何新， 陳楠， 林鋒

磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass nodule， GGN)是指被充氣肺組織完全包圍，邊界清晰、直徑<3 cm的圓形病灶，且周圍不存在肺門增大、胸腔積液以及肺不張等臨床表現(xiàn)。GGN可以是惡性的，也可以是良性的[1]。然而，隨著時間推移、病情發(fā)展，部分良性結(jié)節(jié)有可能轉(zhuǎn)化為惡性[2]，威脅人體健康?？焖贉?zhǔn)確地識別肺部小結(jié)節(jié)的類別、良惡性，積極開展早期治療，有利于改善肺癌預(yù)后。

1 GGN影像學(xué)表現(xiàn)

臨床上，將在高分辨率或薄層CT圖像顯示的肺內(nèi)邊界或模糊或清楚，其內(nèi)可見血管紋理及支氣管壁的無定形密度增高影稱為磨玻璃樣密度影。將顯示邊界清楚且影像不透明，直徑≤30 mm的肺部結(jié)節(jié)影稱為GGN[3]。GGN可提示肺部炎癥、肺損傷、肺水腫、肺出血、肺間質(zhì)纖維化及腫瘤等多種病變[4-5]。從組織病理學(xué)角度來說，GGN的出現(xiàn)多提示病變?nèi)蕴幱谠缙凇⒒顒悠诨蜻M(jìn)展期[6]。

2 肺GGN分類

按照GGN的密度均勻與否和是否伴有實質(zhì)成分，GGN可分為無實質(zhì)性成分的純GGN(pure ground-glass nodule，pGGN)和包含實性成分及磨玻璃成分的混合GGN(mixde ground-glass nodule，mGGN)[7]。實性成分越多，惡性的可能性越大。

按照GGN的持續(xù)時間長短可分為持續(xù)存在GGN和一過性GGN。一過性GGN多見于炎性疾病、灶性出血、灶性水腫。持續(xù)性GGN多見于局灶性纖維化、不典型腺瘤樣增生、肺原位腺癌、微浸潤性肺腺癌、浸潤性肺腺癌患者[8]。

3 肺GGN診斷

3.1 胸部CT對GGN的診斷價值 20世紀(jì)90年代自低劑量螺旋CT應(yīng)用于肺癌篩查后，GGN發(fā)病率迅速上升[9]。直徑≤10 mm的pGGN，25%為原位腺癌，浸潤性腺癌可能性較小；直徑>10 mm的pGGN，44%為原位腺癌，16%為腺癌。mGGN較pGGN惡性率增加，即使是直徑≤10 mm的mGGN，50%為原位腺癌，25%為腺癌，直徑>10 mm的mGGN，原位腺癌和腺癌的發(fā)病率更高[10]。年齡和GGN大小、體積、密度和圓度之間無相關(guān)性(r為-0.061～-0.144，P為0.285～0.902)[11]。CT圖像中pGGN結(jié)節(jié)大小與組織學(xué)浸潤性病灶大小(r=0.417，P<0.001)和數(shù)量(r=0.401，P=0.001)呈正相關(guān)，和密度(r=0.222，P=0.081)以及圓度(r=-0.030，P=0.831)無相關(guān)性[12]。另有研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，惡性GGN與良性GGN的分葉征率比較為83.6%比14.3%(P=0.000)、毛刺征率為34.4%比4.8%(P=0.008)、棘突征率為29.5%比0(P=0.004)、病灶邊緣清晰但粗糙率為93.4%比33.3%(P=0.000)、支氣管截斷征率為32.8%比0(P=0.003)、空泡征率為59.0%比14.3%(P=0.000)、胸膜標(biāo)記物陽性率為70.5%比4.8%(P=0.000)、血管集束征為36.1%比4.8(P=0.006)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[13]。分葉征、毛刺征、空泡征和胸膜標(biāo)記物是惡性GGN的重要預(yù)測指標(biāo)，陽性預(yù)測值為93.5%，83.3%，91.7%、87.2%[14]。

3.2 PET-CT對GGN的診斷價值 有學(xué)者以術(shù)后病理作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，回顧性對比PET-CT對惡性結(jié)節(jié)和炎性結(jié)節(jié)的敏感度，發(fā)現(xiàn)PET-CT對于表現(xiàn)為pGGN的惡性結(jié)節(jié)和炎性結(jié)節(jié)難以鑒別(P=0.37)；而對于mGGN、炎性結(jié)節(jié)PET-CT的標(biāo)準(zhǔn)攝取值高于惡性結(jié)節(jié)。以1.2作為界值，低于1.2多考慮惡性，高于2.6多考慮良性。敏感度62.1%，特異度為80%[15]。此外，pGGN成分>50%的GGN發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性<6%，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性低于4%。即GGN(尤其是pGGN)轉(zhuǎn)移可能性小，故PET-CT對其的分期敏感性低。PET-CT主要用于實性或部分實性結(jié)節(jié)(mGGN，且實性部分≥10 mm)的診斷和分期[16]。Godoy等[17]推薦GGN采用PET-CT檢查的原則見表1。

表1 GGN的PET-CT處理原則

3.3 經(jīng)皮肺活檢術(shù)對GGN的診斷價值 對于病灶直徑<5 mm的GGN，經(jīng)皮肺活檢術(shù)的穿刺結(jié)果往往為陰性或常誤診，因此不推薦使用；對5 mm≤直徑<20 mm的GGN，經(jīng)皮肺活檢術(shù)有較高的診斷效率，但其并發(fā)癥氣胸、咳血、胸痛的發(fā)病率高達(dá)31.8%、14.5%、1.2%，且GGN是一種獨立危險因素，可導(dǎo)致咯血(OR=5.10)[18]。對于擬行手術(shù)的GGN不推薦經(jīng)皮肺活檢術(shù)，而對于生長緩慢的pGGN，推遲手術(shù)切除并不影響其預(yù)后分期，亦不推薦經(jīng)皮肺活檢術(shù)。因此，經(jīng)皮肺活檢術(shù)僅適用于不能進(jìn)行手術(shù)而需采用立體定向放射治療或射頻消融等替代療法的患者。

3.4 長期、規(guī)范、合適的隨訪對GGN的診斷價值 GGN的隨訪方案是基于GGN的生物學(xué)特性而制定。GGN的兩個重要生物學(xué)特性，一是GGN的體積倍增時間(volume doubling time， VDT)，二是GGN的形態(tài)，這兩種特性與GGN的惡性程度息息相關(guān)[19]。肺腺癌的VDT與其組織病理類型明顯相關(guān)，從癌前病變到浸潤性腺癌，VDT明顯縮短。如Song等[20]研究報道，不典型腺瘤樣增生的VDT為(988±470)d，原位腺癌的VDT為(567±168)d，浸潤性腺癌的VDT為(384±212)d。實質(zhì)性肺結(jié)節(jié)(SD)的VDT為149 d， pGGN的VDT為813 d， mGGN的VDT為457 d。對于實質(zhì)性肺結(jié)節(jié)，若隨訪時間超過2年未見生長，考慮良性可能性大。但是對于磨玻璃密度結(jié)節(jié)，GGN早期肺癌的生長呈惰性表現(xiàn)，長大1倍所用的時間較長，故GGN的隨訪時間至少為3年[21]。pGGN進(jìn)展很慢，或數(shù)年無變化，或僅表現(xiàn)為逐漸密實，僅有20%的pGGN在隨訪過程中會變大或變成mGGN。約40%的mGGN在隨訪中增大，或?qū)嵶儏^(qū)增大。mGGN的惡性進(jìn)展可表現(xiàn)為邊緣由光滑逐漸進(jìn)展為分葉、毛刺和不規(guī)則樣，伴有空泡征、支氣管造影征或微結(jié)節(jié)[22]。

隨訪價值：第一，pGGN和部分mGGN都可能在短期隨訪后消失，如病變消失則可以避免患者長時間的猜疑和焦慮。第二，最初短期隨訪還能確保迅速增大的病變得到有效檢測。第三，執(zhí)行短期隨訪還可獲得GGN薄層圖像的基線，密切監(jiān)測其形態(tài)學(xué)細(xì)微變化，可避免過度診斷和不必要的手術(shù)[23-24]。

4 肺GGN臨床對策

Fleischner在2005年首次發(fā)布了肺部結(jié)節(jié)的管理指南[25]。于2013年進(jìn)行第一次更新，添加了關(guān)于亞實性結(jié)節(jié)的部分內(nèi)容[26]。此后，又有眾多研究和發(fā)現(xiàn)涌現(xiàn)。2017年，F(xiàn)leischner肺結(jié)節(jié)管理指南進(jìn)行了二次更新和修訂，以反映當(dāng)前對結(jié)節(jié)管理的思考[27]。修訂后的指南包含了一些實質(zhì)性的變化，增加了常規(guī)隨訪的最小閾值，建議隨訪間隔現(xiàn)在作為一個范圍，而不是一個精確的時間，給放射科醫(yī)生、臨床醫(yī)生和患者更大的自由裁量權(quán)。

4.1 孤立直徑<6 mm的pGGN 孤立的、直徑<6 mm的pGGN不需要隨診，尤其是年老者，因其在病理上可能是不典型腺瘤樣增生，極少數(shù)為原位腺癌[28]。檢查方法優(yōu)選薄層靶重建，連續(xù)1 mm圖像可以監(jiān)測到微小無癥狀結(jié)節(jié)[29]。pGGN罕見轉(zhuǎn)移灶，故即便患者有肺外惡性腫瘤史，并不影響遵循這一指南。

4.2 孤立的直徑≥6 mm的pGGN 孤立的直徑≥6 mm的pGGN，6～12個月后復(fù)查。如持續(xù)存在，則每2年復(fù)查，至少持續(xù)5年。孤立的直徑≥6 mm的pGGN病理上可為不典型腺瘤樣增生、原位腺癌或微浸潤腺癌[30]。不建議使用抗生素，不推薦經(jīng)皮肺活檢術(shù)(陽性率較低)，PET檢查價值不大。對于病變增大、病變密度增高或?qū)嵭猿煞衷龆嗟牟∽?，?yīng)考慮采用胸腔鏡下外科楔形切除、肺段或亞段切除。

4.3 孤立的部分實性GGN 大量研究證明，不管結(jié)節(jié)大小，部分實性GGN較純GGN及實性結(jié)節(jié)惡性可能性大，因而需要更加積極的診斷[31]。需注意：①隨訪中體積縮小、密度增加提示可能是惡性；②不推薦經(jīng)皮肺活檢術(shù)；③對于直徑8～10 mm的部分實性GGN，建議氟代脫氧葡萄糖PET-CT進(jìn)一步分析，有利于更準(zhǔn)確地評估預(yù)后以及優(yōu)化術(shù)前分期[32]；④術(shù)式推薦胸腔鏡楔形手術(shù)或肺段切除，不推薦肺葉切除；⑤此類結(jié)節(jié)強(qiáng)調(diào)采用連續(xù)薄層低劑量CT掃描。

4.4 多發(fā)直徑<6 mm GGN 多發(fā)散在<6 mm邊緣清晰的GGN，盡管其中任何一個病灶都可能進(jìn)展為浸潤性腺癌，但總的可能性不及一個孤立病灶。應(yīng)采取保守方案，建議2年及4年后隨診[33]。多發(fā)微小GGN病變還應(yīng)考慮到其他病變的可能，如吸煙者的呼吸性細(xì)支氣管炎[34]。

4.5 多發(fā)至少有一個病灶直徑≥6 mm的GGN 多發(fā)pGGN，至少一個病灶直徑≥6 mm，但沒有特別突出的病灶(主病灶)，缺乏侵襲性依據(jù)，多考慮感染性病因，建議保守處理，3月后復(fù)查。不變則以后每年復(fù)查，隨訪3年。若3～6個月后仍然存在，應(yīng)考慮多原發(fā)性腺癌。

有主病灶的多發(fā)GGN，且主病灶直徑≥6 mm，主病灶按獨立病灶方式處理。首次3個月后復(fù)查，若病灶持續(xù)存在，建議對較大病灶給予積極處理，尤其是病灶內(nèi)實性成分直徑≥6 mm者[35]。目前關(guān)于多發(fā)GGN惡性可能性的報道有爭議，一些研究表明，多發(fā)病灶中大病灶有可能發(fā)展成浸潤性腺癌，但隨訪耽擱的時間并不影響患者的預(yù)后[36-37]。因此無論患者是否有吸煙史，仍推薦每年CT隨訪。具有手術(shù)指征的多發(fā)GGN患者，推薦可視胸腔鏡下局限性肺楔形切除或肺段切除。肺癌外科手術(shù)切除病例，建議每年CT隨訪監(jiān)測，隨訪3年以上[38]。

4.6 肺外腫瘤伴肺GGN GGN一般為肺原發(fā)性疾病，而非肺外腫瘤轉(zhuǎn)移。因此肺外腫瘤患者出現(xiàn)GGN，尚不足以診斷腫瘤肺轉(zhuǎn)移，應(yīng)避免原發(fā)腫瘤過度化療[39-40]。

4.7 老年GGN患者 GGN本身生長緩慢，較小的結(jié)節(jié)，不一定會影響到老年患者的壽命，或者生活質(zhì)量[41]。老年患者本身也可能無法耐受手術(shù)切除或化療，即使是微創(chuàng)手術(shù)，也可能給患者帶來較大的影響[42]。因此，80歲以上pGGN或直徑<6 mm GGN患者，一般推薦密切隨訪。如果病灶突然變大，可考慮做局部放療[43]。

5 結(jié)語

GGN目前沒有統(tǒng)一的指南，且管理策略多由影像科編寫，對于手術(shù)策略在GGN管理策略中的作用沒有很好的定義和說明，值得進(jìn)一步探究。目前，隨著圖像處理技術(shù)的進(jìn)展，計算機(jī)輔助診斷準(zhǔn)確性增加，關(guān)于GGN的指南會在未來進(jìn)一步修訂。