鎮(zhèn)痛耐受的影響及機(jī)制[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2014,30(8):1055-1058.
[10] OWEN A,GOLDRING C,MORGAN P,et al. Relationship between the C3435T and G2677T(A) polymorphisms in the ABCB1 gene and P-glycoprotein expression in human liver[J]. Br J Clin Pharmacol,2005,59(3):365-370.
[11] MEIER Y,PAULI-MAGNUS C,ZANGER UM,et al. Interindividual variability of canalicular ATP-binding-cassette (ABC)-transporter expression in human liver[J]. Hepatology,2006,44(1):62-74.
[12] TH?RN M,F(xiàn)INNSTR?M N,LUNDGREN S,et al. Cytochromes P450 and MDR1 mRNA expression along the human gastrointestinal tract[J]. Br J Clin Pharmacol,2005,60(1):54-60.
[13] CAMPA D,GIOIA A,TOMEI A,et al. Association of ABCB1/MDR1 and OPRM1 gene polymorphisms with morphine pain relief[J]. Clin Pharmacol Ther,2008,83(4):559-566.
[14] LEE MG,KIM HJ,LEE KH,et al. The influence of genotype polymorphism on morphine analgesic effect for postoperative pain in children[J]. Korean J Pain,2016,29(1):34-39.
[15] Higgins JPT,Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions:version 5.1.0[M]. New Jersey:Wiley-Blackwell,2011:1-672.
[16] HOZO SP,DJULBEGOVIC B,HOZO I. Estimating the mean and variance from the median,range,and the size of a sample[J]. BMC Med Res Methodol,2005. DOI:10.1186/1471-2288-5-13.
[17] DOWNS SH,BLACK N. The feasibility of creating a checklist for the assessment of the methodological quality both of randomised and non-randomised studies of health care interventions[J]. J Epidemiol Community Health,1998,52(6):377-384.
[18] ZWISLER ST,ENGGAARD TP,MIKKELSEN S,et al. Lack of association of OPRM1 and ABCB1 single-nucleotide polymorphisms to oxycodone response in postoperative pain[J]. J Clin Pharmacol,2012,52(2):234-242.
[19] WANG Y,TAN Z,WU L,et al. Role of OPRM1,ABCB1 and CYP3A genetic polymorphisms on sufentanil treatment of postoperative cancer patients in China[J]. Int J Clin Exp Med,2016,9(7):13250-13258.
[20] SLANAR O,DUPAL P,MATOUSKOVA O,et al. Tramadol efficacy in patients with postoperative pain in relation to CYP2D6 and MDR1 polymorphisms[J]. Bratisl Lek Listy,2012,113(3):152-155.
[21] SIA AT,SNG BL,LIM EC,et al. The influence of ATP- binding cassette subfamily B member-1 (ABCB1) genetic polymorphisms on acute and chronic pain after intrathecal morphine for caesarean section:a prospective cohort study[J]. Int J Obstet Anesth,2010,19(3):254-260.
[22] MAMIE C,REBSAMEN MC,MORRIS MA,et al. First evidence of a polygenic susceptibility to pain in a pediatric cohort[J]. Anesth Analg,2013,116(1):170-177.
[23] KIM KM,KIM HS,LIM SH,et al. Effects of genetic polymorphisms of OPRM1,ABCB1,CYP3A4/5 on postoperative fentanyl consumption in Korean gynecologic patients[J]. Int J Clin Pharmacol Ther,2013,51(5):383-392.
[24] HAJJ A,PEOCH K,LAPLANCHE JL,et al. Genotyping test with clinical factors:better management of acute postoperative pain? [J]. Int J Mol Sci,2015,16(3):6298- 6311.
[25] DZAMBAZOVSKA-TRAJKOVSKA V,NOJKOV J,KARTALOV A,et al. Association of single-nucleotide polymorhism C3435T in the ABCB1 gene with opioid sensitivity in treatment of postoperative pain[J]. Pril:Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki,2016,37(2/3):73-80.
[26] COULBAULT L,BEAUSSIER M,VERSTUYFT C,et al. Environmental and genetic factors associated with morphine response in the postoperative period[J]. Clin Pharmacol Ther,2006,79(4):316-324.
[27] CANDIOTTI K,YANG Z,XUE L,et al. Single-nucleotide polymorphism C3435T in the ABCB1 gene is associated with opioid consumption in postoperative pain[J]. Pain Med,2013,14(12):1977-1984.
[28] BASTAMI S,GUPTA A,ZACKRISSON AL,et al. Influence of UGT2B7,OPRM1 and ABCB1 gene polymorphisms on postoperative morphine consumption[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol,2014,115(5):423-431.
[29] 趙二賢. MDR1基因多態(tài)性對(duì)芬太尼術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響[D].鄭州:鄭州大學(xué),2010.
[30] 王曉冰,劉永,李大祥. MDR1 C3435T多態(tài)性對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用量的影響[J].中國藥房,2017,28(14):1876-1880.
[31] 馬光泛,陳千煌. 浙南地區(qū)女性人群CYP2D6及MDR1基因多態(tài)性對(duì)曲馬多鎮(zhèn)痛效果的影響[J].浙江醫(yī)學(xué),2013,35(3):167-170、174.
[32] 胡婕. MDR1基因多態(tài)性對(duì)芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響[D]. 長沙:中南大學(xué),2014.
[33] 鄧婕,李敏,吳曉智,等. MDR1C3435T基因多態(tài)性與芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)的關(guān)系[J].中國臨床藥學(xué)雜志,2011,20(3):129-132.
[34] SONG P,LAMBA JK,ZHANG L,et al. G2677T and C3435T genotype and haplotype are associated with hepatic ABCB1 (MDR1) expression.[J]. J Clin Pharmacol,2006,46(3):373-379.
[35] HOFFMEYER S,BURK O,RICHTER OV,et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene:multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(7):3473-3478.
[36] 孫乃會(huì). 羥考酮臨床鎮(zhèn)痛個(gè)體化與基因多態(tài)性相關(guān)性研究[D].沈陽:中國醫(yī)科大學(xué),2016.
(收稿日期:2017-10-26 修回日期:2018-05-15)
(編輯:張?jiān)拢?/p>