魏戌 謝雁鳴 張春和 章軼立

摘要 通過系統(tǒng)檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫以及PubMed數(shù)據(jù)庫，回顧性分析中藥治療男性骨質(zhì)疏松癥（Male Osteoporosis，MOP）的臨床研究現(xiàn)狀。在中藥治療MOP的臨床研究文獻中，使用的上市中成藥包括仙靈骨葆膠囊、六味地黃丸、活血通脈膠囊，臨床經(jīng)驗方包括密骨片、補腎壯骨沖劑、補腎活血膠囊、骨康膠囊。基于現(xiàn)有文獻分析，補益肝腎、益氣活血是中藥治療MOP的基本治則，未來臨床研究應(yīng)開展大樣本、前瞻性、安慰劑對照的臨床試驗，同時應(yīng)更多關(guān)注安全性與衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究證據(jù)。

關(guān)鍵詞 男性骨質(zhì)疏松癥；中藥；臨床研究；研究進展

Abstract To retrospectively analyze the clinical present status of Chinese medicine in the treatment of male osteoporosis （MOP） through searching the relevant literatures recorded in PubMed and Chinese National Knowledge Infrastructure database.Among the clinical studies of Chinese medicine treatment for MOP，Chinese listed medicine including Xianling Gubao Capsules，Liuwei Dihuang Pills，Huoxue Tongmai Capsules were used.And clinical experiential formulas including Migu Tablets，Bushen Zhuanggu Granules，Bushen Huoxue Capsules and Gukang Capsules were also applied in the clinical practice.On the basis of the current literatures，nourishing liver and kidney，tonifying qi and activating blood were the basic therapeutic principle of MOP.Large sample，prospective，placebo-controlled clinical trial should be conducted in the future research.In addition，more attention should be paid to the evidence of safety and health economics.

Key Words Male osteoporosis； Chinese medicine； Clinical study； Research progress

中圖分類號：R2-03文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.060

男性骨質(zhì)疏松癥（Male Osteoporosis，MOP）已經(jīng)成為嚴峻的公共衛(wèi)生問題，國外研究數(shù)據(jù)證實50歲以上的男性約有1/8將經(jīng)歷脆性骨折，并且一年內(nèi)因髖部骨折死亡的患者男性顯著多于女性，男性骨質(zhì)疏松患者發(fā)生股骨骨折的幾率是女性的2至3倍，但其關(guān)注程度仍然遠低于女性骨質(zhì)疏松癥研究[1-2]?，F(xiàn)有文獻尚未對中藥治療MOP進行歸納總結(jié)，因此本文主要基于文獻回顧性分析，介紹中藥治療MOP的臨床研究現(xiàn)狀。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 為了解中藥治療MOP的研究現(xiàn)狀，我們選擇中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）以及PubMed數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間從建庫時間至2016年6月30日。檢索詞按照檢索目的設(shè)定：1）疾病名：男性骨質(zhì)疏松癥、Male osteoporosis、Osteoporosis in men；2）干預(yù)手段：中藥、Chinese medicine、Herbal medicine；3）研究設(shè)計：對照。根據(jù)檢索條件，由2名作者獨立檢索與篩選文獻，不一致處由作者共同討論解決。

1.2 納入標(biāo)準 1）臨床研究是評價中藥治療MOP的療效，或安全性，或衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)；2）臨床研究必須以中藥作為主要治療手段，但不包括其他補充替代療法（針刺、艾灸、傳統(tǒng)功能鍛煉、多種中藥干預(yù)）；3）臨床研究必須有對照干預(yù)措施，可包括空白對照、安慰劑對照、常規(guī)治療對照；4）干預(yù)形式為中藥與對照干預(yù)措施，或者是中藥+對照干預(yù)措施與對照干預(yù)措施。

1.3 排除標(biāo)準 1）研究類型為非隨機對照試驗、動物實驗等；2）干預(yù)手段影響中藥的療效判斷。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.4.1 數(shù)據(jù)庫的建立 所有檢索到的文獻使用NoteExpress 2.0參考文獻管理軟件進行管理與篩選。

1.4.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 題目數(shù)據(jù)批量導(dǎo)入NoteExpress 2.0管理庫中，查找指定數(shù)據(jù)庫中的重復(fù)題目，查重字段選擇為“題目類型，作者，年份，標(biāo)題”，確定供進一步篩選的論文。兩名作者繼續(xù)通過題目、摘要及論文全文進行文獻篩選，最終確定納入的文獻。

1.5 統(tǒng)計分析 對結(jié)果主要采用描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共篩選論文611篇，其中中文583篇，英文28篇，最終納入12篇論文，所有研究均為中文發(fā)表，論文發(fā)表年限從1997年至2015年。在納入的臨床研究中，治療MOP中藥主要分為上市中成藥與臨床經(jīng)驗方2大類。

2.2 上市中成藥

2.2.1 仙靈骨葆膠囊 仙靈骨葆膠囊由淫羊藿、續(xù)斷、丹參、知母、補骨脂、熟地黃6味藥組成，功效為滋補肝腎，活血通絡(luò)，強筋壯骨。馮孟明等納入高齡MOP患者90例，隨機分為基礎(chǔ)觀察組、觀察組和對照組各30例。基礎(chǔ)觀察組給予鈣爾奇D（600 mg/次，1次/d）和骨化三醇膠丸（0.25 μg/次，1次/d）治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用仙靈骨葆膠囊（1.5 g/次，3次/d），對照組在此基礎(chǔ)上加用阿侖膦酸鈉（70 mg/次，1次/周），療程為1年。與基礎(chǔ)觀察組比較，觀察組能夠改善腰椎及髖部骨密度（BMD），增加血清堿性磷酸酶、血清Ⅰ型膠原氨基端前肽（PINP）水平，降低人抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRAP5b）、血清Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX），不良反應(yīng)發(fā)生率更低，但觀察組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[3]。

2.2.2 六味地黃丸 六味地黃丸含有熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉6味藥，是治療骨質(zhì)疏松癥最具代表性的經(jīng)典方劑，功效為滋陰補腎。周萍等將60例MOP患者隨機分為對照組（鈣爾奇D 600 mg/次，1次/d）和觀察組各30例，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上服用六味地黃丸，8粒/次，3次/d，療程為1年。療程結(jié)束后，觀察組較對照組改善腰椎和股骨頸BMD更顯著，同時也能較好地緩解患者腰背痛癥狀[4-5]。

2.2.3 活血通脈膠囊 活血通脈膠囊以水蛭為主要藥物，具有破血逐瘀、活血散瘀、通經(jīng)，通脈止痛的作用。張潛龍根據(jù)隨機數(shù)字表法將100例MOP患者分為觀察組與對照組各50例，對照組患者口服鈣爾奇D（600 mg/次，1次/d）與阿法骨化醇（0.25 μg/次，1次/d）治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用活血通脈膠囊（50 mg/次，3次/d）治療，療程為3個月，結(jié)果提示觀察組患者腰椎骨密度較對照組顯著增加[6]。

2.3 臨床經(jīng)驗方

2.3.1 密骨片 密骨片包括淫羊霍、杜仲、胡桃肉、干地黃、天花粉、懷牛膝、山茱萸、山藥等中藥，主要功效為滋陰補腎，是在補腎古方青娥丸基礎(chǔ)上加減而成。謝晶等將43例MOP患者分為密骨片組（0.35 g生藥/片，1片/次，3次/d）23例與阿法骨化醇組（0.25 μg/次，1次/d），療程為6個月。數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示密骨片能夠維持骨密度，減輕患者腰背痛癥狀，并且顯著降低尿吡啶交聯(lián)/肌酐比率（PYD/Cr）。然而，本研究未報告是否隨機分組[7]。

2.3.2 補腎壯骨沖劑 補腎壯骨沖劑以生地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓、肉桂、淫羊藿、鹿角膠、龜膠、巴戟天、骨碎補、三棱、水蛭等藥物組成，具有補腎壯骨、健脾益氣、活血化瘀的功效。鄧偉民等通過5年隨訪觀察，以155例MOP患者作為研究對象，根據(jù)患者意愿將受試者分為補腎壯骨沖劑組（1包/次，2次/d，連服6個月，6個月后服1次/d，1包/次）和對癥觀察組，測量非優(yōu)勢左前臂尺、橈骨骨礦含量和骨密度，結(jié)果提示補腎壯骨沖劑組骨礦含量和骨密度改善均顯著優(yōu)于對癥觀察組，而且新發(fā)骨折率顯著降低（9%與23%），但本研究采用的是非隨機對照比較[8]。該團隊開展的另一項研究證實該沖劑可明顯緩解男性患者骨質(zhì)疏松癥疼痛，作用效果基本與降鈣素相當(dāng)[9]。

譚新等將120例MOP患者隨機分為補腎壯骨沖劑組、仙靈骨葆膠囊組、鮭魚降鈣素針組、阿侖膦酸鈉片組，進行為期半年的治療。研究結(jié)果顯示補腎壯骨沖劑組的骨特異性堿性磷酸酶（BAP）、TRAP5b改善程度顯著優(yōu)于仙靈骨葆膠囊組，但骨鈣素（BGP）升高程度不及仙靈骨葆膠囊組，與其他2組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。鄒立等運用隨機對照研究方法，將898例MOP患者分為補腎壯骨沖劑組442例、阿侖膦酸鈉組456例，隨訪時間為1年，評價指標(biāo)為疼痛程度、生命質(zhì)量、PINP、β-CTX含量、骨密度，結(jié)果表明各組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但組間差異不明顯[11]。

2.3.3 補腎活血膠囊 補腎活血膠囊由淫羊藿、杜仲、續(xù)斷、鹿角膠、山茱萸、黃芪、山藥、當(dāng)歸、紅花等藥物組成，功效為補腎健脾、益氣活血。張曉君等納入老年MOP患者60例，隨機分為補腎活血膠囊組30例（4粒，3次/d），對照組30例（鈣爾奇D 600 mg/次+骨化三醇0.5 mg治療，1次/d），療程為1年。與對照組比較，補腎活血膠囊組顯著提高BGP、雌二醇、睪酮、胰島素樣生長因子-1水平，降低PYD/Cr、白介素-6水平，明顯改善其腰背疼痛、下肢疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難等臨床癥狀，治療中無明顯不良反應(yīng)。張曉君等開展的另一項隨機對照研究入選高齡MOP患者各33例，在鈣爾奇D治療（鈣爾奇D 600 mg，1次/d）的基礎(chǔ)上，觀察組與對照組分別服用補腎活血膠囊（4粒，3次/d）和阿侖膦酸鈉（70 mg，1次/周）治療，療程為1年。結(jié)果證明補腎活血膠囊能穩(wěn)定地改善老年MOP患者骨痛癥狀，疼痛緩解有效率與阿侖膦酸鈉組相當(dāng)，顯效率更優(yōu)，明顯提高骨密度，無不良反應(yīng)[12]。

2.3.4 骨康膠囊 本研究提到的骨康膠囊為自擬方，藥物組成包括熟地黃、淮山藥、黃芪、骨碎補、牡蠣、當(dāng)歸、龍骨、枸杞子、山茱萸，主要功效為滋補肝腎，強筋壯骨。鄧仁椿等將100例MOP患者隨機分成觀察組和對照組各50例，2組同時口服鈣爾奇D（600 mg/次，1次/d）、注射鮭魚降鈣素（50 IU/d，2周后改為2次/周），觀察組在此基礎(chǔ)上口服骨康膠囊（3粒/次，3次/d），療程為3個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨康膠囊聯(lián)合降鈣素治療MOP有緩解臨床癥狀及增加腰椎BMD的作用，但1例出現(xiàn)面部和掌心潮紅，1例胃腸道不適，1周后癥狀改善[13]。

3 討論

單味中藥或中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥日益受到關(guān)注，既往系統(tǒng)評價、隨機對照試驗均證明中藥在改善癥狀、提高骨密度、減輕骨折發(fā)生率方面具有一定的作用[14-16]。現(xiàn)有中藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究主要集中在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效評價與機制闡釋方面，但針對MOP的研究與總結(jié)較少[17-21]。本文從中藥治療MOP治則治法、臨床研究存在的問題等方面進行討論。

3.1 補益肝腎、益氣活血是中藥治療MOP的基本治則 MOP的理論淵源與臨證思維源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“腎生骨髓”，腎藏精，精生髓，髓滋養(yǎng)骨骼，腎虛可見骨痛、腰膝酸軟、畏寒肢冷、齒搖?！端貑枴ゐ粽撈吩唬骸澳I者水藏也，今水不勝火，則骨枯而髓減，故足不任身，發(fā)為骨痿”?！澳I氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。中醫(yī)學(xué)將該病歸屬于“骨痿”范疇，“腎主骨生髓”是其核心的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，腎虛是發(fā)病的根本[22]?！鹅`樞·本藏》曰：“是故血和則經(jīng)脈流行，營復(fù)陰陽，筋骨勁強，關(guān)節(jié)清利矣”，在補腎法核心治療的基礎(chǔ)上，輔以活血化瘀已經(jīng)成為MOP的常用治法。依據(jù)經(jīng)典著作的描述，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“肝主筋”，肝陰不足，筋脈失養(yǎng)，筋骨拘攣，則下肢抽筋、腿軟；《素問·痿論》：“脾主肌肉”，脾氣虧虛，水谷精氣不能榮養(yǎng)四肢，筋骨肌肉皆無氣以生，以致四肢不用、下肢困重、倦怠乏力。由此可見，肝、脾二臟與本病的癥狀表現(xiàn)密切相關(guān)。

在本研究所納入的7首具有明確治療效果的中藥復(fù)方中，6首方劑使用滋補肝腎的藥物，5首方劑使用活血化瘀藥物，3首方劑選用了健脾益氣的藥物。以方測證，結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論可以認為MOP的病機是腎、肝、脾三臟虛損為本，血瘀為標(biāo)，治療方劑應(yīng)體現(xiàn)“補益肝腎，益氣活血”的功效。

3.2 現(xiàn)有的臨床研究缺乏安慰劑對照 中藥臨床研究中，前瞻性、安慰劑對照試驗是證實治療藥物絕對效應(yīng)的重要設(shè)計方法。尤其在中藥的系統(tǒng)評價研究中，由于所納入的原始研究無安慰劑對照研究，因此無法反映藥物的根本效應(yīng)，更多的研究僅僅是相對效應(yīng)，缺乏大樣本、多中心的安慰劑對照試驗[23-25]。

盡管我們在制定納入標(biāo)準時以“對照”作為關(guān)鍵詞之一，但本次納入的7篇文獻僅有空白對照和常規(guī)療法（陽性對照）試驗設(shè)計。6篇研究選用陽性對照驗證中藥或者中藥聯(lián)合常規(guī)療法的療效，常用的對照藥物包括鈣爾奇D、骨化三醇膠丸、阿法骨化醇、阿侖膦酸鈉、鮭魚降鈣素。美國FDA推薦的男性骨質(zhì)疏松藥物包括阿侖膦酸鈉、利噻膦酸鈉、唑來膦酸、特立帕肽，而美國內(nèi)分泌學(xué)會還特別指出鈣劑與維生素D仍然應(yīng)作為MOP的基礎(chǔ)治療藥物[26-27]。僅有1篇研究選用空白對照，但該研究的設(shè)計方法有一定缺陷[8]。在未來的臨床研究中，應(yīng)開展大樣本、前瞻性、安慰劑對照的高質(zhì)量臨床試驗。

3.3 安全性與衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究證據(jù)有限 基于原始研究分析發(fā)現(xiàn)，所納入的文獻主要是從臨床療效評價角度分析中藥治療MOP的作用，僅僅有2篇文獻報告了中藥的不良反應(yīng)，其他研究并未用描述性統(tǒng)計方法來表達中藥可能的不良事件或者不良反應(yīng)。根據(jù)筆者的臨床經(jīng)驗，由于許多治療骨質(zhì)疏松癥的藥物均含有補腎陽的藥物，如淫羊藿、骨碎補、補骨脂、杜仲、巴戟天等，再加之服用周期較長（一般為3～6個月），患者常常有口干、便秘、面紅等癥狀，因此對于這些癥狀的監(jiān)測與記錄很重要，否則會丟失一些關(guān)鍵的中藥不良反應(yīng)信息。除此之外，對于長療程患者應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能。

衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的主要分析方法建立在成本分析的基礎(chǔ)上，因此衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)分析方法以貨幣金額作為費用指標(biāo)。根據(jù)分析時健康結(jié)果的測量方法不同分為成本-效果分析、成本-效用分析和成本-效益分析。目前成本-效果分析在中醫(yī)藥研究中應(yīng)用較多，其效果指標(biāo)的測量包括臨床生化指標(biāo)、終點指標(biāo)或生命延長、健康相關(guān)生命質(zhì)量等。有研究顯示補腎壯骨沖劑與鮭魚降鈣素注射液相比，在緩解絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松患者疼痛方面療效相當(dāng)，但該中藥沖劑有更好的成本-效果比，能夠以更少治療成本獲得更大的效益[28]。因此在今后的研究中，應(yīng)積極開展中藥治療MOP的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究工作。

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