張敏 鐘笑梅 陳賁 陳辛茹 彭琪 麥乃鏗 張蔚茹 歐陽(yáng)聰 吳玉潔梁琬苑 寧玉萍

老年抑郁癥（late life depression,LLD）是老年期常見(jiàn)的精神疾病之一，發(fā)病率高達(dá)3.5%～7.5%[1]。LLD以顯著而持續(xù)的心境低落為特征，常合并軀體癥狀，發(fā)病前常有明顯的精神刺激因素[2]。LLD伴認(rèn)知功能損害的發(fā)生率高達(dá)50%～75%[3]。研究表明合并認(rèn)知損害的LLD轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比正常老人高出4倍以上[4]。既往觀點(diǎn)普遍認(rèn)為L(zhǎng)LD認(rèn)知功能受損是短暫的，可隨抑郁情緒緩解而恢復(fù)，因此也常被稱為假性癡呆。但越來(lái)越多的研究表明LLD經(jīng)過(guò)有效治療情緒緩解后，認(rèn)知障礙仍持續(xù)存在[5-6]。因此，認(rèn)知障礙究竟是LLD的特征指標(biāo)還是狀態(tài)指標(biāo)尚存在爭(zhēng)議。另外，LLD也常合并疑病、淡漠、自殺等精神行為異常[7-8]，影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于LLD患者精神行為癥狀的研究較少。本文通過(guò)分析發(fā)作期、恢復(fù)期LLD患者的認(rèn)知功能和精神行為癥狀特征，并與對(duì)照組進(jìn)行比較，為臨床醫(yī)師了解不同臨床狀態(tài)下LLD患者的特點(diǎn)提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2014年6月至2017年3月于廣州市惠愛(ài)醫(yī)院就診的LLD患者。正常對(duì)照從廣州市的各社區(qū)招募。

LLD入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（DSM-Ⅳ）重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，由1名精神科副高或以上職稱醫(yī)師診斷；③在60歲前有或無(wú)抑郁發(fā)作，≥60歲有過(guò)至少1次抑郁發(fā)作。LLD排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅳ軸Ⅰ任一其他診斷標(biāo)準(zhǔn)；②存在甲狀腺功能減退、維生素B12缺乏、葉酸缺乏、梅毒感染；③有藥物或酒精濫用史；④有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦腫瘤、中風(fēng)、腦積水等神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；⑤有腦外傷史。根據(jù)進(jìn)入研究時(shí)漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)（Hamilton depression rating scale,HDRS-17） 得分情況將患者分為發(fā)作期LLD組（HDRS-17≥7分）和恢復(fù)期LLD組（HDRS-17＜7分）。最終納入96例發(fā)作期LLD患者，76例恢復(fù)期LLD患者。

對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②HDRS-17＜7分；③既往無(wú)精神疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在甲狀腺功能減退、維生素B12缺乏、葉酸缺乏、梅毒感染；②有藥物或酒精濫用史；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦腫瘤、中風(fēng)、腦積水等神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；④有腦外傷史。共納入125名對(duì)照。

本研究獲本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn) [批號(hào)：（2014）第（078）號(hào)]。 所有被試或法定監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書。

1.2 研究工具

1.2.1 基本資料收集 包括年齡、性別、受教育年限、病程等。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination,MMSE）、記憶與執(zhí)行篩查量表（memory and executive screening,MES）、阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知部分 （Alzheimer disease assessment scale-cognitive subscale,ADAS-cog）評(píng)估認(rèn)知功能，其中ADAS-cog評(píng)估總分及記憶、語(yǔ)言、操作能力、注意力等因子分。

1.2.3 精神行為癥狀評(píng)估 采用神經(jīng)精神問(wèn)卷（neuropsychiatric inventory,NPI），詢問(wèn)知情者關(guān)于被試最近1個(gè)月的精神行為癥狀。量表包括12個(gè)條目：妄想、幻覺(jué)、激越、抑郁、焦慮、欣快、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常運(yùn)動(dòng)行為、睡眠行為異常、食欲障礙。條目因子分=癥狀頻率×嚴(yán)重程度，12個(gè)條目因子分之和為NPI總分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年齡、受教育年限等組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)；兩組患者起病年齡、病程比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。HDRS-17、MMSE、MES、ADAS-cog 總分呈正態(tài)分布，組間比較采用以年齡、性別、受教育年限為協(xié)變量的協(xié)方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)；ADAS-cog因子分、NPI總分及各條目分呈偏態(tài)分布，用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL,QU）]描述，3 組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，Bonferroni法校正。此外，控制年齡、性別、受教育年限，采用偏相關(guān)分別分析恢復(fù)期LLD患者緩解期與各認(rèn)知功能量表評(píng)分的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 3 組被試年齡（F=0.24，P＞0.05）、性別 （χ2=3.66，P＞0.05）、受教育年限 （F=0.72，P＞0.05）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)作期LLD組與恢復(fù)期LLD 組起病年齡（Z=-0.48，P＞0.05）、病程（Z=-1.00，P＞0.05）差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組HDRS-17得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=343.01,P＜0.01），其中發(fā)作期LLD組與對(duì)照組、恢復(fù)期LLD組與對(duì)照組、發(fā)作期LLD組與恢復(fù)期LLD組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。另外，恢復(fù)期LLD患者緩解期中位數(shù)為 1（0.5，2.5）年。

2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 3組 MMSE （F=22.78，P＜0.01）、MES （F=21.12，P ＜0.01）、ADAS-cog （F=19.29，P＜0.01） 及 ADAS-cog 記憶 （χ2=22.98，P＜0.01）、 語(yǔ)言 （χ2=17.67，P＜0.01）、 操作能力 （χ2=23.57，P＜0.01）、注意力因子分（χ2=14.04，P＜0.01）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較，發(fā)作期LLD組與對(duì)照組、恢復(fù)期LLD組與對(duì)照組在各個(gè)認(rèn)知量表評(píng)分上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)作期LLD組與恢復(fù)期LLD組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。偏相關(guān)分析示，恢復(fù)期LLD緩解期與 MMSE、MES、ADAS-cog的相關(guān)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 精神行為癥狀 3組在幻覺(jué)、妄想、欣快、脫抑制、異常運(yùn)動(dòng)行為等條目得分均較低，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而在激越（χ2=39.52，P＜0.01）、抑郁 （χ2=165.49，P＜0.01）、 焦慮 （χ2=152.30，P＜0.01）、淡漠（χ2=50.26，P＜0.01）、易激惹（χ2=28.71，P＜0.01）、睡眠行為障礙（χ2=91.40，P＜0.01）、食欲障礙（χ2=63.75，P＜0.01）、NPI 總分（χ2=182.61，P＜0.01）上3組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，發(fā)作期LLD患者激越、抑郁、焦慮、淡漠、易激惹、睡眠行為障礙、食欲障礙、NPI總分均高于恢復(fù)期LLD組與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），恢復(fù)期LLD組則在抑郁、焦慮、淡漠、NPI總分上高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)發(fā)作期、恢復(fù)期LLD患者及對(duì)照組的認(rèn)知功能和精神行為癥狀特點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LLD在恢復(fù)期情緒可以得到很大程度緩解，但依然存在全面的認(rèn)知功能損害以及殘留抑郁、焦慮、淡漠等精神行為癥狀。

表1 發(fā)作期、恢復(fù)期LLD組以及對(duì)照組基本資料[x±s或M（Q L,Q U）]

表2 發(fā)作期、恢復(fù)期LLD組以及對(duì)照組認(rèn)知功能評(píng)估結(jié)果[x±s或M（Q L,Q U）]

表3 三組的精神行為癥狀因子分（頻率×嚴(yán)重程度）[M（Q L,Q U）]

經(jīng)過(guò)年齡、性別、受教育年限校正后，無(wú)論是發(fā)作期還是恢復(fù)期LLD患者的認(rèn)知功能均明顯差于對(duì)照組。這與國(guó)內(nèi)外眾多研究結(jié)果一致[9-10]。LLD患者認(rèn)知功能損害不能恢復(fù)正常的特點(diǎn)可能與其病理生理機(jī)制有關(guān)。慢性炎癥導(dǎo)致的缺血尤其是額紋狀體通路的缺血，可導(dǎo)致情緒改變和認(rèn)知功能障礙[11]。研究發(fā)現(xiàn)LLD發(fā)作時(shí)外周血炎癥因子水平升高，情緒恢復(fù)后仍伴認(rèn)知功能損害的患者炎癥因子水平仍高于對(duì)照[12]。推測(cè)情緒緩解時(shí)炎癥因子不能隨之恢復(fù)可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能不能恢復(fù)的一個(gè)原因。另外，LLD發(fā)病前多有生活事件刺激，應(yīng)激調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致下丘腦—腎上腺—皮質(zhì)醇軸（HPA）功能失調(diào)，引起高皮質(zhì)醇血癥[10]。升高的皮質(zhì)醇持續(xù)刺激海馬中的皮質(zhì)醇受體，導(dǎo)致海馬萎縮。而海馬萎縮不可逆，即使LLD情緒緩解，仍會(huì)存在持續(xù)的認(rèn)知功能損害。

KOHLER等[13]認(rèn)為L(zhǎng)LD的認(rèn)知功能受損是特征指標(biāo)，即認(rèn)知功能損害作為L(zhǎng)LD的一個(gè)特征不會(huì)隨抑郁好轉(zhuǎn)而恢復(fù)。而BARCH等[14]則認(rèn)為部分認(rèn)知域可能與抑郁狀態(tài)有關(guān)，可隨情緒好轉(zhuǎn)而恢復(fù)。目前，關(guān)于LLD認(rèn)知功能障礙是LLD的特征指標(biāo)還是狀態(tài)指標(biāo)尚沒(méi)有定論。本研究結(jié)果更傾向于前者，即LLD的認(rèn)知功能受損是一個(gè)特征性指標(biāo)。

本研究也發(fā)現(xiàn)發(fā)作期LLD抑郁、焦慮、激越、淡漠、易激惹等精神癥狀得分明顯高于恢復(fù)期LLD組和對(duì)照組，其中抑郁、焦慮、淡漠得分在恢復(fù)期仍明顯比對(duì)照組高。既往研究表明LLD患者出現(xiàn)疑病、自殺、焦慮、激越等精神行為障礙的比例要高于非LLD患者[2]。而臨床工作中LLD患者出現(xiàn)眾多精神行為癥狀也是比較普遍的現(xiàn)象。焦慮是抑郁最常見(jiàn)的伴隨癥狀，常在抑郁緩解期持續(xù)存在[15]。在臨床上治療焦慮同樣是使用抗抑郁藥，提示這兩者有共同的聯(lián)系。但焦慮比抑郁的病程更長(zhǎng)，更難恢復(fù)，推測(cè)這可能是LLD患者情緒恢復(fù)時(shí)仍有較明顯焦慮的原因。本研究中淡漠癥狀在恢復(fù)期的緩解效果同樣不理想。19%～88%的重度抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)淡漠，而經(jīng)過(guò)電抽搐治療后抑郁情緒完全緩解者中依然有52%的患者淡漠不能緩解[16-17]。這說(shuō)明淡漠是抑郁癥一個(gè)比較頑固的癥狀。影像學(xué)研究認(rèn)為前額葉皮質(zhì)—邊緣網(wǎng)絡(luò)功能障礙可能會(huì)出現(xiàn)淡漠。LLD膝下扣帶回和鉤狀束活動(dòng)性破壞[16]，這可能引起前額葉皮質(zhì)和杏仁核通路脫節(jié)，從而導(dǎo)致前額葉皮層從邊緣系統(tǒng)收集的活動(dòng)減少，使得淡漠持續(xù)存在。

臨床工作中大多數(shù)醫(yī)師關(guān)注的主要目標(biāo)是抑郁癥狀緩解，而對(duì)LLD伴發(fā)的認(rèn)知功能損害和精神行為癥狀不夠重視。本研究結(jié)果顯示LLD患者在恢復(fù)期依然殘留全面的認(rèn)知功能損害以及抑郁、焦慮、淡漠等精神行為癥狀。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，無(wú)論是認(rèn)知功能損害還是淡漠等精神癥狀都將對(duì)患者的生活質(zhì)量和預(yù)后產(chǎn)生持續(xù)影響。這提示臨床醫(yī)生了解并重視恢復(fù)期LLD的認(rèn)知功能損害、精神行為癥狀防治有非常重要的意義。但本研究為橫斷面研究，僅進(jìn)行了行為學(xué)評(píng)估，在將來(lái)的研究中如能長(zhǎng)期隨訪、結(jié)合生物標(biāo)記物和影像學(xué)資料做進(jìn)一步的分析，研究結(jié)果將更具參考性。