吳金菊，沈季敏，楊阿麗，王興兵，劉欣

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院血液科，合肥 230001)

老年急性單核細(xì)胞白血病(M5)多合并高白細(xì)胞血癥及髓外浸潤，染色體核型異常比例高，化療耐受性差，較其他急性髓系白血病惡性程度更高，預(yù)后更差[1-2]。本研究對安徽省立醫(yī)院血液科收治的79例初發(fā)老年M5患者的資料進(jìn)行回顧性研究，進(jìn)一步探討其臨床特點(diǎn)及尋找更有效的個(gè)體化治療，延長生存期。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年12月至2017年12月安徽省立醫(yī)院血液科收治的老年(≥60歲)AML-M5患者病歷資料，65例接受誘導(dǎo)緩解治療并評估療效?；颊咴\斷符合WHO(2016)造血和淋巴瘤組織腫瘤分類常規(guī)[3]。

1.2 治療 (1)誘導(dǎo)緩解治療：分為標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案化療及低強(qiáng)度化療方案，前者包括IA(去甲柔紅霉素、阿糖胞苷)、DA(柔紅霉素、阿糖胞苷)等，后者包括減量DA、CAG(阿糖胞苷、阿克拉霉素、重組人粒細(xì)胞刺激因子G-CSF)和地西他濱+CAG等?；熯^程中輔以止吐、護(hù)胃及水化堿化等對癥支持治療，定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)；必要時(shí)予以成分輸血、抗感染等治療。

(2)鞏固治療:誘導(dǎo)緩解治療達(dá)完全緩解(CR)患者予以IA、DA或MA(米托蒽醌、阿糖胞苷)方案鞏固強(qiáng)化，部分病例予以去甲基化藥物(如地西他濱)治療，直至疾病進(jìn)展；雙誘導(dǎo)失敗患者基本參照難治性急性髓系白血病治療[4]。

1.3 預(yù)后分組及療效判定 采用G顯帶技術(shù)或熒光原位雜交技術(shù)(FISH)進(jìn)行染色體核型分析，依據(jù)《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制》(ISCN 1995)描述染色體核型；常規(guī)檢測AML預(yù)后基因，包括FLT3、NPM1、CEBPA及c-kit。

根據(jù)初診時(shí)白血病細(xì)胞/分子遺傳學(xué)指標(biāo)進(jìn)行危險(xiǎn)度分層：低危組：t(8；21)、inv(16)、t(16；16)、正常核型伴孤立 NPM1/CEBPA突變；中危組：正常核型、+8、t(9；11)、其他異常、t(8；21)或 inv(16)伴有c-kit 突變；高危組：復(fù)雜核型(≥3 種)、-5、5q-、-7、7q-、11q23、正常核型伴孤立FLT3-ITD 突變，除外 inv(3)、t(3；3)、t(6；9)、t(9；11)、t(9；22)。未進(jìn)行染色體核型等檢查、無法進(jìn)行危險(xiǎn)度分組，參照中危組，若診斷時(shí)外周血白細(xì)胞≥100×109/L，則歸于高危組。

依據(jù)《血液病診斷及療效常規(guī)》(第3版)評定是否完全緩解(CR)。

1.4 隨訪 截止時(shí)間為2018年3月1日，通過門診、電話等方式進(jìn)行隨訪?？偵?OS)率定義為自確診至隨訪截止日期生存患者的比例；無病生存(DFS)率定義為自首次CR至隨訪截止日期未發(fā)生原發(fā)病復(fù)發(fā)或死亡的患者比例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0及R3.2.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。觀測資料主要為計(jì)數(shù)資料，以χ2檢驗(yàn)分析組間差異。建立Kaplan-Meier生存模型，以Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 79例老年急性單核細(xì)胞白血病患者，年齡范圍60～85歲，中位年齡65歲；男47例，女32例。多數(shù)患者早期表現(xiàn)不典型,乏力、食欲減退為主，就診時(shí)貧血癥狀60例(75.7%)，發(fā)熱42例(53.2%),不同程度出血癥狀15例(18.9%)。治療前外周血白細(xì)胞范圍(0.52～164)×109/L，中位值為18.7×109/L，骨髓中位白血病細(xì)胞數(shù)范圍20%～96.7%,中位值為68%，肝脾、淋巴結(jié)腫大等髓外浸潤51例(64.6%)，其中牙齦增生13例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病5例。

2.2 治療效果 65例接受誘導(dǎo)緩解治療并評估療效的患者總完全緩解(CR)率61.5%(40/65)。至隨訪截止時(shí)間2018年3月1日，患者中位生存時(shí)間355天，1年OS率64.0%，2年OS率為36.5%，1年無病生存(DFS)率51.2%，2年DFS率為14.1%。

(1)兩方案組比較：標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案組CR率為69.2%(27/39)，2年OS率為46.4%、2年DFS率為11.7%，與低強(qiáng)度化療方案組的50.0%(13/26)、23.3%、17.5%，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

(2)不同危險(xiǎn)度組比較：低危組患者CR率87.5%(14/16)；中危組CR率61.5%(16/26),高危組CR率43.5%(10/23)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。低危、中危及高危組1年OS率分別為81.2%、75.3%和38.0%，2年OS率74.5%、32.2%、7.61%(圖1)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，1年DFS率81.2%、49.2%、32.6%，2年DFS率43.8%、41.0%、0%，低危組均優(yōu)于中危及高危組(P<0.05)。

圖1 不同危險(xiǎn)度分層組總生存情況比較

2.3 不良反應(yīng) 標(biāo)準(zhǔn)劑量誘導(dǎo)化療患者，感染84.6%(33/39)、出血56.4%(22/39)、臟器功能障礙28.2%(11/39)；低強(qiáng)度化療患者感染50.0%(13/26)、出血42.3%(11/26)、臟器功能障礙15.4%(4/26)。對化療不良反應(yīng)進(jìn)行比較，標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案組相關(guān)并發(fā)癥略高于低強(qiáng)度化療方案組，但均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 分層內(nèi)預(yù)后 進(jìn)一步分析低危、中危及高?；颊叻謱觾?nèi)標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案組與低強(qiáng)度化療方案組的CR率、2年OS率、2年DFS率(表1)，可見低危組各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中危組2年OS率，標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案組優(yōu)于低強(qiáng)度化療方案組(P<0.05)，高危組標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案誘導(dǎo)化療CR率及2年OS率雖高于低強(qiáng)度化療方案，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

老年急性單核細(xì)胞白血病惡性程度高，治療始終是一大難題，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去造血干細(xì)胞移植機(jī)會(huì)，依賴化療帶來無病生存機(jī)會(huì)。本研究中，老年AML-M5誘導(dǎo)化療CR率61.5%，1年OS率64.0%，2年OS率為36.5%，1年DFS率51.2%，2年DFS率為14.1%，結(jié)果與國內(nèi)外研究相當(dāng)[5]。

由于老年患者的特殊生理特點(diǎn)，合并癥多、化療耐受性差，目前尚沒有統(tǒng)一的誘導(dǎo)緩解治療方案。本文39例患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案誘導(dǎo)緩解治療，26例接受低強(qiáng)度化療方案，CR率、2年OS率及2年DFS率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明在老年AML-M5患者中標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案與低強(qiáng)度化療方案帶來的治療受益相當(dāng)。這一結(jié)果與江嘉義等[6]的研究一致。國外亦有報(bào)道提出相對于低強(qiáng)度化療，標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案提高完全緩解率，但更易出現(xiàn)黏膜炎、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱以及侵襲性曲霉病等并發(fā)癥，早期死亡率及總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。本文中兩組感染、出血及臟器功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率接近，這可能與近年臨床工作者對老年患者臨床特點(diǎn)的重視有關(guān)，大多做到早期防護(hù)、及時(shí)干預(yù)，降低了方案間的差異。

Kim等[8]通過回顧性分析84例老年急性髓系白血病患者，提出總生存率的顯著預(yù)后因素是表現(xiàn)狀態(tài)、治療前發(fā)熱、血小板計(jì)數(shù)、細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)類別和強(qiáng)化化療。細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)作為影響急性白血病預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，筆者進(jìn)一步研究了低危、中危及高?；颊呶ｋU(xiǎn)度分層內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案組與低強(qiáng)度化療方案組的療效差異。低危患者中標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案組與低強(qiáng)度化療方案組CR率、OS率、DFS率并差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高危組標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案誘導(dǎo)化療CR率及2年OS率略高于低強(qiáng)度化療方案，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在中危組中，2年OS率指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案組優(yōu)于低強(qiáng)度化療方案組。即本研究中老年AML-M5中?；颊呖蓮臉?biāo)準(zhǔn)劑量化療方案誘導(dǎo)化療方案中受益，延長生存時(shí)間，低危及高危患者兩組治療方案療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)外關(guān)于危險(xiǎn)度分層內(nèi)不同誘導(dǎo)化療強(qiáng)度預(yù)后差異研究較少，多是分析同等治療方案內(nèi)不同細(xì)胞遺傳學(xué)受益程度，如Kelly Ross提出老年AML患者良性或中度細(xì)胞遺傳學(xué)(P=0.0036)對強(qiáng)化化療有較高的應(yīng)答率[9]，或是不同危險(xiǎn)度分層中鞏固治療方案的選擇[10]。

表1 不同危險(xiǎn)度分層AML-M5患者兩種劑量化療方案組治療結(jié)果的比較[%(例/例)]

注：兩組比較行精確概率檢驗(yàn)

綜上所述:要充分認(rèn)識(shí)老年急性白血病的臨床特點(diǎn)，尤其是老年AML-M5患者化療耐受性差，疾病緩解率低，易復(fù)發(fā)，長期生存時(shí)間短，預(yù)后不佳。此類患者化療方案選擇要考慮年齡、一般健康狀況、重要臟器功能以及家庭經(jīng)濟(jì)狀況等綜合因素，制定個(gè)體化治療至關(guān)重要。有條件者完善細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢測，中?；颊邩?biāo)準(zhǔn)劑量化療方案優(yōu)于低強(qiáng)度化療方案；低危及高?；颊咭话銧顩r較好，無明顯器官功能障礙者，建議接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案化療，并加強(qiáng)支持治療，爭取盡快降低腫瘤負(fù)荷，延長生存時(shí)間。