郭同利 李光勤 孫金輝 羅業(yè)濤

[摘要] 目的 分析自身免疫性腦炎的癥狀學(xué)特征及神經(jīng)功能恢復(fù)情況，探索影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。 方法 回顧性研究2013年1月～2017年2月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診為自身免疫性腦炎的49例患者，進(jìn)行臨床資料收集并隨訪，使用改良Ranking量表（mRS）評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，將患者分為痊愈組（mRS評(píng)分0～1分，32例），部分恢復(fù)組（mRS評(píng)分2～3分，7例）及預(yù)后不佳組（mRS評(píng)分>3分，10例）。采用有序多分類(lèi)邏輯回歸統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法對(duì)預(yù)后進(jìn)行分析。 結(jié)果 79.59%的患者獲得痊愈或部分恢復(fù)。精神行為異常的完全恢復(fù)率為75.61%，癲癇發(fā)作的完全恢復(fù)率為94.29%，近事記憶力障礙完全恢復(fù)率為69.57%，不自主運(yùn)動(dòng)的完全恢復(fù)率為87.50%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害的完全恢復(fù)率為90.63%，16.33%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。三組患者首次發(fā)病的病前異常免疫狀態(tài)、伴有自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣、單獨(dú)采用激素治療者占比比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。病前處于異常免疫狀態(tài)以及首次發(fā)病伴有自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣癥狀是自身免疫性腦炎患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P < 0.05）。 結(jié)論 多數(shù)自身免疫性腦炎患者預(yù)后較好，部分遺留精神行為異常、記憶力下降；首次發(fā)病前處于異常免疫狀態(tài)，伴有明顯的自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣可能提示預(yù)后不佳；免疫治療可改善患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 自身免疫性腦炎；臨床特征；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R742 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）08（b）-0062-05

[Abstract] Objective To analyze the features of clinical symptoms， neurological functional recovery and the prognostic factors of autoimmune encephalitis. Methods A retrospective study of 49 patients diagnosed with autoimmune encephalitis in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January 2013 to February 2017 was performed. Clinical data were collected and followed up. The neurological functional recovery was evaluated through modified ranking scale （mRS）. The patients were divided into the recovery group （mRS score 0-1， 32 cases）， partial recovery group （mRS score 2-3 scores， 7 cases）， and poor prognosis group （mRS score > 3 scores， 10 cases）， and the prognostic factors were analyzed using statistical methods of Logistic regression analysis of ordered categorization. Results 79.59% patients were completely recovered or remained mild neurological dysfunction. 75.61% of the mental and behavior disorders were fully recovered， 94.29% of the seizures were controlled， 69.57% of the recent memory disorders were completely recovered， 87.50% of the inadvertent movement were controlled， 90.63% of the central nervous system focal damage were fully recovered and 16.33% of the patients relapsed. Comparison of clinical data of initial onset among the three groups showed that people in abnormal immune status before onset and initial clinical manifestation with autonomic dysfunction or central hypoventilation had statistically significant difference（P < 0.05）. Abnormal immune status before the disease and the first onset accompanied by autonomic nervous dysfunction or central hypoventilation are independent predictors of poor prognosis in patients with autoimmune encephalitis （P < 0.05）. Conclusion The majority of autoimmune encephalitis patients have favorable prognosis， but some of the patients may remain various degrees of neurological deficiency， including mental and behavior disorders and recent memory disorders. People in abnormal immune status before the onset and initial clinical manifestation with autonomic dysfunction or central hypoventilation may indicate a poorer prognosis. Immunotherapy can improve outcomes.

[Key words] Autoimmune encephalitis； Clinical features； Prognosis

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類(lèi)由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，是神經(jīng)系統(tǒng)重癥之一。目前AE患病比例占腦炎病例的10%～20%，其中，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎最常見(jiàn)[1-2]。根據(jù)相關(guān)抗體存在的部位，可將AE主要分為兩大類(lèi)，抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原或突觸蛋白抗體（也稱(chēng)新型AE）以及抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體腦炎（即經(jīng)典的副腫瘤性AE）。近年來(lái)AE的臨床與科研取得了重要進(jìn)展，AE已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外神經(jīng)科研究的新熱點(diǎn)。2016年Graus等[3]學(xué)者提出了一種實(shí)用的，基于常規(guī)臨床神經(jīng)學(xué)評(píng)估和相關(guān)輔助檢查標(biāo)準(zhǔn)的成人AE診斷方法，解決了早期診斷的問(wèn)題。國(guó)外早期有少量關(guān)于免疫療法遠(yuǎn)期療效的觀察性研究[4]，而國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道仍較少。目前，AE患者的長(zhǎng)期預(yù)后仍無(wú)定論。在本研究中，筆者對(duì)49例新型AE患者進(jìn)行較長(zhǎng)期的隨訪，探索AE長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)的因素以及免疫治療的效果，報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性地研究了2013年1月～2017年2月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）確診為自身免疫性腦炎的49例患者。49例患者中女33例，男16例，首次發(fā)病平均年齡為35.2歲，以青中年為主（73.5%，36例），急性或亞急性起病。以抗NMDAR腦炎類(lèi)型為主（83.7%，41例）。22.4%（11例）AE患者患病前處于異常免疫狀態(tài)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪時(shí)間>1年。②符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)提出的AE確診標(biāo)準(zhǔn)[2]，即必備抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性；同時(shí)具備1個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征，具備1個(gè)或者多個(gè)的異常輔助檢查發(fā)現(xiàn)（腦脊液異常、神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常），或者合并相關(guān)腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體腦炎、其他不明原因的腦炎。②隨訪時(shí)間不足1年或失訪者。本次研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 研究方法

1.3.1 觀察指標(biāo) 對(duì)49例AE患者進(jìn)行隨訪，觀察指標(biāo)：①癥狀學(xué)轉(zhuǎn)歸；②復(fù)發(fā)、死亡情況，記錄死亡原因，復(fù)發(fā)定義：患者癥狀改善或穩(wěn)定2個(gè)月后出現(xiàn)的新的神經(jīng)精神癥狀或原有癥狀加重[4]；③1年時(shí)改良Ranking量表評(píng)分（mRS）[5]。

1.3.2 預(yù)后分組 根據(jù)末次隨訪（免疫治療后1年）mRS評(píng)分分值將患者分為痊愈組（mRS評(píng)分0～1分，32例）、部分恢復(fù)組（mRS評(píng)分2～3分，7例）及預(yù)后不佳組（mRS評(píng)分>3分，10例）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料的均數(shù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（M）或四分位數(shù)間距[Q（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U和Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用Fisher確切概率和Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。治療前后MRS評(píng)分變化采用Wilcoxon配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)，對(duì)單因素分析中的變量進(jìn)行有序多分類(lèi)Logistic回歸分析預(yù)后因素，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀學(xué)改善

49例患者中6例死亡。臨床癥狀主要包括8組癥狀，末次隨訪時(shí)，樣本整體癥狀學(xué)轉(zhuǎn)歸良好，恢復(fù)率均在67%以上，主要遺留癥狀為精神行為異常，以及近記憶力減退，首次發(fā)病表現(xiàn)為意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能障礙/中樞性低通氣、言語(yǔ)障礙/緘默均完全恢復(fù)。見(jiàn)表1。

2.2 神經(jīng)功能恢復(fù)情況

在免疫治療后1年對(duì)49例患者進(jìn)行電話(huà)隨訪時(shí)，65.31%（32/49）的患者痊愈；14.29%（7/49）的患者獲得部分恢復(fù)，20.41%（10/49）的患者預(yù)后不良。16.33%（8/49）患者復(fù)發(fā)。12.25%（6/49）患者死亡，死亡原因如下：抑郁發(fā)作自殺1例，肺部支氣管肺癌終末期1例（合并反復(fù)癲癇全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，未有效控制），發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥致多器官功能衰竭4例（合并敗血癥者1例，合并難治性癲癇1例）。

2.3 三組患者首次發(fā)病臨床資料比較

在病前異常免疫狀態(tài)、首次發(fā)病伴有明顯自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣、單獨(dú)采用激素治療三項(xiàng)上比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 AE患者預(yù)后的有序多分類(lèi)Logistic回歸分析

有序多分類(lèi)Logistic回歸分析結(jié)果：病前處于異常免疫狀態(tài)以及首次發(fā)病伴有自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣癥狀是AE患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P < 0.05）。并且具有上述特征的AE患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)性分別是沒(méi)有出現(xiàn)上述特征AE患者的4.737、7.84倍。見(jiàn)表3。

3 討論

AE是一類(lèi)免疫介導(dǎo)的CNS疾病，新型AE在病因機(jī)制、癥狀譜、以及對(duì)免疫治療的敏感性上都明顯區(qū)別于其他類(lèi)型AE，但目前其長(zhǎng)期預(yù)后的相關(guān)研究仍然較少，因此近年來(lái)倍受關(guān)注。由于新型AE通常非常適合于免疫治療，故預(yù)后相對(duì)較好。國(guó)外一項(xiàng)較大樣本（501例）的觀察性隊(duì)列研究[6-8]表明70%～80%的抗NMDAR腦炎患者可完全恢復(fù)或遺留輕度的神經(jīng)功能障礙。國(guó)內(nèi)近期51例的抗NMDAR腦炎預(yù)后分析[9]中，89%的抗NMDAR腦炎患者完全恢復(fù)或遺留輕度神經(jīng)功能缺損（mRS評(píng)分≤2分）。本組病例中抗NMDAR腦炎為主要AE類(lèi)型，79.59%患者痊愈或遺留輕度神經(jīng)功能障礙，結(jié)果與上述研究一致。因此筆者認(rèn)為，大多數(shù)新型AE患者遠(yuǎn)期預(yù)后良好。

本組病例中遺留的癥狀主要為精神行為異常及近記憶力減退。其中，多數(shù)患者遺留的精神癥狀較輕，如易激惹、性格改變，無(wú)需進(jìn)行抗精神病藥物對(duì)癥治療。但本組死亡患者中1例青年男性因抑郁發(fā)作自殺，因此對(duì)于遺留抑郁類(lèi)型精神異常的高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)積極治療，重視24 h留陪，否則可能導(dǎo)致致死性后果，有研究報(bào)道了由抗NMDAR腦炎引起的長(zhǎng)時(shí)間抑郁[10]。本組首次發(fā)病時(shí)具有癲癇發(fā)作的患者中，2例在多種抗癲癇藥物聯(lián)合治療情況下癲癇發(fā)作未控制，均為抗NMDAR腦炎類(lèi)型。據(jù)報(bào)道，20%～30%的AE患者雖然聯(lián)合應(yīng)用多種抗癲癇藥卻仍不能獲得滿(mǎn)意療效，出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象[11]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者推測(cè)，抗NMDAR腦炎可能發(fā)展為難治性癲癇，并直接導(dǎo)致預(yù)后不良。

盡管AE對(duì)免疫治療和腫瘤祛除有反應(yīng)，常見(jiàn)的抗NMDAR腦炎死亡率仍在5%～7%[12-14]。本研究中AE死亡率為12.25%。目前關(guān)于AE死亡的相關(guān)因素研究較少，國(guó)內(nèi)一個(gè)小樣本（11例）觀察性研究[15]表明，入院時(shí)嚴(yán)重意識(shí)障礙、并發(fā)癥數(shù)量和入住重癥監(jiān)護(hù)室是死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但其隊(duì)列相對(duì)治療不足，因此預(yù)測(cè)價(jià)值有限。盡管在本研究中，意識(shí)障礙、并發(fā)癥數(shù)量、入住ICU時(shí)間、發(fā)病-免疫治療時(shí)間等組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是，迄今已有多項(xiàng)研究表明它們與不良預(yù)后有一定的相關(guān)性。研究表明，嚴(yán)重意識(shí)障礙可增加肺炎、嚴(yán)重感染和多器官功能障礙綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后不良[16]。敗血癥、難治性癲癇和器官衰竭是抗NMDAR腦炎患者死亡的常見(jiàn)原因[17-18]。有學(xué)者報(bào)道了其相關(guān)的發(fā)生機(jī)制，抗體介導(dǎo)的炎癥可以誘導(dǎo)神經(jīng)元的損失和突觸功能障礙、促進(jìn)意識(shí)障礙、通氣不足和癲癇發(fā)作[19-21]。加之，長(zhǎng)期臥床和氣管插管也可能增加AE患者發(fā)生膿毒癥、肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而加重病情，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，筆者認(rèn)為，AE的治療往往是多學(xué)科的，積極處理并發(fā)癥可能是提高存活率的重要和實(shí)用的方法。此外，本研究中ICU住院率約為69.39%，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，中國(guó)患者ICU住院率（14% vs.75%）和住院時(shí)間較短，但死亡率更高，ICU住院費(fèi)用高可能是導(dǎo)致病重患者放棄治療的主要原因[4，22-25]。因此，本研究中ICU的入住率可能被低估。

此前國(guó)外多項(xiàng)研究結(jié)果表明早期進(jìn)行免疫治療可改善患者預(yù)后[4，26-27]，Titulaer等[4]的研究表明，早期未進(jìn)行免疫治療是預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。本研究中三組患者在發(fā)病-免疫治療時(shí)間、免疫治療方案方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本組病例幾乎沒(méi)有接受二線免疫治療，而發(fā)達(dá)國(guó)家接受二線治療的患者中高達(dá)57%[4]。多項(xiàng)研究表明二線免疫治療通常在一線治療失敗時(shí)有效，并改善結(jié)果[4，28]。因此，二線免疫治療率低可能是本研究死亡率相對(duì)較高的因素之一。

總之，大部分新型AE長(zhǎng)期預(yù)后良好，可完全恢復(fù)，部分患者遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損，但具有復(fù)發(fā)的可能。病前處于異常免疫狀態(tài)以及首次發(fā)病伴有明顯的自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣可能提示預(yù)后不佳。早期診斷及治療可改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

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（收稿日期：2018-03-15 本文編輯：關(guān) 婧）