李如強(qiáng)，袁戈恒，郭曉蕙

1北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100034

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院新華醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京1000130

橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HD）又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT），是一種以自身的甲狀腺組織作為抗原的慢性炎性自身免疫性疾病[1]。近年來HD的發(fā)病率不斷升高，成為臨床上常見的甲狀腺炎性疾病。隨著彩超檢查水平的不斷提高，越來越多的甲狀腺癌被檢出，甲狀腺癌成為了內(nèi)分泌科的常見病和多發(fā)病。HD常合并甲狀腺癌，二者是否存在一定關(guān)系是目前內(nèi)分泌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。已有研究表明，HD與甲狀腺腫瘤關(guān)系密切，甚至有報(bào)道認(rèn)為其可能是甲狀腺癌的一種癌前病變[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，HD合并甲狀腺癌的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，可能與當(dāng)前醫(yī)療檢測(cè)水平及手段的提高和醫(yī)師診療意識(shí)的增強(qiáng)有關(guān)，但對(duì)于HD合并甲狀腺癌的臨床診斷和治療仍有許多難點(diǎn)，對(duì)于HD合并甲狀腺癌和非HD合并甲狀腺癌的區(qū)分指標(biāo)尚不清晰[4-5]。本研究回顧性分析70例HD合并甲狀腺癌患者（觀察組）和209例非HD合并甲狀腺癌患者（對(duì)照組）的臨床資料，比較兩組患者的超聲特征、甲狀腺功能指標(biāo)及病理結(jié)果，旨在為HD合并甲狀腺癌和非HD合并甲狀腺癌的診療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1—12月于北京大學(xué)第一醫(yī)院行甲狀腺結(jié)節(jié)切除手術(shù)且術(shù)后病理證實(shí)的279例甲狀腺癌患者的臨床資料。依據(jù)是否合并HD，將279例甲狀腺癌患者分為觀察組（n=70）和對(duì)照組（n=209），觀察組為HD合并甲狀腺癌患者，對(duì)照組為非HD合并甲狀腺癌患者。觀察組中，男11例，女59例；平均年齡（43.67±12.47）歲。對(duì)照組中，男59例，女150例，平均年齡（46.74±12.24）歲。兩組患者的平均年齡及年齡分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；觀察組患者中女性的比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），詳見表1。

表1 兩組患者的臨床特征[ n（%）]

1.2 超聲檢查

所有患者均接受超聲檢查并留有記錄。采用Philips IU22超聲儀，探頭為L(zhǎng)12-5，頻率為7～12 MHz。行甲狀腺超聲檢查方法：患者取仰臥位，肩部抬高，充分暴露頸部前區(qū)，采用儀器內(nèi)置的甲狀腺檢查條件，常規(guī)掃描甲狀腺雙側(cè)及峽部腺體部位，觀察甲狀腺實(shí)質(zhì)背景回聲及甲狀腺實(shí)質(zhì)內(nèi)結(jié)節(jié)大小、數(shù)量、形態(tài)、縱橫比、邊界情況（邊界不清晰：結(jié)節(jié)周圍超聲回聲無明顯增強(qiáng)或減低；邊界清晰：結(jié)節(jié)周圍超聲回聲有明顯減低或增強(qiáng)）、內(nèi)部有無回聲、有無鈣化、鈣化大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、甲狀腺實(shí)質(zhì)與甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊血流信號(hào)的分布情況。

1.3 血清學(xué)檢測(cè)

術(shù)前采集患者外周靜脈血3 ml，并提取血清備用。測(cè)定甲狀腺功能五項(xiàng)，包括促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal tri-iodine thyroid acid，TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free tri-iodine thyroid acid，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroid hormone，F(xiàn)T4）；測(cè)定甲狀腺兩項(xiàng)抗體，包括甲狀腺球蛋白抗體（thyroid globulin antibody，TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyro peroxidase antibody，TPOAb）。

1.4 病理學(xué)檢查

術(shù)中取患者的甲狀腺癌組織做冷凍切片病理分析，進(jìn)行蘇木素-伊紅美藍(lán)（hematoxylin and eosin，HE）染色或免疫組化染色，并在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行觀察。全部切片均經(jīng)兩位以上病理醫(yī)師觀察。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺功能的比較

觀察組和對(duì)照組患者的血清TT3、TT4、FT3、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；觀察組患者的血清TSH水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 兩組患者甲狀腺功能的比較（±s）

表2 兩組患者甲狀腺功能的比較（±s）

組別TT3（nmol/L）TT4（nmol/L）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TSH（μIU/ml）

2.2 TGAb和TPOAb水平的比較

觀察組患者的血清TGAb和TPOAb水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表3）

表3 兩組患者TGAb和TPOAb水平的比較[IU/ml，M（ Q25， Q75）]

2.3 超聲特征的比較

觀察組和對(duì)照組患者的轉(zhuǎn)移灶直徑分別為（1.30±0.72）cm和（1.32±1.01）cm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。觀察組和對(duì)照組患者的超聲特征在形態(tài)、回聲情況、血流情況、縱橫比、結(jié)節(jié)數(shù)量、結(jié)節(jié)質(zhì)地、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；對(duì)照組患者的小鈣化比例較高（46.41%），而觀察組患者無鈣化比例較高（47.14%），兩組患者的鈣化情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；觀察組患者病灶邊界不清晰的比例為85.71%，高于對(duì)照組的72.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），詳見表4。

2.4 病理結(jié)果的比較

觀察組患者無結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的比例為90.00%，明顯高于對(duì)照組的73.21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；兩組患者出血、被膜侵犯、鈣化和砂礫體的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表5）

表4 兩組患者超聲特征的比較

表5 兩組患者病理結(jié)果的比較

3 討論

目前HD合并甲狀腺癌的臨床病例越來越常見，但其病理機(jī)制尚不清楚[6]。HD合并甲狀腺癌與非HD合并甲狀腺癌相比，無特異性的臨床表現(xiàn)，缺乏可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法，故HD合并甲狀腺癌的誤診率較高，常常會(huì)延誤治療[7]。研究表明，中國HD合并甲狀腺癌的發(fā)病率為0.6%～23.8%，且在不同年齡段均有發(fā)現(xiàn)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，HD合并甲狀腺癌與非HD合并甲狀腺癌患者的年齡分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。同時(shí)，本研究中兩組患者女性比例均高于男性，也與目前臨床認(rèn)為的HD多發(fā)于中年女性的觀點(diǎn)一致。

非HD合并甲狀腺癌多發(fā)于女性患者，其診斷一般無難點(diǎn)，但HD合并甲狀腺癌易發(fā)生誤診，主要是因?yàn)槟壳皩?duì)HD合并甲狀腺癌缺乏可靠的定性診斷指標(biāo)，而其多發(fā)于亞臨床期，不易察覺，同時(shí)對(duì)臨床醫(yī)師的診斷經(jīng)驗(yàn)要求也較高[9]。超聲影像學(xué)檢查是診斷甲狀腺癌的重要手段之一，因此有必要針對(duì)HD和非HD合并甲狀腺癌患者的超聲檢查結(jié)果進(jìn)行比較[10]。甲狀腺的位置較淺表，易于超聲探測(cè)，同時(shí)彩超具有無創(chuàng)、無輻射等優(yōu)點(diǎn)，是較佳的甲狀腺癌術(shù)前檢測(cè)手段。文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前超聲對(duì)HD合并甲狀腺癌的診斷率為54.29%[11]；梁正新[12]報(bào)道，彩超對(duì)HD合并甲狀腺癌的診斷率可達(dá)83.3%。本研究的超聲結(jié)果顯示，HD和非HD合并甲狀腺癌患者在組織形態(tài)、回聲情況、血流情況、縱橫比、結(jié)節(jié)數(shù)量、結(jié)節(jié)質(zhì)地、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及轉(zhuǎn)移灶直徑等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。非HD合并甲狀腺癌患者的小鈣化比例較高（46.41%），而HD合并甲狀腺癌患者無鈣化比例較高（47.14%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。HD合并甲狀腺癌患者病灶邊界不清晰的比例為85.71%，高于非HD合并甲狀腺癌患者的72.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。

HD合并甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HD是甲狀腺癌的癌前病變基礎(chǔ)，而HD和甲狀腺癌的共同病因均包括免疫缺陷和內(nèi)分泌功能失調(diào)，提示HD可能與甲狀腺癌同時(shí)發(fā)生或共存[13]。有研究報(bào)道，HD患者會(huì)發(fā)生甲狀腺功能減退癥，且TSH水平明顯升高，高水平的TSH刺激會(huì)導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生，進(jìn)而誘導(dǎo)甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展[14]。有研究報(bào)道，HD組織長(zhǎng)期受到TSH的刺激，并有異常抗原的表達(dá)，因此內(nèi)分泌功能失調(diào)及自身免疫失調(diào)在HD合并甲狀腺癌變中發(fā)揮重要作用[15]。本研究也發(fā)現(xiàn)，HD和非HD合并甲狀腺癌患者的血清TT3、TT4、FT3、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），但HD合并甲狀腺癌患者的血清TSH水平明顯高于非HD合并甲狀腺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。HD患者血清中會(huì)出現(xiàn)針對(duì)甲狀腺自身抗原的抗體，且伴有自身抗體TGAb、TPOAb或TSH的升高。吳開等[16]研究發(fā)現(xiàn)，普通HD患者的血清TGAb、TPOAb水平明顯高于甲狀腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者及健康者。本研究中，HD合并甲狀腺癌患者的血清TGAb和TPOAb水平均明顯高于非HD合并甲狀腺癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01），與上述研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，HD和非HD合并甲狀腺癌患者出血、被膜侵犯、鈣化和砂礫體的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），說明僅通過病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果并不容易區(qū)分HD和非HD合并甲狀腺癌。

綜上所述，臨床醫(yī)師在接診HD或甲狀腺癌患者時(shí)需要警惕HD合并甲狀腺癌的存在，尤其是中年女性患者，必要時(shí)需做彩超檢查及病理切片檢查，并檢測(cè)TSH、TGAb和TPOAb水平，從而減少HD合并甲狀腺癌的誤診率，有助于及時(shí)診療。